Введение к работе
Актуальность исследования. Распространение сердечно-сосудистых заболеваний приобрело эпидемический характер, о чем свидетельствует увеличивающийся удельный вес болезней системы кровообращения (Mathers CD, Loncar D., 2006; Global atlas on cardiovascular disease prevention and control, 2011; Lim S.S. et al., 2012). Далеко не последнюю позицию в структуре сердечно-сосудистой патологии занимают нарушения сердечного ритма, которые ведут к инвалидизации больных и порой представляют непосредственную угрозу их жизни (Фонякин А.В. с соавт., 2005; Genazzani А., Pattarino F., 2008). Клиническая значимость сердечных аритмий определяется их способностью повышать риск внезапной смерти у больных с сердечно-сосудистой патологией (Голицын С.П. с соавт., 2010; Janssen I. et al., 2006).
Расстройства ритма сердечной деятельности нередко приводят к существенным нарушениям системной и регионарной гемодинамики и могут предопределять летальный исход заболевания (Шульман В.А. с соавт., 2006) Особенно прогностически опасными являются желудочковые нарушения ритма ишемического происхождения, которые требуют устранения (Мандел Д., 1996; Беляпов Ф.И., 2006).
Патогенез нарушений сердечного ритма связывают, главным образом, с изменением электрофизиологических параметров сердечной мышцы и формирующих их ионных токах, возникающие в результате изменения метаболических процессов и энергетического обеспечения в миокардиоцитах (). Высказывается мнение об одновременном присутствии нескольких механизмов в генезе сердечных аритмий (Джанашия П.Х. и соавт., 2008).
Применение многих антиаритмических средств (ААС), прежде всего препаратов I класса, -адреноблокаторов (-АБ) с адреномиметической активностью, d-соталола, короткодействующих антагонистов кальция для лечения аритмий у больных с органической патологией сердца может сопровождаться увеличением смертности пациентов. Относительно безопасными антиаритмиками признаны лишь -АБ без внутренней адреномиметической активности и амиодарон (Свириденко Н.Ю. и соавт., 2004; AFFIRM 2002; Van Gelder I. et al., 2012; Watanabe T., et al, 2012).
Несмотря на несомненные успехи в создании новых антиаритмических средств, что позволило в последние годы значительно расширить их арсенал, лекарственная коррекция аритмий остается во многом нерешенной (Бокерия Л.А., Оганов Р.Г., 2005; Баранович В.Ю., Таричко Ю.В., 2006).
Известно, что одним из механизмов возникновения нарушений ритма сердца может служить гипомагниемия (Шилов А.М. и соавт., 2012). Тот факт, что сердце содержит 1/5 часть всего магния организма человека, свидетельствует о чрезвычайной значимости этого катиона для сердечной деятельности. Дефицит магния приводит к дестабилизации клеточной мембраны. Магний является физиологическим антагонистом кальция, конкурируя с кальцием на одном и том же канале клеточной мембраны сократительного аппарата, изменяет скорость высвобождения кальция из комплексов. Содержание магния зависит от концентрации калия. Внутриклеточная концентрация калия поддерживается с помощью ионного насоса при участии магния. По данным Kasmussen H.S. et al. (2009), ион магния, входящий в состав различных применяемых препаратов, вызывает увеличение интервала P-Q, продолжительность ширины комплекса QRS, повышает эффективный рефрактерный период АВ-узла; существенного влияния на автоматизм САУ не оказывает, вызывает укорочение длительности интервала Q-T. Поэтому магнийсодержащие препараты обладают множеством свойств, позволяющих использовать их как антиаритмические средства, сочетающие в себе качества антагонистов кальция и мембраностабилизирующих антиаритмиков (Рагозина Н.П. с соавт., 2000; Неверова Е.Б., 2010).
Особое значение приобретает использование антиаритмических средств у больных с сахарным диабетом (Джанашия П.Х. и соавт., 2008), в условиях которого формируются особые патофизиологические механизмы возникновения аритмий и возникают дополнительные требования к безопасности антиаритмической терапии.
Цель исследования: изучение антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния (ЛБК-527) в условиях ишемического и токсического аритмогенеза при стрептозотоциновом сахарном диабете, исследование влияния соединения на гемодинамику и электрофизиологию сердца.
Задачи исследования. В соответствии с целью, выполнение настоящей работы предполагало решение ряда следующих задач:
1. Изучение острой токсичности соединения магния ЛБК-527 при различных путях введения в опытах на животных со стрептозотоциновым сахарным диабетом с целью обоснования выбора дозы для исследования.
2. Исследование активности нового соединения магния на моделях нарушений сердечного ритма ишемического генеза при сахарном диабете.
3. Изучение спектра антиаритмической активности ЛБК-527 на моделях аритмий токсического происхождения в условиях формирования стрептозотоцинового сахарного диабета.
4. Изучение влияния соединения магния ЛБК-527 на некоторые параметры центральной и системной гемодинамики у животных с сахарным диабетом.
5. Исследование влияния ЛБК-527 на электрофизиологические параметры сердца кошек с сахарным диабетом.
Научная новизна. Впервые проведено фармакологическое исследование антиаритмической активности оригинального отечественного соединения магния на фоне стрептозотоцинового сахарного диабета. Установлена его острая токсичность при различных путях введения в экспериментах на животных с инсулинзависимым стрептозотоциновым сахарным диабетом. Показана антиаритмическая и антифибрилляторная активность соединения магния ЛБК-527 на моделях окклюзионной фибрилляции желудочков, реперфузионной аритмии и фибрилляции желудочков у кошек с сахарным диабетом. Проведенные исследования позволили установить купирующую активность и продолжительность антиаритмического действия ЛБК-527 у собак со стрептозотоциновым сахарным диабетом. Установлена возможность коррекции с помощью 2-аминоэтансульфоната магния аконитиновой фибрилляции предсердий, адреналиновой и строфантиновой желудочковой аритмии, развивающейся на фоне сахарного диабета.
Впервые показана гемодинамическая безопасность соединения магния ЛБК-527, его способность повышать инотропную функцию сердца при сахарном диабете. В целях уточнения возможного механизма антиаритмического действия при проведении электрофизиологических исследований на неповрежденном сердце кошек с сахарным диабетом впервые показано, что ЛБК-527 снижает возбудимость желудочков и автоматию, увеличивает рефрактерность желудочков.
Практическая ценность работы. Основным результатом проведенного исследования фармакологических свойств соединения из класса органических производных металлов явилось всестороннее изучение соединения магния ЛБК-527, превосходящего препараты сравнения как по антиаритмической и противофибрилляторной активности, так и по продолжительности действия в условиях формирования инсулинзависимого сахарного диабета. Соединение магния ЛБК-527 представляет интерес для дальнейшего изучения в качестве потенциального антиаритмического средства при сахарном диабете. Указанное средство в отличие от известных антиаритмиков не оказывает негативного влияния на основные гемодинамические параметры. Следует отметить, что данное соединение хорошо растворимо в воде. Это качество дает возможность изучения инъекционных форм соединения.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармтехнологии, цитологии, гистологии и эмбриологии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева.
Представленная работа выполнялась в рамках Приоритетного направления развития Национального исследовательского Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва «Энергосбережение и новые материалы» (утверждено приказом №757 Министерства образования и науки Российской Федерации 9 июня 2010 г.).
Положения, выносимые на защиту.
1. Малотоксичное при парентеральном и пероральном путях введения соединение магния ЛБК-527 при сахарном диабете эффективно предотвращает развитие острых ишемических и реперфузионных нарушений ритма, купирует хроническую ишемическую желудочковую аритмию.
2. ЛБК-527 эффективно предотвращает развитие аритмий, связанных с системной интоксикацией строфантином К, адреналина гидрохлоридом и нитратом аконитина и не обладает негативным влиянием на системную гемодинамику животных со стрептозотоциновым сахарным диабетом.
3. В основе антиаритмического действия 2-аминоэтансульфоната магния (ЛБК-527) в условиях формирующегося сахарного диабета лежит его способность снижать возбудимость предсердий и желудочков, подавлять аномальную автоматию и увеличивать рефрактерность желудочков.
Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные литературные источники по теме диссертационного исследования, самостоятельно выполнены эксперименты по изучению антиаритмической и кардиотропной активности соединения ЛБК-527. Выполнена статистическая обработка и описание полученных результатов, сформулированы выводы. Публикации по результатам работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 82 %).
Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации докладывались на II Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и наука: модернизация и инновационное развитие страны» (Пенза, 2012), XV Юбилейной Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина – Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), I Международной интернет-конференции молодых ученых и студентов «Современные достижения медицинской и фармацевтической науки» (Запорожье, 2012), 8th Annual Congress of the European Cardiac Arrhythmia Society (Munich, Germany, 2012), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2011, 2012), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2011, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 – в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.
Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, пяти глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов и выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 154 станицах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 23 таблицами. Библиографический список содержит названия 209 работ отечественных и 76 – иностранных авторов.
![Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование)](/i/i/5047/650993.png "Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование) Сингх Лариса Николаевна")