Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Язвенная болезнь по-прежнему является одним из наиболее распространённых заболеваний желудочно-кишечного тракта, принимающим в значительной части случаев неблагоприятное осложненное течение, требующим оперативного лечения, что приводит к значительным трудовым потерям, а порой - к инвалидизации больных трудоспособного, творчески активного возраста. В настоящее время ведущими этиопатогенетическими факторами считаются инвазия слизистой оболочки желудка и метаплазированного эпителия двенадцатиперстной кишки Helicobacter pylori и повышенное образование соляной кислоты.
В тоже время не вызывает сомнений и роль иммунных нарушений в развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Большинство авторов исследований отмечают дисбаланс в количественном содержании и функциональной активности клеточного иммунитета. При рецидиве язвенной болезни большинство исследователей отмечают снижение абсолютного и относительного процентного содержания Т-лимфоцитов в сыворотке крови, где общее число последних составляет 40-53% (Циммерман Я.С., Михалёва Е.Н., 2007). Снижение уровня лимфоцитов происходит в основном за счёт CD4+, реже за счёт CD8+, что сопровождается изменениями иммунорегуляторного индекса в сторону его уменьшения (Мягкова Л.П., Алекперов Р.Т., 2001).
Практически всеми авторами отмечается не только количественные изменения Т-лимфоцитов, но и угнетение их функциональной активности. Более противоречивы данные о количестве В-лимфоцитов в периферической крови и содержании иммуноглобулинов в сыворотке крови, которые характеризуют гуморальное звено иммунитета и функциональное состояние В-лимфоцитов. Не отрицая важности вышеуказанных изменений иммунитета у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, следует признать, что большой интерес и значимость представляет изучение цитоки-новой системы при данной патологии, а также уточнение ее роли в развитии
и поддержании воспаления в слизистой оболочке. В настоящее время установлен ряд свойств Helicobacter pylori, которые вызывают как прямое цито-литическое воздействие на эпителий желудка, так и опосредованное нарушение целостности эпителия, через дезинтеграцию базальной мембраны. Однако первичная неспецифическая защитная реакция на инфекцию видимо является основой в запуске патологических изменений слизистой оболочки, а желудочный эпителий главным источником выработки цитокинов (Мягкова Л.П., Алекперов Р.Т., 2001).
Кроме того, исследования последних лет свидетельствуют о наличии корреляционных связей между изменением иммунологической реактивности и образованием интеферона. Интерфероновая система значительно опережает ответ иммунной системы. Доказано, что при хронических бактериальных инфекциях имеет место глубокое подавление интерфероногенеза (Воробьёва Т.А.,2001.).
Поскольку в патогенезе эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта существенную роль играют иммунологические нарушения в настоящей работе мы исследовали два иммунокорректора: глутамил-триптофан и дезоксирибонуклеинат натрия. Дезоксирибонуклеинат натрия является достаточно изученным препаратом, который обладает противоязвенным действием в клинике при язвенной болезни желудка и 12-пертсной кишки (Ромашкина Т.С, 1999; Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П., 2004). Однако исследования препарата в условиях экспериментального ульцерогенеза, воспроизводящего клинические симптоматические дефекты слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ - стрессового, спирто-преднизолонового, НПВП-ассоциированного, - не проводилось. О глутамил-триптофане в доступной литературе данных о его противоязвенном действии нет (кроме неспецифического язвенного колита). Главным показанием для применеия глутамил-триптофана является вторичное иммунодефицитное состояние (Смирнова B.C., 2004), сопровождающее большинство инфекций, острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. Глутамил-триптофан - малотоксичный и подифункциональный биорегулятор. Его противовоспалительные
свойства могут быть связаны с его антиоксидантними свойствами (Ашмарнн И.П., 1986,1989).
В связи с этим, поиск лекарственных средств, которые бы наряду с коррекцией иммунных нарушений, имеющих важное патогенетическое значение в развитии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, обладали бы собственным ульцеропротекторным действием, является одной из актуальных проблем современной экспериментальной и клинической фармакологии (Маев И.В., Гаджиева М.Г., 2004).
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: сравнительное изучение эффектов иммунокорректо-ров глутамил-триптофана и дезоксирибонуклеииата натрия при моделировании острых и хронических эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки различной этиологии.
Для достижения поставленной цели в процессе выполнения работы решились следующие ЗАДАЧИ:
-
Провести сравнительное исследование активности иммунокоррек-торов глутамил-триптофана и дезоксирибонуклеииата натрия при НПВС-ассоциированной эрозивно-язвенной гастродуоденопатии у мышей.
-
Изучить фармакологическое действие глутамил-триптофана и де-зоксирибонуклеината натрия при стресс-индуцированном ульцерогенезе.
-
Исследовать активность глутамил-триптофана и дезоксирибонуклеииата натрия в условиях эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванного введением спирто-преднизолоновой смеси.
-
Изучить влияние исследуемых препаратов на кровоснабжение стенки желудка и двенадцатиперстной кишки в условиях курсового введения диклофенак натрия.
-
Исследовать моторную функцию желудочно-кишечного тракта и влияние на неё иммунокорректоров дезоксирибонуклеииата натрия и глутамил-триптофана на фоне развития НПВС-гастродуоденопатии.
6. Изучить гистологическую структуру слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при введении диклофенак-натрия на фоне коррекции глутамил-триптофаном и дезоксирибонуклеинатом натрия.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Проведено сравнительное исследование эффективности глутамил-триптофана и дезоксирибонуклеината натрия с использованием различных моделей гастродуоденопатии у мышей.
Установлено, что в условиях стресс-индуцированного ульцерогенеза исследуемые препараты проявляют свойства гастроцито- и дуоденопротекто-ров при парентеральном введении животным в эквимолярных дозах, при этом по своей фармакологической активности не уступают препарату сравнения фамотидину, вводимому в сопоставимой дозе. В тех же дозах глутамил-триптофан и дезоксирибонуклеинат натрия изучены на модели формирования острых спирто-преднизолоновых дефектов слизистой оболочки желудка, умеренная гастропротекторная активность выявлена лишь у дезоксирибонуклеината натрия в дозе 7,5 мг/кг.
На модели НПВС-ассоциированной гастродуоденопатии, вызванной введением животным диклофенак-натрия, установлена дозозависимость терапевтического действия препаратов: наибольший протекторный эффект проявляется у глутамил-триптофана в дозе 0,5 мг/кг и дезоксирибонуклеината натрия в дозе 7,5 мг/кг, при снижении вводимой дозы терапевтическая активность препаратов снижается. Развитие эффекта сопровождается восстановлением целостности эпителия слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки.
Впервые изучено влияние исследуемых соединений на некоторые функциональные показатели, отражающие состояние желудочно-кишечного тракта - кровенаполнение слизистой оболочки и двигательную активность желудка и двенадцатиперстной кишки. Показано, что и глутамил-триптофан дезоксирибонуклеинат натрия в эквимолярных дозах стимулируют перистальтику кишечника и повышают кровенаполнение стенки желудка мышей с диклофенак-индуцированной эрозивно-язвенной гастродуоденопатией.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Получены новые данные о спектрах, фармакологической активности препаратов из группы иммуномодуляторов. Данные о ранозаживляющих свойствах иммуномо-дуляторов в условиях разных причинных моделей развития язвенного дефекта слизистых оболочек ЖКТ, с одной стороны, являются основанием для поиска и анализа новых механизмов иммуномодуляторов или их специфической роли в различных функциях организма, а с другой стороны, могут способствовать более глубокому пониманию фундаментальных механизмов интеграции разных систем организма (нервной, иммунной, гуморальной) при восстановительных процессах. Практическое значение работы состоит в том, что результаты исследования представляют экспериментальную основу для дальнейшего анализа возможности и целесообразности расширения показаний при медицинском применении глутамил-триптофана и дезоксирибонук-леината натрия.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе кафедр фармакологии с курсом клинической фармакологии, цитологии, гистологии и эмбриологии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.
