Содержание к диссертации
Введение
Глава1. Обзор литературы
1.1. Нестероидные противовоспалительные препараты – актуальность и проблемы применения в клинической медицине 10
1.2. Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов 18
1.3. Механизм повреждающего действия нестероидных противовоспалительных средств на желудочно-кишечный тракт 21
1.4. Проблемы и перспективы профилактики и лечения НПВС-гастропатии и энтеропатии
Глава 2. Материалы и методы лечения
2.1. Характеристика изученных лекарственных препаратов и соединений .38
2.2. Характеристика экспериментального материала 39
2.3. Характеристика лабораторных методов исследования 43
2.4. Характеристика статистических методов 45
Глава 3. Исследование антиульцерогенного действия производных 3-гидрокипиридина лхт-1-09 и лхт-2-09 в условиях моделирования острого поражения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака
3.1. Исследование гастропротекторного действия производных 3-гидроксипиридина в усло
виях индукции ульцерогенных процессов введением диклофенака 46
3.1.1. Влияние препаратов сравнения деанола ацеглумата и 3-гидроксипиридина мала-та на процессы ульцерогенеза в желудке в условиях острого повреждения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака .48
3.1.2. Исследование профилактического гастропротекторного действия производного 3-гидроксипиридина соединения ЛХТ-1-09 51
3.1.3. Исследование профилактического гастропротекторного действия производного 3-гидроксипиридина с лабораторным шифром ЛХТ-2-09 53
3.2. Влияние профилактического введения производных 3-гидроксипиридина ЛХТ-1-09 и ЛХТ-2-09 на некоторые показатели перекисного окисления липидов в тканях желудка в условиях острого повреждения желудочно-кишечного тракта 54
3.3. Исследование энтеропротекторного действия производных 3-гидроксипиридина в условиях острого повреждения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака .57
3.3.1. Влияние препаратов сравнения деанола ацеглумата и 3-гидроксипиридина мала-та на процессы язвообразования в тонкой и толстой кишке белых крыс на фоне введения диклофенака 57
3.3.2. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-1-09 в условиях введения диклофенака 62
3.3.3. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-2-09 в условиях введения диклофенака .64.
3.4. Исследование влияния производных 3-гидроксипиридина соединений ЛХТ-1-09 и ЛХТ 2-09 на некоторые показатели перекисного окисления липидов тканей тонкой и толстой
кишки в условиях острого язвенного повреждения желудочно-кишечного тракта 64
Глава 4. Исследование антиульцерогенного действия производных ацилированных аминокислот в условиях модели рования острого повреждения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака 70
4.1. Исследование влияния производных ацилированных аминокислот на процессы язвооб разования в желудке, индуцированные введением диклофенака. 70.
4.1.1. Исследование гастропротекторного действия соединения с лабораторным шифром ЛХТ-1-05 .70
4.1.2. Исследование гастропротекторного действия производного ацилированной аминокислоты соединения ЛХТ-1-06 72
4.1.3. Исследование антиульцерогенного действия соединения с лабораторным штфром ЛХТ-3-09 .73
4.1.4. Исследование гастропротекторного действия соединения ЛХТ-4-05 в условиях индукции язвообразования введением диклофенака 75
4.2. Исследование влияния производных ацилированных аминокислот на некоторые показатели перекисного окисления липидов в ткани желудка в условиях индукции язвообразова-ния введением диклофенака 78
4.3. Исследование энтеропротекторного действия некоторых производных ацилированных аминокислот в условиях моделирования острого поражения желудочно-кишечного тракта введением диклофенака .81
4.3.1. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-1-05 в условиях введения диклофенака 81
4.3.2. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-1-06 в условиях введения диклофенака 83
4.3.3. Исследование профилактического энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-3-09 в условиях введения диклофенака 85
4.3.4. Исследование энтеропротекторного действия соединения ЛХТ-4-05 в условиях введения диклофенака 86
4.4. Исследование влияния производных ацилированных аминокилот на некоторые показа
тели перекисного окисления липидов в ткани тонкой и толстой кишки в условиях индук
ции язвообразования введением диклофенака 89
Глава 5. Исследование антиульцерогенного действия соединений лхт-1-09 и лхт-4-05 в условиях подострого поврежде ния желудочно-кишечного тракта курсовым введением индометацина
5.1. Исследование антиульцерогенного действия деанола ацеглумата и 3-гидроксипиридина малата при внутримышечном и внутрижелудочном введении на фоне подострого повреждения желудочно-кишечного тракта индометацином .97
5.2. Исследование антиульцерогенной активности соединения ЛХТ-4-05 при внутримышечном и внутрижелудочном введении на фоне индукции подострых процессов ульцерогенеза идометацином 104
5.3. Исследование антиульцерогенной активности соединения ЛХТ-1-09 при внутримышечном и внутрижелудочном введении на фоне моделирования подострого повреждения желудочно-кишечного тракта индометацином 107
Глава 6. Исследование влияния соединений лхт-1-09 и лхт-4-05 на содержание простагландина е2 в плазме крови на фоне введения диклофенака 110
Обсуждение полученных результатов .113
Выводы 134
Практические рекомендации .135 Список литературы
- Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов
- Характеристика лабораторных методов исследования
- Влияние профилактического введения производных 3-гидроксипиридина ЛХТ-1-09 и ЛХТ-2-09 на некоторые показатели перекисного окисления липидов в тканях желудка в условиях острого повреждения желудочно-кишечного тракта
- Исследование гастропротекторного действия соединения с лабораторным шифром ЛХТ-1-05
Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных препаратов
НПВП обладают определенными общими фармакологическими свойствами. Главным образом они — органические кислоты с pKa в диапазоне 3–5 (DeRuiter J., 2003). В основном, они содержат кислотную группу большинства карбоксиловых кислот или енолов. Кислотная часть необходима для ингибиро-вания активности ЦОГ и связана с ароматической группой. Последняя также связана с липофильной частью через полярную группу. НПВП, в основном, представляют собой хиральные молекулы (кроме диклофенака), но только один энантиомер является фармакологически активным (Muller N et al., 1990).
Механизм действия НПВП был охарактеризован в начале семидесятых и основан на подавлении синтеза простагландинов (Vane J.R., 1971). Катализатором реакции является фермент циклооксигеназа (ЦОГ), ранее называемая простагландин Н синтазой (DeRuiter J., 2003). Было продемонстрировано, что НПВП оказывают анальгезирующее действие посредством влияния на ПГ Е1 и F2 в моделях на животных (Grace R.F. et al., 2001).
Было также замечено, что НПВП эффективны в отношении боли из-за их способности ингибировать ПГ-опосредованное расширение мозговых сосудов (Morimoto A, Murakami N, Watanabe T., 1991). Снижая активность ЦОГ, НПВП предотвращают образование простагландина (ПГ) H2, который является предшественником всех остальных ПГ и тромбоксана.
Большинство НПВП ингибируют активность ЦОГ конкурентным способом, в отличие от аспирина - необратимого ингибитора фермента. Действительно, способность аспирина необратимо ингибировать синтез тромбоксана тромбоцитами и их неспособность синтезировать больше ЦОГ лежат в основе эффективности долговременного назначения низких доз аспирина как анти-тромботического средства, снижая долю некоторых побочных сердечнососудистых явлений (например, инсульта, ИМ).
Flower RJ, Vane JR. (1972) первыми предположили, что существует более одной изоформы ЦОГ в 1972. И почти 20 годами позже были разделены две изоформы, которые известны как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Xie WL et al., 1991).
В последующее десятилетие огромное количество исследований было сосредоточено на понимании физиологии и фармакологии этих ферментов, в основном поддерживаемое интересом нескольких больших фармацевтических компаний в том, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечат все противовоспалительные эффекты НПВП без основных побочных эффектов. Однако, как только наука о ЦОГ-2 достигла уровня продаж ЦОГ-2, стало очевидным, что разграничение функций двух изоформ ЦОГ не было таким уж четким, как предполагалось. ЦОГ-1 вносит значительный вклад в воспаление, тогда как ЦОГ-2 — во многие физиологические функции, включая защиту слизистой (Wallace J.L., Devchand P.R., 2005). Это было четко показано как исследованиями на мышах с отсутствием гена одной из изоформ ЦОГ, так и фармакологическими исследованиями (Sigthorsson G. et al., 2002). Поразительной находкой лаборатории J.L.Wallace оказалась инъекция каррагинана в заднюю лапу мышей без гена ЦОГ-2, что привело к воспалению, которое не разрешалось, как у нормальной мыши (Wallace J.L. et al., 1998), после чего исследователи предположили важную роль в исходе воспаления и лечении производных ЦОГ-2 простаноидов.
Gilroy D.W. et al. (1999) представили убедительные доказательства из моделей на животных с плевритом, показывающих то же самое, и идентификацию специфических производных ЦОГ-2 простаноидов, которые снижают воспаление.
Serhan C.N. и соавт. (2007) описали семейство до этого неизвестных ли-пидных медиаторов (липоксинов, резолвинов, протектинов), некоторые из которых были получены из ЦОГ-2 и действуют на нескольких уровнях воспалительного каскада для «выключения» воспаления и возможности скоординированного восстановления тканевого гомеостаза. Было обнаружено, что производные ЦОГ-2 простаноиды поддерживают целостность ткани, восстанавливают повреждения слизистой и разрешают воспаление (Wallace J.L., Devchand P.R., 2005).
Таким образом, ЦОГ-2 – это изоформа, которая продуцирует ПГ на краях язв желудка, которые в свою очередь участвуют в заживлении этих дефектов (Ma L. et al., 2002). В ободочной кишке полученные от ЦОГ-2 ПГ играют очень важную роль в снижении воспаления и обеспечении восстановления повреждений слизистой (Okayama M. et al., 2007).
Показано, что супрессия активности ЦОГ-2 усугубляет экспериментальный колит (Okayama M. et al., 2007). Уровень ЦОГ-2 повышается в ЖКТ, когда ткань повреждается или имеет место недостаточная продукция ПГ через ЦОГ-1 (Tanaka A et al., 2002). Например, ЦОГ-2 резко возрастает в желудке в ответ на подавление ЦОГ-1 аспирином, и это помогает улучшить защиту слизистой в таких обстоятельствах. Один из механизмов, посредством которых это достигается – это продукция через ЦОГ-2 сильного гастропротективного и противо-
воспалительного вещества 15-эпилипоксина А4 (Souza MH et al., 2003). Индукция повреждения в желудке, в отстутствие других токсических агентов, требует подавления как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, и по-видимому, это присутствует и в тонком кишечнике (Tanaka A et al., 2002).
Совсем недавно Fiorucci S., Antonelli E., Distrutti E. et al. (2005) был обнаружен новый механизм действия НПВП на молекулярном уровне, возможно, особенно значимый в реализации противовоспалительного и иммуномодули-рующего действия этих препаратов. Выяснилось, что аспирин и салициловая кислота при применении в терапевтических концентрациях оказывают подавляющий эффект на активацию фактора транскрипции (NF-кВ) в Т-лимфоцитах. Нужно отметить, что сходными механизмами действия обладают глюкокорти-коиды и циклоспорин А, благодаря чему можно по-новому охарактеризовать терапевтические возможности нестероидных противовоспалительных препаратов (Павлов Т.С., Самонина Г.Е., Бакаева З.В., 2007).
Характеристика лабораторных методов исследования
Выведение из опыта осуществлялось декапитацией после предварительного внутрибрюшинного введения тиопентала натрия (50 мг/кг).
Желудочно-кишечный тракт вскрывался на всем протяжении. Повреждение тонкой и толстой кишки оценивалось визуально по методике Н.Е. Черне-ховской с соавт., (2006). В желудке проводился подсчет количества язв и их площади, оценивалась площадь и количество глубоких и поверхностных, а также площадь и количество язв с гемосидерином. Рассчитывалась доля глубоких язв и язв с признаками кровотечения от общих показателей язвенного поражения желудка. Определялась частота язвообразования. В тонкой кишке оценивалась общая площадь и количество язв, язв с признаками кровотечения, прободных язв. Проводился расчет количества и площади язвенного поражения на 1 см длины кишки, расчет доли язв с гемосидерином и прободных язв от общих показателей язвенного поражения. В толстой кишке оценивалось количество и площадь язвенного поражения, количество и площадь язв с тромбами.
Третий раздел исследования выполнен на 67 белых мышах. Было поставлено пять групп экспериментов. Животные контрольной группы (п=10) получали в/м введение диклофенака в дозе 50 мг/кг внутримышечно в течение 3 суток. В серии сравнения и опытных сериях предварительно вводился препарат сравнения 3-гидроксипиридина малат (42,9 мг/кг, п=8); или исследуемые соединения с лабораторными шифрами ЛХТ-1-09 (53,14 мг/кг, п=8) и ЛХТ-4-05 (42,9 мг/кг, п=7) внутримышечно ежедневно в течение 7 суток. С 5-х по 7-е сутки эксперимента вводился диклофенак в дозе 50 мг/кг в/м. Дозы исследуемых соединений рассчитывались с учетом межвидового переноса доз исходя из используемых на предыдущих этапах исследования. Интактную группу составили 8 животных.
После выведения подопытных животных из эксперимента на 8-е сутки опыта кровь собиралась в пробирки с предварительно введенным для стабилизации гепарином 0,01 мл, центрифугировалась в течение 10 мин при скорости 3000 оборотов в минуту. Плазма замораживалась для хранения и одномоментного определения содержания простагландина Е2.
В тканях желудка, тонкой и толстой кишки оценивались содержание малонового диальдегида (МДА) при спонтанном и активированном железом окислении (FeМДА), оценивалась активность каталазы. Проводился расчет антиокислительной активности (АОА= FeМДА-МДА) и резерва липидов для перекисного окисления (РЛПО=(FeМДА-МДА) / МДА х 100 %)) (Кузьменко Д.И., Лаптев Б.И., 1999). Гомогенаты готовили следующим образом: взвешивали кусочки тканей, растирали в фарфоровой ступке с кварцевым песком, после чего добавляли 0,9% раствор NaCl из расчета 1 мл на 100 мг навески ткани.
После вскрытия кусочки тонкой, толстой кишки и желудка фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, затем заключали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Изменение гистологической картины оценивали методом световой микроскопии.
Содержание простагландина Е2 в плазме крови белых мышей оценивалось методом иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов Mouse Prostaglandin E2,PG-E2 ELISA Kit / ИФА набор Mouse Prostaglandin E2,PG-E2 ELISA Kit (Производство:Cusabio).
Метод определения активности каталазы (Королюк М.А., Иванова Л.И., Токарев В.Е., 1988) Методика основана на взаимодействии пероксида водорода с молибда-том аммония в неокрашенных или слабоокрашенных растворах. К 0,1 мл плазмы добавляют 2 мл 0,003% раствора пероксида водорода. Инкубирубируют 10 минут при комнатной температуре, затем приливают 1 мл 4% молибдата аммония и встряхивают. Центрифугируют 15 минут при 8 тыс. об/мин. Контрольную пробу готовят следующим образом: к 2 мл 0,03% раствора Н2О2 добавляют 0,1 мл дистиллированной воды и 1 мл 4% молибдата аммония. Измеряют на фотоэлектроколориметре надосадочную жидкость в кювете с толщиной слоя 0,5 см при длине волны 400 нм против дистиллированной воды Расчет: А = (Ест - Еоп)х1.33 (мкКат/(схл).
Методика определения МДА в плазме крови и эритроцитах По С.Г. Конюховой (1989) Метод основан на реакции МДА с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) в кислой среде. К 0,2 мл плазмы или эритровзвеси добавляют 0,8 мл дистиллированной воды и 1 мл 6% раствора ТБК в ледяной уксусной кислоте. Помещают в водяную баню на 40 минут. Затем охлаждают в холодной воде до появления желто-розового окрашивания раствора и добавляют 1 мл 5н NaOH и 2 мл изопропилового спирта. Закрывают пробкой и встряхивают. Центрифугируют при 8 тыс.об/мин в течение 20 минут. Фотоколориметрируют надосадочную жидкость в кювете с толщиной слоя 1 см против дистиллированной воды при длинах волн - 540 и 590 нм.
Расчет: МДА = (E540-E590)x106 + 0,81 (ммоль/л), где Е540 - экстинкция пробы при длине волны 540 нм, Е590 - экстинкция пробы при длине волны 590 нм. Методика определения Fe-МДА в плазме крови и эритроцитах К 0,2 мл плазмы или эритровзвеси добавляют 1 мл FeSО4 в изотоническом растворе натрия хлорида и 1 мл 6% раствора ТБК в ледяной уксусной кислоте. Помещают в водяную баню на 40 минут. Затем охлаждают в холодной воде и добавляют 1 мл 5н NaOH и 2 мл изопропилового спирта. Закрывают пробкой и встряхивают. Центрифугируют при 8 тыс. об/мин в течение 20 минут. Фотоколориметрируют надосадочную жидкость в кювете с толщиной слоя 1 см против дистиллированной воды при длинах волн 540 и 590 нм.
Влияние профилактического введения производных 3-гидроксипиридина ЛХТ-1-09 и ЛХТ-2-09 на некоторые показатели перекисного окисления липидов в тканях желудка в условиях острого повреждения желудочно-кишечного тракта
В опытной группе, получавшей профилактически производное 3-гидроксипиридина ЛХТ-4-05 не наблюдалось гибели подопытных животных (2=1,576, р=0,209), достоверно сокращалась частота развития кровотечения из язв желудка (у 25%, 2=10,432, р=0,034) (прил. 5). Количество язв с признаками кровотечения снизилось до 5,6% (р 0,001), а их площадь – до 1,8% (р 0,001) от показателей контрольной группы (рис.3.10.). Общая площадь язвенного поражения желудка снижалась до 33% (р 0,05) (табл. 4.1., рис. 4.7., прил.5.). Глубокие язвы регистрировались у 6 животных в группе (75%) (2=1,134, р=0,287), их количество и площадь составили 46% (р 0,05) и 25% (р 0,001) от показателей контроля соответственно. Площадь поверхностных язв, напротив, возросли в 2,7 раза (р 0,05).
При этом доля глубоких язв снижалась с 80,4% в контроле до 48,6% по количеству и с 95,7 % в контроле до 71% по площади (рис. 4.18.). Доля язв с признаками кровотечения по количеству и по площади уменьшилась на 94,3% (рис. 4.8., прил.3.9.) от данных контроля.
В группе с профилактическим применением соединения ЛХТ-4-05 после введения диклофенака в слизистой оболочке желудка наблюдается очаговая десквамация однорядного цилиндрического эпителия в поверхностных слоях слизистой оболочки, слабо выраженная очаговая, преимущественно крупноклеточная (лимфоциты, моноциты) инфильтрация, сохраняется умеренный отек подслизистой оболочки и внутренней мышечной оболочки (прил.13.). В исследуемом нами материале язвенных процессов в слизистой желудка не обнаружено.
Влияние соединения ЛХТ-4-05 на процессы язвообразования в слизистой оболочке желудка , индуцированные введением диклофенака 50 мг/кг (в % к данным контроля); -достоверность различия р 0,05 по отношению к данным контрольной группы.
Влияние соединения ЛХТ -4-05 на долю глубоких язв и язв с гемосидерином от общего количества и площади язвенного поражения желудка на фоне введения диклофенака (в % ).
Таким образом, по сравнению с данными серии сравнения, где вводился деанола ацеглумат, соединение ЛХТ-1-05 достоверно не отличалось по гастро-протекторному действию. Антиульцерогенная активность остальных изученных производных ацилированных аминокислот при профилактическом введении в изученных дозах была выше, чем у препарата сравнения. Так, на фоне введения соединения ЛХТ-1-06 на 62% была меньше площадь глубоких язв (р 0,001), на фоне введения соединения ЛХТ-3-09 на 41% была меньше общая площадь язв (р 0,05), количество и площадь глубоких язв – на 44% (р 0,05) и на 64% (р 0,05) соответственно, количество и площадь язв с гемосидерином были меньше на 87,5% (р 0,05), и на 74% (р 0,05) и снижалась частота кровотечений (2=14,4, р=0,006) по сравнению с показателями серии, где вводился деанола ацеглумат (рис.4.9., 4.10.). В опытной серии с профилактическим введением соединения ЛХТ-4-05 по сравнению с данными серии с введением деа-нола ацеглумата на 59% была меньше общая площадь язв желудка (р 0,05), на 53% – количество (р 0,05) и на 65% – площадь глубоких язв (р 0,05), а также на 87,5% была меньше количество (р 0,05) и на 93% – площадь язв с кровотечением (р 0,05), достоверно снижалась частота кровотечений из язв желудка (2=12,857, р=0,012).
Влияние профилактического введения производных ацилированных аминокислот на количество и площадь глубоких язв в слизистой оболочке желудка, индуцированных введением диклофенака 50 мг/кг (в % к данным контроля); - достоверность различия р 0,05 по отношению к данным контрольной группы.
По сравнению с 3-гидроксипиридина малатом в изученных дозах по профилактическому гастропротекторном удействию в условиях модели №1 производные ацилированных аминокислот ЛХТ-1-05, ЛХТ-1-06 уступали препарату сравнения, не влияя на частоту развития кровотечений из язв желудка и в меньшей степени сокращая основные показатели язвообразования. Соединения ЛХТ-4-05 и ЛХТ-3-09, как и препарат сравнения 3-гидроксипиридина малат, в изученных дозах достоверно сокращали частоту развития кровотечений из язв желудка. При этом в серии с профилактическим введением соедине - 78 ния ЛХТ-309 общая площадь язв была на 75% больше, чем в серии сравнения (р 0,05), а площадь поверхностных язв - в 2,5 раза (р 0,05). Соединение ЛХТ-4-05 в той же степени, что и препарат сравнения, снижало общую площадь язв, количество и площадь глубоких язв, количество и площадь язв с признаками кровотечения. Кроме того, на фоне введения соединения ЛХТ-4-05 общая площадь язв была на 30% меньше, чем в серии с введением соединения ЛХТ-3-09 (р 0,05).
Влияние профилактического введения производных ацилированных аминоксилот на количество и площадь язв с гемосидерином в слизистой оболочке желудка на фоне введения диклофенака 50 мг/кг (в % к данным контроля); - достоверность различия р 0,05 по отношению к данным контрольной группы.
Исследование гастропротекторного действия соединения с лабораторным шифром ЛХТ-1-05
При гистологическом исследовании препатаратов тонкой и толстой кишки картина существенно не отличалась в сериях сравнения с внутримышечным и внутрижелудочным введением: в слизистой оболочке тонкой кишки наблюдалась выраженная диффузная круглоклеточная инфильтрация стромы слизистой оболочки и подслизистой основы, разрушение ворсинок, расширение сосудов подслизистой и мышечной оболочки, кровенаполнение (прил.39.). В препаратах толстой кишки наблюдалась диффузная полиморфноклеточная инфильтрация слизистой оболочки и послизистой основы, умеренно выраженный отек подслизистой оболочки и разволокнение (прил. 55, 56.)
Исследование антиульцерогенной активности соединения ЛХТ-4-05 при внутримышечном и внутрижелудочном введении на фоне индукции подострых процессов ульцерогенеза идометацином
В опытной серии с внутримышечным введением производного ацилиро-ванной аминокислоты ЛХТ-4-05 в дозе 25 мг/кг на фоне моделирования подо-строй НПВП-энтеропатии количество язв в тонкой кишке составило 17,5%, а их площадь – 14% от соответствующих показателей контрольной группы (табл.5.1., прил.35). Достоверно уменьшалась частота развития прободных язв (2=11,250, р=0,024) (табл.5.3.). Их количество и площадь при этом сокращалась до 2,9% и 2,3% (рис.5.5., 5.6.). В тонкой кишке полностью предотвращалось развитие язвенного кровотечения (2=18,0, р=0,001).
При гистологическом исследовании картина тонкой кишки была более сохранна, чем в контроле (прил. 43.). Ворсинки в основном были сохранные, в отдельных местах отмечались очаговые атрофические изменения слизистой оболочки. Умеренно выражена полиморфноклеточная инфильтрация слизистой оболочки, не распространяющаяся на подслизистую основу. Отек подслизи-стой оболочки был выражен незначительно.
В толстой кишке при внутримышечном введении соединения ЛХТ-4-05 в дозе 25 мг/кг не наблюдалось достоверного снижения количества язв, но площадь уменьшалась на 88,3% (табл. 5.2., прил. 50.). Не наблюдалось развития кровотечения из язв толстой кишки (2=11,52, р=0,021). Хотя снижение количества язв с тромбом не было статистически достоверным (показатель составил 60% от данных контрольной группы), но их площадь при этом достоверно уменьшалась на 90%. Доля язв с тромбом составила по количеству 35%, по площади - 57% от общих данных язвенного поражения толстой кишки этой опытной серии. кол-во прободных язв количество непрободных язв Площадь прободных язв Площадь непрободных язв
Влияние соединения ЛХТ-4-05 при внутримышечном и внутрижелудочном введении на язвообразование в тонкой кишке при моделировании подострой НПВП-энтеропатии введением индометацина.
При гистологическом исследовании толстой кишки наблюдалась диффузная полиморфноклеточная инфильтрация слизистой оболочки, умеренно выраженный отек подслизистой основы (прил. 58.).
При внутрижелудочном введении соединения ЛХТ-4-05 энтеропротек-торный эффект сохранялся (прил.36.). Количество язв в тонкой кишке составило 11,5%, а площадь – 14% от соответствующих показателей контрольной группы (табл. 5.1., рис. 5.6.). Кроме того, при внутрижелудочном введении соединения ЛХТ-4-05 в тонкой кишке предотвращалось развитие прободных язв и кровотечения из язв (2 =18,0, р=0,001).
Влияние соединения ЛХТ-4-05 на процессы язвенного поражения слизистой оболочки тонкой кишки, индуцированные введением индометацина (в % к данным контроля). Примечание: - достоверность различия, рассчитанная по сравнению с данными контроля, р 0,05.
При гистологическом исследовании наблюдалась умеренная круглокле-точная инфильтрация стромы слизистой оболочки (прил.44.).
При внутрижелудочном введении соединения ЛХТ-4-05 ни у одного животного в опытной серии не наблюдалось кровотечения в толстой кишке (2=11,52, р=0,021). Общая площадь язв в толстой кишке при этом составила 16,3% от показателя контрольной группы, количество и площадь язв с тром - 107 бом – 38% и 12,6% соответственно (прил. 51.). Морфологическая картина включала диффузную полиморфноклеточную инфильтрацию слизистой оболочки и подслизистой основы (прил.57.).
Исследование антиульцерогенной активности соединения ЛХТ-1-09 при внутримышечном и внутрижелудочном введении на фоне моделирования подострого повреждения желудочно-кишечного тракта индометацином В опытной серии, где на фоне индукции язвообразования в течение 5 суток индометацином животным внутримышечно вводили производное 3-гидроксипиридина ЛХТ-1-09 в дозе 31 мг/кг наблюдался выраженный энтеро-протекторный эффект в тонкой кишке. Полностью предотвращалось развитие прободных язв (2=18,0, р=0,001). Общее количество язв в тонкой кишке составило 18%, а площадь язв - 15% от данных контрольной группы (табл. 5.1., рис.5.7.). В данной опытной группе не наблюдалось кровотечения из язв тонкой кишки (2=18,0, р=0,001).
При гистологическом исследовании наблюдался незначительно выраженный отек слизистой оболочки и подслизистой основы. Воспалительная инфильтрация была выражена незначительно, в основном в собственной пластинке слизистой оболочке (прил.46.).
В толстой кишке не наблюдалось кровотечения из язв ни у одного животного в данной опытной серии (2=11,52, р=0,021). Общая площадь язв составила 13,3%, а площадь язв с тромбом – 9,3% от показателей контрольной группы. Доля язв с тромбом по количеству составила 35%, а по площади – 45,5% от общих показателей язвообразования (прил. 52.).
При внутрижелудочном введении соединения ЛХТ-1-09 также предотвращалось образование прободных язв в тонкой кишке (2=18,0, р=0,001). Достоверно сокращалась частота язвенного кровотечения (у 25%, 2=11,250, р=0,024) (табл.5.3.). Количество язв на 1 см длины тонкой кишки составило 21,3% от показателя контрольной группы, а площадь – 22,65% (рис.5.7., прил. 37).
Гистологически регистрировалась умеренно выраженная диффузная по-лиморфноклеточная инфильтрация слизистой оболочки, незначительный отек подслизистой основы (прил. 45.).
В толстой кишке при этом сокращалась общая площадь язв на 80%, площадь язв с тромбом – на 82%, не регистрировалось ни у одного животного кровотечения (2=11,52, р=0,021). При гистологическом исследовании наблюдалась умеренно выраженная воспалительная клеточная инфильтрация слизистой оболочки.
![Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование)](/i/i/5047/650993.png "Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование) Сингх Лариса Николаевна")