Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование) Сингх Лариса Николаевна

Содержание к диссертации

Введение

I. Современные направления поиска новых антиаритмических средств (обзор литературы) 12

II. Материал и методы исследования 46

2. 1. Характеристика лабораторных животных 46

2. 2. Характеристика исследуемого соединения и препаратов сравнения 47

2. 3. Методы изучения острой токсичности 48

2. 4. Методы моделирования экспериментальных аритмий 48

2. 5. Методы изучения гемодинамики 54

2. 6. Методы изучения электрофизиологических

параметров сердца в эксперименте 56

2. 7. Методы статистической обработки результа тов 58

III. Исследование острой токсичности производного 4-нитро-к-[1-фенил-5- (ди этиламино) пентил] бензамида 62

3. 1. Исследование острой токсичности при внут рибрюшинном введении у мышей 63

3. 2. Исследование острой токсичности при перо ральном введении у мышей 64

IV. Изучение антиаритмической активно сти производного 4-hhtpo-n-[1-oehhn-5 (диэтиламино) пентил] бензамида при аритмиях ишемического генеза

4. 1. Исследование активности ЛХТ-Н102 на модели ранних окклюзионных аритмий у крыс

4. 2. Исследование активности ЛХТ-Н102 на модели реперфузионных аритмий у крыс

4. 3. Исследование активности ЛХТ-Н102 на модели желудочковой аритмии у собак, раз-вивающейся в позднюю стадию эксперимен-тального инфаркта миокарда

4. 4. Противофибрилляторная активность ЛХТ Н102 при индуцированной электроимпульсами желудочковой тахикар дии/фибрилляции желудочков у крыс

V. Исследование спектра антиаритми ческой активности производного 4 hhtpo-n-[1-oehffii-5- (диэтиламино) пен тил] бензамида при предсердных и же лудочковых аритмиях неишемическо го происхождения

5. 1. Исследование противоаритмического дей-ствия ЛХТ-Н102 при аконитиновой аритмии у мышей 74 83

5. 2. Противоаритмическое действие ЛХТ-Н102 гния при гликозидной интоксикации у крыс 92

5. 3. Изучение противоаритмической активности ЛХТ-Н102 при желудочковой аритмии у крыс, вызванной внутривенным введением адреналина гидрохлорида 96

5. 4. Противоаритмическая активность ЛХТ-Н102 при аконитиновой фибрилляции предсердий

VI. Исследование влияния производного 4-hhtpo-n-[ 1 -фенил-5- (диэтиламино) пентил] бензамида лхт-н102 на некото рые параметры центральной и систем ной гемодинамики 103

VII. Изучение электрофизиологии сердца кошки на фоне введения производного 4-нитро-n-[1-фенил-5- (диэтиламино) пентил] бензамида лхт-н102 113

7. 1. Исследование влияния ЛХТ-Н102 на возбудимость предсердий и желудочков 115

7. 2. Влияние ЛХТ-Н102 и препаратов сравнения на проводящую систему сердца и автоматизм синоатриального узла 116

7. 3. Изучение влияния ЛХТ-Н102 на рефрак терность предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков 119

Обсуждение результатов 123

Выводы 132

Практические рекомендации 133

Список литературы

• Характеристика исследуемого соединения и препаратов сравнения
• Исследование острой токсичности при перо ральном введении у мышей
• Противофибрилляторная активность ЛХТ Н102 при индуцированной электроимпульсами желудочковой тахикар дии/фибрилляции желудочков у крыс
• Изучение противоаритмической активности ЛХТ-Н102 при желудочковой аритмии у крыс, вызванной внутривенным введением адреналина гидрохлорида

Характеристика исследуемого соединения и препаратов сравнения

Клиническая значимость аритмий определяется тем, что далеко не последнюю позицию в структуре сердечно-сосудистой патологии занимают нарушения сердечного ритма, которые нередко ведут к инвалидизации больных и порой представляют непосредственную угрозу их жизни, являясь предвестником внезапной смерти (особенно желудочковые нарушения ритма ишемического происхождения являются прогностически опасными и требуют устранения (Барт Б.Я., Смирнова О.Л., Ларин В.Г., Морозовская Л.А., 1997; Бокерия Л.А., Борисов К.В., 1998). Аритмии осложняют течение острого инфаркта миокарда в 80-100% случаев, усугубляя явления левожелудоч-ковой недостаточности, и являются самой частой причиной смерти на догоспитальном этапе (Альперт Дж., Френсис Г., 1994; Поздняков Ю.М., Крас-ницкий В.Б., 1997; Сыркин А.Л., 1998; Окороков В.Г. и др., 2002; Стрюк Р.И., 2007). Около 10% больных, выживших после инфаркта миокарда, умирают в течение года от аритмий (Романова Л.Н., 2003). Поэтому нарушения ритма сердца являются одной из наиболее сложных и важных проблем в кардиологии (Джанашия П.Х. и соавт., 2002; Чудновская Е.А. 2003; Верткин А.Л., Талибов О.Б., 2004; Бокарев И.Н., Попова Л.В., Фомченкова О.И., 2007). Это объясняется, прежде всего, многообразием видов нарушений ритма сердца, частым их сочетанием, сложностью прогнозирования течения заболевания. Аритмии — одна из самых распространенных патологий (15— 25%) в практике кардиолога. Они могут приводить к выраженным нарушениям гемодинамики и часто определяют исход заболевания (Гроер К., Ка-валларо Д., 1996; Фомина И.Г., 1997; Романова. Л. Н., 2003; Белялов Ф.И., 2006). Нарушения сердечного ритма и проводимости - многочисленная группа преходящих или постоянных расстройств ритма сердца. Причины развития аритмии могут быть разными: кардиальными, экстракардиальными, и идиопатическими (первичная электрическая болезнь сердца) (Шевченко Н.М., Гроссу А.А., 1992; Мандел В.Д. и соавт., 1996; Кушаковский М.С., 1999; Подлесов A.M. и соавт., 2001; Панченко Е.П., 2007). Они обусловливаются нарушениями важнейших функций миокарда: автоматизма, возбудимости и проводимости. Из органических поражений сердечно-сосудистой системы аритмии чаще всего встречаются при ИБС, миокардитах, кардио-миопатиях, пороках сердца, патологии крупных сосудов (тромбоэмболиях легочной артерии, аневризмах аорты и ее надрывах, болезни Такаясу), гипертонической болезни, перикардитах, опухолях сердца. Аритмии также наблюдаются при эндокринопатиях (феохромоцитома, тиреотоксикоз), интоксикациях медикаментами (гликозиды, катехоламины), острых инфекционных заболеваниях, анемиях и других патологических состояниях. Однако опасность аритмического синдрома для организма может превышать опасность самого заболевания. Например, эпизоды болевой или безболевой ишемии миокарда при стабильных стенокардиях напряжения I—II ФК редко угрожают жизни пациента, но результатом приступа может стать такое нарушение электрофизиологии сердечной мышцы, которое приведет к запуску фатальных аритмий (Рябинин В.А., 1990; Мазур Н.А., 1992; Савельева И.В. и др., 1997; Голицын СП., 1998; Мингалева Л.И. и др., 1998; Иванов Г.Г. и др., 1998; Джанашия П.Х. и др., 1999; Дощицин В.Л., 1999; Jain A. et al, 1987; Surawicz В., 1987; Leclercg J.F. et al, 1988; Anderson D. et al, 1997; Шульман В.А., Никулина С.Ю., Матюшин Г.В., 2007).

Аритмии могут быть связаны с особенностями проводящей системы, как, например, в случаях синдрома Вольффа-Паркинсона-Уайта.

Нередко аритмии развиваются при нарушениях электролитного баланса, особенно калиевого, кальциевого и магниевого. Иногда аритмии возникают под влиянием неумеренного употребления кофе, алкоголя, курения, чаще всего при скрытых поражениях миокарда. Некоторые виды аритмий могут развиваться и у здоровых людей в ответ на физическую нагрузку или нервное напряжение.

Успехи в области электрофизиологии нарушений ритма сердца, новые диагностические средства, антиаритмические препараты, немедикаментозные методы лечения значительно расширили возможности терапии при возникновении сердечных аритмий. И все же, по мнению академика Е.И. Чазова (2002), это только начало пути. Арсенал кардиотропных препаратов постоянно пополняется новыми антиаритмическими средствами. Возможности лечения и профилактики различных видов сердечной патологии, обусловленных нарушениями ритма, расширяются. И все же до полной победы над аритмиями еще очень далеко. Поиск и введение в клиническую практику эффективных и безопасных методов лечения нарушений ритма сердца продолжает оставаться важной задачей кардиофармакологии (Сернов Л.Н. и со-авт., 1997; Напалкова СМ., 1999; Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В., 2000; Шульман В.А., НикулинаС.Ю., Матюшин Г.В., 2007). Существующие нефармакологические подходы к лечению аритмий и блокад сердца относятся к различным методам: - электрические (ЭИТ, ЭКС, имплантированные кардиовертеры, дефи брилляторы); - хирургические, включая катетерную деструкцию аритмогенных участков миокарда и электрокоагуляцию (непрямой хирургический метод); - физические (рефлекторные); - психофизиологические (Голицин СП. и др., 1991; Шевченко Н.М., ГросуА.А., 1992); - лазеротерапевтические (Кипшидзе Н.Н., 1991).

Исследование острой токсичности при перо ральном введении у мышей

Даже в ситуации, когда антиаритмик подобран правильно и высокоэффективен, в значительном проценте случаев со временем происходит снижение его эффективности (Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н., 1997). В клинической фармакологии такое привыкание больного к препарату получило название "толерантности" (Лещинский Л.А. и соавт., 2000; Метелица В.И., 1996). По данным Фремингеймского исследования, рефрактерность к нескольким препаратам у пациентов с мерцательной аритмией отмечается в 30% случаев на первом году заболевания и в 80% - к пятому году (Brignole М., 1998). Снижение эффективности наблюдается даже у такого сильного антиаритмика, как кордарон. Подобное явление Кушаковский М.С. назвал феноменом "ускользания" аритмии из-под контроля кордарона (Аржакова Г.С., Фомина И.Г., Ветлужский А.В., 2002). В связи с этим, автор рекомендует через 3-4 года успешного профилактического лечения заменять кордарон другим активным препаратом. Вследствие возникшей толерантности, с учетом длительного хронического течения нарушений ритма, один пациент может "перепробовать" едва ли не все антиаритмические средства. Однако эти вопросы требуют дальнейшего изучения. Еще менее изученной представляется проблема формирования толерантности к ранее эффективному антиаритмику. Однако тот факт, что после перерыва в приеме антиаритмика (в частности, кордарона) (Белоусов Ю.Б., 2000) в ряде случаев отмечается восстановление чувствительности к нему. Такое явление может быть связано с несколькими причинами:

Изменение рецепторной чувствительности. Хорошо известны способность адреноблокаторов без собственной симпатомиметической активности при длительном применении вызывать повышение плотности В-адренорецепторов (так называемая "апрегуляция"), а также факт уменьшения плотности мест связывания антагонистов кальция при продолжительном лечении этими препаратами (Метелица В.И., 1996).

Возможно, что формирование толерантности связано с выработкой антител к лекарственному препарату (так называемая "иммунность") (Метелица В.И., 1996). Достаточно широко известен факт использования специфических антител к дигоксину или дагитоксину для лечения гликозидной интоксикации (Kurowski V., Iven Н., Djonlagic Н., 1992; Maixent JM, Paganelli F, Scaglione J, Lovy S., 1998; Marchlinski F.E., Hook B.C., Callans D.J., 1991). В литературе имеются сообщения об обнаружении антител к аймалину (обладающих способностью к перекрестной реакции с хинидином) (Habibi В., В1е-riot J.P., Pinsard D. et al., 1983), кордарону (Pichler W.J., Schindler L., Smubli M., 1988).

Примеров высокой эффективности ААП немного: 1) купирование ре-ципрокных атриовентрикулярных тахикардии внутривенным введением АТФ, аденозина или верапамила (Варшавский С.Ю., Медведев М.М., 1990; Чирейкин Л.В. и соавт., 1990; Антюфьев В.Ф. и др., 1991; Липницкий Т.Н. и др., 1993; Шараев П.И., 1993; Belhassen В. et al., 1983; The Sicilian Gambit, 1991); 2) купирование и предупреждение, с помощью верапамила, желудочковой тахикардии с комплексами QRS типа блокады правой ножки пучка Ги-са и резким отклонением электрической оси влево у лиц без признаков органического поражения сердца (Шевченко Н.М., Гросу А.А., 1992; The Sicilian Gambit, 1991); 3) устранение желудочковой экстрасистолии ПАС подкласса 1С (Голицын СП., 1991, 1998; Шевченко Н.М., Гросу А.А., 1992; Дощицин В.Л., 1993; Арлеевский И.П., 1999; Р. X. Андерсон, С. Йен Хо и А. И. Бекер под редакцией В. Дж. Мандела, 2006). Признанными лидерами по противоаритмической активности считаются амиодарон и соталол. Важным преимуществом амиодарона является относительная безопасность и способность увеличивать продолжительность жизни при постоянном приеме (Белоусов Ю.Б., 2000; Amiodarone Trials Meta-Analisis Investigators, 1997; Sim I. Et al, 1997; Roy D. Et al, 2000). В двух больших многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых программах: Канадской и Европейской была продемонстрирована способность амиодарона уменьшать смертность больных, перенесших инфаркт миокарда (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial -CAMIAT, 1997; The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial - EMIAT, 1997). Канадское исследование (n=1202) показало, что назначение амиодарона постинфарктным больным с ЖЭ позволяет достоверно снизить риск аритмической и кардиальной смерти на 48,5 и 27,4%, соответственно. При этом обнаруживается тенденция к снижению смертности от всех причин на 21,2%. В Европейском исследовании (п=1486) применение амиодарона у лиц, переживших инфаркт миокарда, обеспечило снижение частоты аритмической смерти на 35%, но достоверного снижения смертности кардиальной и от всех причин по сравнению с группой плацебо-терапии не выявлено.

Однако амиодарон не может решить всей проблемы лечения нарушений ритма сердца. Во-первых, потому что при многих аритмиях он не достигает столь высокой эффективности; во-вторых, препарат, как и другие ПАС, имеет достаточно большое количество видов побочных действий, ограничивающих его применение. По данным некоторых авторов, эффективное лечение больных с помощью амиодарона и соталола при большинстве НРС невозможно в 30-40% случаев, а при рецидивирующих ЖТ безрезультатно у 80% больных (Преображенский Д.В. и др., 1999; Белоусов Ю.Б., 2000; Amiodarone Trials Meta-Analisis Investigators, 1997).

Противофибрилляторная активность ЛХТ Н102 при индуцированной электроимпульсами желудочковой тахикар дии/фибрилляции желудочков у крыс

Через 30 минут после ограничения коронарного кровотока проводили реперфузию коронарной артерии. Как было отмечено выше, реперфузионную аритмию моделировали путем ослабления лигатуры, наложенной на верхнюю треть левой коронарной артерии. Восстановление коронарного кровотока сопровождалось во всех случаях (24 наблюдения) нарушением ритма сердечной деятельности (табл. 4. 6.). У 24 животных (100%) возникала ФЖ, в остальных же случаях констатировалась ЖТ. Реперфузионные НРС, в том числе и ФЖ, возникали через 3±1 секунды после восстановления проходимости коронарной артерии и продолжались в среднем 116±24 секунд, спонтанно переходя в синусовый ритм. Все испытуемые соединения вводили за 5 минуту до ОКА внутривенно медленно в растворе объемом 2,5-3,0 мл.

После восстановления коронарного кровотока лидокаина гидрохлорид, введенный в дозе 3,4 мг/кг (п=6) эффективно предупреждал развитие реперфузионных аритмий у всех животных с реперфузией.

При снижении дозы вдвое - до 1,7 мг/кг - (п=6) через 6±2 с после река-нализации коронарной магистрали во всех наблюдениях возникала ЖЭС, которая, переходя в ЖТ, трансформировалась в ФЖ у 2 животных (33%). Развивавшаяся через 3±1 с ЖТ в 66% случаев осложнялась ФЖ. Средняя продолжительность ФЖ составляла 4±2 с.

При реперфузии коронарной артерии на фоне введения нибентана в дозе 2,2 мг/кг нарушения ритма зарегистрированы в 33% случаев в виде желудочковой экстрасистолии с пробежками неустойчивой желудочковой тахикардии. Кроме того, необходимо отметить, что в обоих случаях у крыс с реперфузией коронарной артерии желудочковая тахикардия трансформировалась в летальную фибрилляцию желудочков.

Снижение вводимой дозы до 1,1 мг/кг сопровождалось закономерным ослаблением антиаритмической и противофибрилляторной активности, выражавшемся в тотальной регистрации нами эктопической активности, вызванной восстановлением коронарного кровотока, трансформировавшейся у всех животных в серии в фибрилляцию желудочков.

При подобном пути введения препарата сравнения крысам за 50 минут до окклюзии коронарной артерии в дозе 3,2 мг/кг (п=6), нибентан после восстановления коронарного кровотока не предупреждал развитие ре-перфузионных аритмий ни у одного животного. Развивавшаяся через 5±2 с ЖТ в 100% случаев осложнялась ФЖ. Средняя продолжительность ФЖ составляла 50 с.

Соединение было изучено в двух дозах: 3,0 и 1,5 мг/кг, что составило соответственно 5 и 2,5% от среднетоксической дозы (LD50) для мышей при внутрибрюшинном введении с учетом межвидового переноса дозы на более крупное животное. Введение L-глутамината 4-нитро-К-[1-фенил-5- (диэтиламино)пентил] бензамида в дозе 1,5 мг/кг хотя и не подавило аритмогенез, но привело к возникновению через 10±2 с после реперфузии ЖЭ со средней частотой эктопической активности 63±26 в минуту у трех животных (р 0,05 при сравнении с контролем и нибентаном). Фибрилляция желудочков на фоне введения ЛХТ-Н102 регистрировались лишь у одного животного в серии (р 0,05 при сравнении с контролем и нибентаном). Продолжительность НРС составила в среднем 30±6 с, что также статистически значимо отличается от значений в контрольной группе опытов.

Введенное в дозе 3,0 мг/кг за 5 минут до окклюзии коронарной артерии испытуемое соединений практически полностью предотвратило развитие НРС (р 0,05 при сравнении с контролем), в том числе и такого грозного, как фибрилляция желудочков (р 0,05 при сравнении с контролем).

Из представленных данных видно, что также как и на модели ранних ишемических аритмий, L-глутаминат 4-нитро-п-[1-фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида выгодно отличалются от нибентана по выраженности противоаритмического и антифибрилляторного эффектов. При сравнении активности с классическим представителем антиаритмических препаратов -лидокаином, нами получены сопоставимые результаты.

Пероральное введение ЛХТ-Н102 позволило статистически значимо предотвратить угрозу возникновения фибрилляции желудочков, достоверно при сравнении с контролем снизить риск развития реперфузионных аритмий, вместе с тем, ЛХТ-Н102 при данном пути введения существенно уступает парентеральному введению. Нибентан при внутрижелудочном введении оказался полностью неэффективным.

Изучение противоаритмической активности ЛХТ-Н102 при желудочковой аритмии у крыс, вызванной внутривенным введением адреналина гидрохлорида

В предыдущих разделах нашей диссертационной работы нами было показано, что органическое производное L-глутаминат 4-нитро-К-[1-фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида - ЛХТ-Н102 - обладает антиаритмической и противофибрилляторной активностью при острой ишемии и последующей реперфузии миокарда, снижает риск возникновения летальной фибрилляции желудочков, жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, вызванных различными токсическими агентами.

Подобная направленность фармакологического эффекта, безусловно, нуждается в углубленном изучении и выяснении механизма действия. Изучение влияния L-глутамината 4-нитро-К-[1-фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида в сравнении со структурным предшественником нибентаном и препаратом сравнения лидокаином на основные электрофизиологические параметры сердечной мышцы, во многом позволит понять механизм реализации противоаритмической активности соединения в различных патологических ситуациях.

Влияние операции на открытом сердце на возбудимость сердечной мышцы, проводимость, автоматию синусового узла, рефрактерность предсердий и желудочков, продолжительность электрической систолы сердца (потенциала действия) изучено в контрольной серии опытов на наркотизированных и переведенных на искусственную вентиляцию кошках по методу А.А. Котлярова (2001). В условиях операции на открытом сердце, показатели, характеризующие основные электрофизиологические параметры сердца, измеряли через 10-20, 30-40 и 50-60 мин после введения 1 мл 0,9% раствора NaCl. показатели, характеризующие автоматию синоатриального узла, меняются следующим образом: интервал РР имеет тенденцию к увеличению на 10-й минуте и достоверно увеличивается на 21 и 27% соответственно на 30 и 50-й минутах по сравнению с исходными значениями. ВВФСУ достоверно увеличивается на 12; 23 и 29% соответственно. Показатели, отражающие проводимость (длительность зубца Р, интервалов PQ, QRS), достоверно не меняются. Длительность эффективного рефрактерного периода предсердия и желудочка имеет тенденцию к увеличению с 30-й минуты, а длительность ЭРП атриовентрикулярного узла достоверно увеличивается на 14 и 19% соответственно к 30-й и 50-й минутам по сравнению с исходными значениями. Порог возбуждения предсердия достоверно не изменяется на протяжении эксперимента. Порог возбуждения миокарда левого желудочка сердца достоверно увеличивался на 12% на 30 и 50 минутах наблюдения соответственно.

Ввиду особенности фармакокинетики лидокаина гидрохлорида, мы несколько отошли от временных стандартов регистрации основных параметров и первую регистрацию проводили сразу же после введения раствора препарата (1-5 минуты). Все изучаемые вещества вводили после проведения исходных замеров в водном растворе объемом 3-4 мл в течение 4-5 минут внутривенно с помощью микродозатора.

Лидокаин, вводимый в дозе 3,4 мг/кг, что составляет 5,0% от DL50, не вызывал никаких колебаний порога возбуждения предсердий и желудочков. При исследовании нибентана в дозе 2,2 мг/кг отмечена динамика увеличения порога возбуждения левого предсердия и тенденция к снижению возбудимости миокарда левого желудочка.

Введение же L-глутамината 4-нитро-К-[1-фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида (ЛХТ-Н102) в максимальной терапевтической дозе 3,0 мг/кг приводило к достоверному росту порога возбуждений и предсердия и желудочка. Причем, снижение возбудимости зафиксировано нами уже через 10 минут после инъекции соединения и выраженность изменений изучаемых показателей превышала таковую нибентана.

Влияние ЛХТ-Н102 и препаратов сравнения на проводящую систему сердца и автоматизм синоатриального узла

О влиянии испытуемых соединений на проводящую систему сердца мы судили по изменениям продолжительности зубца Р и интервалов PQ и QRS на электрокардиограмме. В контрольной экспериментальной серии продолжительность зубца Р и основных интервалов практически не изменялась (табл. 7. 19.). Введение лидокаина и нибентана, а также последующее часовое наблюдение не сопровождались достоверных изменений. Соединение ЛХТ-Н102, вводимое внутривенно в дозе 3,0 мг/кг не угнетало проведения волны возбуждения по предсердиям и не удлиняло продолжительности зубца Р. Процесс проведения импульса по атриовентрикулярному соединению, отражающийся на ЭКГ длительностью сегмента PQ, под действием ЛХТ-Н102 также достоверно не менялся, хотя, начиная с 20-30 минут наблюдения, отмечалась тенденция к замедлению атриовентрикулярного проведения. Что же касается распространения волны возбуждения по желудочкам, то здесь картина кардинально не отличалась от предыдущей. Длительность интервала QRS не претерпевала никаких колебаний ни в ответ на введение ЛХТ-Н102, ни через час после болюса.

Таким образом, можно заключить, что соединение L-глутаминат 4 нитро-N-[1-фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида также, как и препарат сравнения лидокаин, а также нибентан не замедляет проведение импульса возбуждения по предсердиям и атриовентрикулярному узлу и не влияет на распространение волны по миокарду желудочков, подтверждая относительную безопасность своего применения.

Похожие диссертации на Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование)

Исследование биологической активности ампассе, кальциевой соли N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислотыКиселев Алексей Витальевич

Исследование фармакологической активности композиций дигидрокверцетина и арабиногалактана (экспериментальное исследование)Шаманаев Александр Юрьевич

Исследование протекторной активности милдроната, даларгина и пикамилона при экспериментальном стрессеФранцузова, Татьяна Ивановна

Исследование метаболической активности некоторых производных 3-гидроксипиридина на экспериментальных моделях диабетаУланова Татьяна Вячеславовна

Исследование цереброваскулярной активности новых ГАМК-миметиков на основе нейроактивных липидовГнездилова, Анна Викторовна

Исследование фармакологической активности композиции дигидрокверцетина и липоевой кислотыСидехменова, Анастасия Витальевна

Исследование цитопротекторной активности кислоты феруловойНазарова, Любовь Ефимовна

Исследование антиульцерогенной активности производных 3-гидроксипиридина и ацилированных аминокислот в условиях НПВП - гастроэнтеропатии в экспериментеЗорькин Михаил Викторович

Исследование антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния на фоне экспериментального сахарного диабетаЯрмина Эльвира Рафиковна

Экспериментальное исследование фармакологической активности скипофитов при курсовых чрезкожных воздействияхАрсенин Сергей Владимирович