Введение к работе
Актуальность исследования. Нарушения мозгового кровообращения остаются важнейшей медико-социальной проблемой во всем мире и занимают одно из первых мест среди причин смерти и инвалидизации (Гусев Е.И. и соавт., 2003; Скворцова В.И. и соавт., 2005; Суслина З.А. и соавт., 2006; Higashida R.T. et al., 2003). В России ежегодно возникает 400–450 тыс. инсультов, и доля ишемического инсульта превышает 80% (Гусев Е.И., 2003).
В структуре общей смертности населения ишемический инсульт занимает второе место, уступая первое место кардиальной патологии. Летальность больных инсультом в ранние сроки (30-дневная) достигает 32-42%, а в течение первого года от начала заболевания увеличивается до 48-63% (Суслина З.А. и соавт., 2006). Смерть в ранние сроки после инсульта обычно бывает вызвана поражением самого мозга, позже наиболее вероятной причиной смерти становятся вторичные осложнения: эмболия легочной артерии, инфекционно-воспалительные заболевания, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (Стулин И.Д. и соавт., 2003; Silver F.L. et al., 1984; Vernino S. et al., 2003).
Одним из возможных механизмов реализации церебрального повреждения, которое приводит к увеличению кардиальной летальности в остром периоде инсульта, может считаться расстройство вегетативной регуляции функций сердца (Robinson T.G. et al., 1997, 2003; McLaren A. et al., 2005; Dutsch M. et al., 2007). Исследование системы кровообращения при острой цереброваскулярной патологии продемонстрировало, что высокая активность симпатической нервной системы, сопровождающаяся повышением уровня катехоламинов, приводит к развитию кардиальных дисфункций (Усман В.Б., 1973; Natelson B.H., 1985; Mayer P. et al., 1994; Oppenheimer S.M. et al., 1990; Bozluolcay M. et al., 2003).
Достаточно широко изучено состояние вегетативного гомеостаза у больных с ишемическим инсультом (Гафуров Б., 1987; Долгов А.М., 1995; Barron S.A. et al., 1994; Korpelainen J.T. et al., 1996; Naver H.K. et al., 1996; Arad M. et al., 2002; Katz-Leurer M., Shochina M., 2005). Были получены данные, что в остром периоде инсульта происходит снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР) (Tokgozoglu S.L. et al., 1999), зависящее от поражения определенных мозговых структур и ассоциирующееся с появлением кардиальных аритмий (Natelson B.H., 1985; Korpelainen J.T. et al., 1997, 1999).
Однако исследований, посвященных комплексной оценке взаимосвязи изменений электрофизиологических, гемодинамических, метаболических и морфологических характеристик сердца с особенностями мозгового поражения и формой кардиальной патологии, в течение острого периода инсульта, в настоящее время не изучено. Вместе с тем, состояние сердечно-сосудистой системы может оказывать влияние на течение острого периода ишемического инсульта, а ее оценка может использоваться в прогнозировании осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая риск внезапной сердечной смерти. Все вышесказанное определяет актуальность продолжения исследований в данном направлении.
Цель работы: исследование влияния нового производного оксипиридина – 3-гидроксиэтилпиридина малата на функциональную активность сердечно-сосудистой системы в условиях ишемического повреждения головного мозга при стрептозотоциновом сахарном диабете и инфаркте миокарда в эксперименте.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
1. Изучить влияние 3-гидроксиэтилпиридина малата на электрофизиологические свойства сердца крыс со стрептозотоциноым сахарным диабетом при моделировании ишемии головного мозга.
2. Изучить системные гемодинамические эффекты 3-гидроксиэтилпиридина малата при острой церебральной ишемии, а также его влияние на сократимость миокарда крыс с нарушением мозгового кровообращения и сахарным диабетом.
3. Изучить эффективность 3-гидроксиэтилпиридина малата по ограничению зон ишемии и некроза у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда, протекающим на фоне острого нарушения мозгового кровообращения и стрептозотоцинового сахарного диабета.
4. Изучить некоторые аспекты механизма кардиопротекторного действия 3-гидроксиэтилпиридина малата в условиях церебральной ишемии и сахарного диабета: рН и газовый состав крови, оттекающей от зоны ишемии миокарда, концентрацию катехоламинов в сердце и состояние системы свободнорадикального окисления липидов мембран.
5. Исследовать влияние 3-гидроксиэтилпиридина малата на летальность, динамику веса тела и массу сердца животных с церебральной ишемией и сахарным диабетом.
Научная новизна. В работе проведена комплексная экспериментальная оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы в условиях острого ишемического поражения головного мозга крыс со стрептозотоциновым сахарным диабетом. Показано, что двухсторонняя перевязка сонных артерий животных с сахарным диабетом приводит к немедленному повышению тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Установлено, что производное 3-гидроксиэтилпиридина малат при курсовом внутрибрюшинном введении устраняет вызванные церебральной ишемией повышение автоматии синусового узла, тахикардию, нормализует проводимость по предсердию, атриовентрикулярному соединению и желудочкам, стимулирует сократительную функцию сердца животных, страдающих сахарным диабетом.
Профилактическое внутрибрюшинное введение 3-гидроксиэтил-пиридина малата крысам с церебральной ишемией и стрептозоциновым сахарным диабетом позволяет сокращать размеры зоны некроза при экспериментальном инфаркте миокарда. В основе полученного эффекта может лежать способность вещества предотвращать накопление адреналина и норадреналина и формирование метаболического ацидоза, а также повышать утилизацию кислорода в зоне ишемического поражения сердца у животных с нарушением мозгового кровообращения.
Показана способность 3-гидроксиэтилпиридина малата при курсовом внутрибрюшинном введении повышать выживаемость мышей с хроническим нарушением мозгового кровообращения и сахарным диабетом, препятствовать критическому снижению их веса и развитию абсолютной и относительной гипертрофии сердца.
Практическая ценность работы. Полученные экспериментальные данные послужили обоснованием возможности применения жидкой лекарственной формы производного 3-гидроксиэтилпиридина малата как потенциального лекарственного средства в кардионеврологической практике с целью комплексной коррекции цереброкардиального синдрома, возникающего в острый период нарушения мозгового кровообращения. Результаты проведенных экспериментальных исследований служат основой для проведения углубленных испытаний 3-гидроксиэтилпиридина малата и разработки показаний и противопоказаний для его применения в острый период церебрального инсульта.
Настоящая работа выполнялась в соответствии с научной темой Медицинского института Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» «Оптимизация фармакотерапии соматической и психической патологии» (номер государственной регистрации 01.2.007 04781).
Внедрение результатов работы. Результаты исследования используются в учебном и научном процессе на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии, цитологии, гистологии, эмбриологии с курсом медицинской биологии и общественного здоровья и здравоохранения Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева.
По материалам исследования оформлена и подана заявка в Федеральную службу по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам на получение патента на изобретение РФ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. 3-гидроксиэтилпиридина малат при парентеральном введении животным с острым нарушением мозгового кровообращения и стрептозотоциновым сахарным диабетом предотвращает негативные вегетативно-опосредованные изменения функциональной активности сердечно-сосудистой системы.
2. Профилактическое парентеральное введение 3-гидрокси-этилпиридина малата животным с острой церебральной ишемией на фоне инсулинозависимого сахарного диабета способствует ограничению зоны повреждения сердца при экспериментальном инфаркте миокарда, и улучшению метаболизма кардиомиоцитов этой зоны.
3. Курсовое внутрибрюшинное введение 3-гидроксиэтилпиридина малата повышает адаптацию мышей с сахарным диабетом к хронической мозговой ишемии.
Основные сведения об апробации работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на ежегодных научно-практических конференциях Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва «Огаревские чтения» (Саранск, 2008, 2009), XIII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина – человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2010), 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2011) (Moscow, 2011), The Third International Simposium Of Neurocardiology (Belgrade, Serbia, 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения-2011» (Санкт-Петербург, 2011), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2009-2011), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2010-2011).
Публикации по теме диссертационной работы. По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе три – в рецензируемых изданиях и журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки России.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного набора, документирована 17 таблицами и иллюстрирована 14 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3-6), заключения и библиографического указателя, включающего 173 источников, в том числе 122 отечественных и 51 иностранных.
