Введение к работе
Актуальность
Сахарный диабет 2 типа является самой распространенной эндокринной патологией. В России число больных составляет около 8 миллионов человек. Несмотря на применяющуюся в настоящее время противодиабетическую терапию, ежегодно увеличивается число лиц, имеющих осложнения. Весомым компонентом, участвующим в формировании осложнений при сахарном диабете, являются нарушения липидного обмена - дислипидемии (Mychka V. et al., 2001). В свою очередь гиперхолестеринемия, в сочетании с гипергликемией способствуют повышению уровня окислительного стресса при снижении активности антиоксидантной защиты. Возникающий при сахарном диабете окислительный стресс способствует нарушению эндотелиальной функции сосудов, приводя к ухудшению их релаксации и тканевой перфузии, развитию гипоксии. Таким образом, метаболические нарушения и активация перекисного окисления липидов и обуславливают в конечном итоге развитие диабетических осложнений (нефропатий, ретинопатий, нейропатий и др.) (Зимин Ю.В., 1998).
Учитывая важную роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе сахарного диабета и его осложнений, важным компонентом комбинированной терапии данной патологии являются препараты с антиоксидантной активностью. Рядом клинических исследований был установлен положительный эффект препаратов антиоксидантного типа действия, в частности производных 3-гидроксипиридина (3-ГП) – мексидола и эмоксипина (Беляев А.Н. и соавт., 2005; Дедов И.И. и соавт., 2000; Инчина В.И., Семенова Е.В., Семенов А.В.,2005; Костычев Н.А.и соавт.,2009).
Фармакологические эффекты новых соединений из группы 3-гидроксипиридина (фумарата 3-ГП и никотината 3-ГП) изучены недостаточно, что и послужило стимулом для проведения исследования.
Цель исследования:
Изучение метаболических эффектов новых производных 3-гидроксипиридина при экспериментальном диабете различного генеза.
Задачи исследования:
1. Изучить влияние фумарата 3-ГП и никотината 3-ГП на уровень глюкозы в периферической крови белых крыс после моделирования у них аллоксанового сахарного диабета, аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией, стероидного диабета.
2. Изучить влияние фумарата 3-ГП и никотината 3-ГП на липидный спектр плазмы при аллоксановом сахарном диабете, аллоксановом диабете с экзогенной гиперхолестеринемией, стероидном диабете.
3. Исследовать влияние фумарата 3-ГП и никотината 3-ГП на процессы перекисного окисления липидов при аллоксановом сахарном диабете, аллоксановом диабете с экзогенной гиперхолестеринемией, стероидном диабете.
Новизна полученных данных
Впервые были изучены метаболические эффекты новых производных 3-ГП – фумарата и никотината (препараты синтезированы на базе ГОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» доцентом кафедры органической химии Семеновым А.В.) на моделях аллоксанового диабета, аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией и стероидного диабета
Экспериментальные данные выявили эффективность новых производных 3-ГП: никотинат 3-ГП и фумарат 3-ГП оказывают выраженное корригирующее действие при метаболических нарушениях на фоне экспериментальных моделей диабета, достоверно снижая уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, а также уровень глюкозы в сыворотке крови подопытных животных, что, вероятно, обуславливает более высокую выживаемость животных, в группах, получавших исследуемые соединения.
В результате проведенного функционального теста на определение кинетики секреции инсулина на модели аллоксанового диабета были получены данные, косвенно свидетельствующие о цитопротекторном действии на - клетки поджелудочной железы фумарата 3-ГП в дозе 50 мг/кг. Также фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг проявляет метаболическую антиадренергическую активность (уменьшает рост уровня гликемии сыворотки крови белых крыс в ответ на введение адреналина гидрохлорида) и инсулинпотенцирующую и инсулинпролонгирующую активность на модели аллоксанового диабета.
Практическая значимость.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры фармакологии ФГБОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» и служат обоснованием для дальнейшего исследования указанных соединений при экспериментальных моделях диабета.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Соединения фумарат 3-ГП, никотинат 3-ГП оказывают гипогликемический эффект на экспериментальных моделях аллоксанового диабета, аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией, стероидного диабета. Наиболее выраженный гипогликемический эффект на экспериментальных моделях диабета оказывает фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг.
2. Соединения фумарат 3-ГП, никотинат 3-ГП проявляют гиполипидемическую активность на экспериментальных моделях диабета.
3. Соединения фумарат 3-ГП, никотинат 3-ГП проявляют антиоксидантную активность на экспериментальных моделях диабета.
4. Фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг проявляет метаболическую антиадренергическую активность, а также инсулинпотенцирующую и инсулинпролонгирующую активность на модели аллоксанового диабета.
Апробация работы. Результаты исследований докладывались и обсуждались на ежегодной научной конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета (Саранск, 2008,2010); на XVI, XVII российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009,2010); на II межрегиональной научной конференции в (Пенза, 2009), 81-й конференции студенческого научного общества СПбГМА им. И.И.Мечникова (Санкт – Петербург, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 112 стр. машинописного текста, документирована 19 таблицами и иллюстрирована 25 рисунками. Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя, включающего 184 источников, в том числе 130 отечественных и 54 иностранных.
