Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Этиология и патогенез хронической венозной недостаточности нижних конечностей 10
1.2 Современная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей 21
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 31
2.1. Объекты исследования 31
2.2. Характеристика растворимости исследуемых субстанций в воде 32
2.3. Методы исследования 32
2.4. Дизайн исследования 37
2.5 Статистическая обработка данных 38
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 39
3.1 Исследование общей антиоксидантной активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиций in vitro 39
3.2. Исследование противовоспалительной активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиций 40
3.3. Исследование капилляропротекторной активности дигидрокверцетина арабиногалактана и их композиций 42
3.4 Исследование лимфокинетической активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиции 43
3.5 Влияние дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиции на сократительную активность воротной вены крыс 44
3.6 Исследование противоотечной активности композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности 48
3.7 Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на показатель микроциркуляции у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности 52
3.8 Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на показатели плазменного гемостаза у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности 53
3.9 Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на адгезионную активность лейкоцитов в условиях модели хронической венозной недостаточности 54
3.10 Исследование антитромбогенной активности композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на модели венозного тромбоза у крыс 55
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 57
Выводы 76
Список сокращений 77
Список литературы 78
- Современная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей
- Методы исследования
- Исследование противовоспалительной активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиций
- Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на показатель микроциркуляции у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности
Современная фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей
Хроническая венозная недостаточность – это сложный синдромокомплекс, характеризующийся нарушением возврата крови к сердцу [Стуров Н.В., 2008; Швальб П.Г., 2009]. Венозная недостаточность в подавляющем большинстве случаев связана с нарушением оттока из венозного бассейна нижних конечностей [Савельев В.С., 2001]. Помимо нижних конечностей, ХВН может формироваться при затруднении оттока крови из вен головного мозга и печени [Rajani R. et al., 2009; Zamboni P. et al., 2009].
Для понимания причин ХВН нижних конечностей необходимо учитывать следующие анатомо-физиологические особенности венозной системы ног. В бассейне вен нижних конечностей выделяют три взаимосвязанных части: поверхностная, глубокая, и, соединяющая их, коммуникантная (перфорантная) система вен [Камкин А.Г. и др., 2004]. Благодаря наличию клапанов в венах этих отделов, кровь не может течь в обратном от сердца направлении. При этом клапаны, находящиеся в заполненной жидкостью замкнутой системе, не способны снижать гидростатическое давление, так как большую часть времени находятся в открытом состоянии [Савельев В.С., 2001; Швальб П.Г., 2002]. В связи с этим, стенки вен даже у здорового человека испытывают значительную нагрузку из-за давления, которое в стопах при вертикальном положении достигает 80–90 мм. рт. ст. [Bergan J.J. et al., 2006].
Как известно, стенки венозных сосудов обладают менее выраженными мышечным и эластическим слоями по сравнению с артериями, вследствие чего они способны значительно деформироваться в зависимости от условий [Веденский А.Н., 1983]. Поэтому вены способны значительно увеличивать свою емкость при повышении давления в условиях низкого трансмурального давления, что связано с изменением геометрической формы сосудов при участии гладкомышечных элементов венозной стенки [Камкин А.Г. и др., 2004].
По мнению П.Г. Швальба, венозная гипертензия является совершенно естественной реакцией сосудистого русла на вертикальное положение [Швальб П.Г., 2002]. Однако при длительном и систематическом воздействии факторов, вызывающих депонирование крови, дилатацию венозных сосудов, застойную гипоксию и увеличение капиллярной фильтрации, венозная гипертензия динамического типа (т.е. проявляющаяся при ходьбе) может стать одним из пусковых механизмов развития ХВН [Веденский А.Н., 1983; Швальб П.Г., 2009].
В настоящее время большинство авторов основными причинами развития ХВН нижних конечностей считают первичные изменения венозной стенки и клапанов и/или вторичные расстройства вследствие перенесенного тромбоза вен [Yuwono H.S., 2000; Савельев В.С., 2001; Швальб П.Г., 2002, 2009; Поташов Л.В. и др., 2005; Boisseau M.R. et al., 2005; Bergan J.J., 2007; Стуров Н.В., 2008]. С гемодинамической точки зрения, эти две причины можно рассматривать соответственно как патологию механизмов, обеспечивающих венозный отток в ортостазе и количественную недостаточность путей оттока, то есть уменьшение пропускной способности венозного русла [Савельев В.С., 2001].
Гораздо реже ХВН развивается вследствие врожденных пороков венозных сосудов, при которых варикозные изменения регистрируются уже в течение первых недель и месяцев жизни ребенка [Rodesch G. et al., 1994]. Однако клинически врожденные изменения могут проявить себя и позже, например, при синдромах Клиппеля-Треноне (Klippelrenaunay; врожденные варикозные изменения вен, патология капилляров, гипертрофия конечностей, деформация костей) и Паркса Вебера (F. Parkes Weber; множественные врожденные артериовенозные свищи и аневризмы, гипертрофия пораженных конечностей, варикозное расширение подкожных вен) [Стуров Н.В., 2008].
Развитию первичной ХВН способствует множество факторов риска. К наиболее изученным из них относятся: возраст, женский пол, длительные статические нагрузки в вертикальном положении, сидячий образ жизни, избыточная масса тела, этническая принадлежность и наличие ХВН у родителей и родственников [Criqui M.H. et al., 2003; Jawien A., 2003; Carpentier P.H. et al., 2004; Ramelet A.A. et al., 2004; Beebe-Dimmer J.J. et al., 2005; Rij A.M. et al., 2008; vestkov S. et al., 2008; Vlajinac H.D. et al., 2013]. Также к важным, но менее изученным, факторам риска относятся: потребление пищи с низким содержанием клетчатки (волокон), отсутствие физической активности и условия окружающей среды [Callejas J.M. et al., 2004; Jawien A., 2003; Lee A.J. et al., 2003].
Согласно данным эпидемиологических исследований, с возрастом вероятность развития ХВН повышается [Evans C.J. et al., 1999; Lee A.J. et al., 2003; Баешко А.А., 2008]. У людей старше 60 лет встречаемость различных стадий заболевания составляет порядка 50–60% [Beebe-Dimmer J.J. et al., 2005]. Возрастные изменения клеток и тканей, снижение двигательной активности, ослабление защитных механизмов и наличие других заболеваний – все это провоцирует развитие ХВН [Robertson L. et al., 2009].
Раннее появление и быстрое развитие ХВН у женщин наблюдается при наличии у них таких предрасполагающих факторов как беременность, роды, а также прием гормональных контрацептивов [Золотухин И.А., 2006; Bamigboye A.A. et al., 2006; Krasinski Z. et al., 2006]. При вынашивании плода, как и при избыточном весе, давление в абдоминальной полости значительно повышается, что препятствует венозному возврату и приводит к патологическим изменениям в венах нижних конечностей [Bamigboye A.A. et al., 2006; Vlajinac H.D. et al., 2013]. В исследовании влияния эстрогена на тонус сосудов у крыс выявлено, что этот гормон усиливает NO-опосредованную релаксацию гладких мышц и снижает сократительную активность вен [Raffetto J.D. et al., 2010]. Вместе с тем, в некоторых исследованиях не было выявлено взаимосвязи прогрессирования ХВН с такими факторами как количество беременностей и прием гормонов [Kostas T.I. et al., 2010]. Несмотря на общеизвестный факт ускорения развития болезни после родов, тем не менее, у мужчин это заболевание встречается не намного реже, чем у женщин [Веденский А.Н., 1983; Callejas J.M. et al., 2004].
Методы исследования
Интересно отметить, что арабиногалактан также проявил заметную лимфокинетическую активность. Такое влияние арабиногалактана может быть связано с его способностью повышать проницаемость капилляров, что ведет к увеличению объема интерстициальной жидкости и, следовательно, лимфопродукции [Kind L. S. et al., 1970].
Применение композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана выявило ее превосходящий эффект по сравнению с компонентами в отдельности. Проявляемый эффект может быть связан с феноменом повышения выраженности фармакологических эффектов лекарственных веществ в композиции с арабиногалактаном.
В патогенезе ХВН важная роль отводится нарушению сократительной функции венозной стенки, что выражается в ослаблении способности поддерживать венозный тонус и приводит к еще большей дилатации сосуда. Данные дуплексного сканирования подтверждают снижение эластичности венозной стенки у пациентов с варикозной болезнью [Golledge G. et al., 2003].
В связи с этим, одним из критериев эффективности препаратов, используемых при терапии ХВН, считается их венотоническое действие [Кириенко А.И., 2003; Nicolaides A. N., 2008]. Было показано, что некоторые вещества (флавоноиды диосмин и рутозид, экстракт иглицы) способны изменять метаболизм норадреналина, блокируя его инактивацию, пролонгируя активность или даже связываясь с теми же рецепторами, что и норадреналин [Perrin M. et al., 2011]. Другим возможным механизмом венотонического эффекта флеботропных средств может быть их влияние на Са2+-чувствительность гладкомышечных клеток [Raffetto J.D. et al., 2011]. Несмотря на отдельные данные, точные механизмы венотонического действия этих веществ до конца неясны [Nicolaides A. N., 2008]. В условиях нашего экспримента не было выявлено влияния дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиции на базальный тонус изолированных сегментов воротной вены крыс. При этом предварительная инкубация сосуда с дигидрокверцетином приводила к ослаблению его сократительной реакции на KCl. Напротив, арабиногалактан усиливал сократительную реакцию сегмента венозного сосуда на KCl. После предикубации с композицией дигидрокверцетина и арабиногалактана, сокращение венозного сегмента в ответ на гиперкалиевый стимул почти не изменялось.
Таким образом, использование дигидрокверцетина в композиции с арабиногалактаном позволяет снизить угнетающий эффект дигидрокверцетина на KCl-индуцируемое сокращение гладкомышечных клеток воротной вены крыс.
Как известно, многие флавоноиды (кверцетин, кемпферол, нарингенин) ингибируют сократительный ответ гладких мышц сосудов на норадреналин, фенилэфрин, высокую концентрацию KCl и другие стимулы [Chiwororo W.Dh. et al., 2010; Duarte J. et al., 1993; Xu Y.C. et al., 2007].
Деполяризация клетки, вызванная добавлением избытка KCl, инициирует открытие потенциал-зависимых Са2+-каналов L-типа и развитие гиперкалиевой контрактуры. Было показано, что ряд флавоноидов (кверцетин, мирицетин) активируют Са2+-каналы L-типа [Saponara S. et al., 2008]. При этом, известно, что кверцетин, несмотря на активацию входа Са2+ внутрь клеток, оказывает угнетающее действие на сокращение гладких мышц сосудов [Duarte J. et al., 1993; Perez-Vizcaino F. et al., 2006]. Поэтому наблюдаемое снижение амплитуды KCl индуцированного сокращения после преинкубации с дигидрокверцетином, возможно, обусловлено другими механизмами, связанными, например, с ингибированием внутриклеточных ферментов. Наблюдаемое повышение амплитуды гиперкалиевого сокращения на фоне арабиногалактана, возможно, связано со снижением калиевой проводимости мембраны.
Сокращение сегмента воротной вены в ответ на добавление катехоламинов вызвано активацией адренэргических рецепторов, что приводит к снижению уровня цАМФ и увеличению концентрации Са2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток [Khalil R.A. et al., 1988]. В результате настоящего исследования установлено, что дигидрокверцетин угнетает сократительный ответ гладких мышц вен на добавление фенилэфрина, который является агонистом 1-адренорецепторов. Арабиногалактан также снижал амплитуду сокращений сегмента воротной вены, а при использовании композиции двух веществ этот эффект суммировался.
Как известно, ферментом, разрушающим цАМФ, является цАМФ-зависимая фосфодиэстераза. В исследованиях in vitro было показано, что кверцетин и некоторые другие флавоноиды ингибируют, а дигидрокверцетин, напротив, увеличивает ее активность [Kuppusamy U.R. et al., 1992]. Учитывая этот факт, кажутся противоречивыми данные о способности дигидрокверцетина повышать уровень циклических нуклеотидов и снижать концентрацию Са2+ в цитоплазме тромбоцитов [Кубатиев А.А. и др., 1999]. К сожалению, в литературе отсутствуют данные о влиянии дигидрокверцетина на содержание цАМФ и Ca2+ в ГМК. С другой стороны, активность фосфодиэстеразы может не иметь определяющего значения в вазорелаксирующем действии флавоноидов, так как было показано, что повышение уровня цАМФ не изменяет кверцетин-индуированнное расслабление ГМК [Duarte J. et al., 1993].
Помимо фосфодиэстеразы, важную роль в процессе сокращения играют протеинкиназы, фосфорилирующие белки сократительного аппарата и изменяющие, таким образом, их чувствительность к ионам Ca2+ [Khalil R.A. et al., 1988]. Флавоноиды, в том числе и дигидрокверцетин, ингибируют активность протеинкиназы С и, тем самым, могут препятствовать увеличению Ca2+-чувствительности сократительных белков [Wang Y.H. et al., 2004; Perez-Vizcaino F., 2006].
Исследование противовоспалительной активности дигидрокверцетина, арабиногалактана и их композиций
Итак, в результате первого этапа исследования было установлено, что композиция дигидрокверцетина и арабиногалактана в соотношении 1:5 обладает антиоксидантной, противовоспалительной, капилляропротекторной и лимфокинетической активностью. Наблюдаемые эффекты композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана равны или чаще превосходят эффект дигидрокверцетина в отдельности. Повышение фармакологических эффектов дигидрокверцетина в композиции может быть обусловлено увеличением его растворимости в воде, что хорошо согласуется с литературными данными.
Полученные результаты явились основанием для дальнейшего углубленного исследования композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана в соотношении 1:5 на модели ХВН у крыс. При разработке флеботропных препаратов неизбежно возникает необходимость в адекватной модели ХВН, которая бы имитировала характерные патологические процессы и прогнозируемые изменения на молекулярном и тканевом уровнях [Jones G.T., 2008]. Следует отметить сложность воспроизведения признаков ХВН, наблюдаемых у человека, так как у животных это заболевание никогда не встречается [Кириенко А.И., 2003; Jones G.T., 2008].
В настоящее время не существует универсальной модели, в полной мере воспроизводящей патогенетические механизмы развития ХВН у людей [Dalsing M.C. et al., 1998; Lalka S.G. et al., 1998; Pascarella L. et al., 2005; Bergan J.J., 2008; Jones G.T., 2009]. Существующие методики ограничены конкретными научными задачами, и, следовательно, выбор определенной модели для оценки эффективности потенциального флеботропного препарата связан с тестируемым видом активности. Причем модели мелких лабораторных животных всегда имеют преимущество связанное с возможностью проведения большего количества испытаний [Dalsing M.C. et al., 1998; Jones G.T., 2008].
Нами были выбраны модели окклюзии магистральной вены у крыс [Bergan J.J., 2008;]. Модели данного типа подходят для изучения флеботропных препаратов с венозащитным действием, так как сопровождаются развитием застойно-гипоксических условий, усилением капиллярной фильтрации и запуском каскада воспалительных реакций [Dalsing M.C. et al., 1998].
В нашей работе ХВН моделировалась путем частичной окклюзии каудальной полой вены в течение двух недель [Плотников М.Б. и др., 2013]. Ограничение кровотока в полой вене приводило к значительному повышению венозного давления в течении 21 суток по сравнению со значениями у ложнооперированных животных, что доказывает развитие стойкой венозной гипертензии. В условиях воспроизводимой нами модели ХВН венозная гипертензия является одним из ключевых факторов патогенеза и сохраняется в течение длительного периода, что свидетельствует о стабильности модели. Наряду с развитием гипертензии у животных с частичной окклюзий каудальной полой вены на 14 сутки наблюдалось увеличение объема стопы задних конечностей и признаки отека мышечной ткани.
Таким образом, частичная окклюзия каудальной полой вены приводит к развитию венозной гипертензии и отеку конечности, т.е. модель воспроизводит характерные признаки ХВН у людей.
Известно, что отек при ХВН обусловлен нарушениями венозного и лимфатического оттока на макрогемодинамическом уровне, которые приводят к дезорганизации регионарной системы микроциркуляции [Кириенко А.И., 2003; Кошкин В.М. и др., 2004; Stranden E., 2011]. Длительное повышение давления в венах нижних конечностей приводит к их расширению, патологическому депонированию крови, и, как следствие, усилению капиллярной фильтрации [Gschwandtner M.E. et al., 2001; Гороховская Г.Н. и др., 2013]. Со временем из-за возросшего объема межтканевой жидкости происходит перегрузка и декомпенсация лимфатической системы нижних конечностей и развитие стойких отеков [Bergan J.J., 2006; Сапелкин С.В., 2008].
Композиция дигидрокверцетина и арабиногалактана при курсовом введении крысам с моделью ХВН в проведенном нами исследовании продемонстрировала способность предотвращать развитие отека и снижать венозное давление. Хронический отек при ХВН развивается на фоне длительного повышения внутривенозного давления, следствием чего является повышенная проницаемость венозной стенки и увеличение транскапиллярного переноса клеточных элементов и плазменных белков в окружающие ткани [Гороховская Г.Н. и др., 2013]. Фармакологическая коррекция отека заключается в применении веществ, укрепляющих стенку микрососудов, увеличивающих их резистенстность и восстанавливающих нормальную проницаемость микрососудов [Boisseau M.R. et al., 2002; Низамов Ф.Х., 2008; Nicolaides A.N., 2008].
Как показывают результаты наших исследований, композиция дигидрокверцетина и арабиногалактана проявляет выраженную капилляропротекторную активность. По нашему мнению, этот эффект является ключевым для реализации противоотечного действия композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана.
Отек при ХВН может осложняться затруднением оттока межтканевой жидкости по лимфатическим сосудам [Mortimer P.S., 2000; Золотухин И.А., 2006; Жуков Б.Н. и др., 2008]. Поэтому важным свойством современных флеботропных препаратов является их лимфокинетическая активность [Кириенко А.И., 2003; Nicolaides A.N., 2008]. Полученные результаты свидетельствуют об увеличении скорости лимфооттока при приеме композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана, что также может объяснять проявляемый противоотечный эффект.
Исследование влияния композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на показатель микроциркуляции у крыс в условиях модели хронической венозной недостаточности
При измерении уровня микроциркуляции в тканях голени у животных с моделью ХВН нами было выявлено его значительное снижение. В опытной группе животных курсовой прием композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана ограничивал нарушения микроциркуляции.
Эффективность применения дигидрокверцетина в медицинской практике для лечения микроциркуляторных расстройств, в том числе и при ХВН, подтверждена многими исследованиями [Плотников М.Б. и др., 2005; Козлов В.И. и др., 2008; Петров С.В. и др., 2008; Даниленко С.А., 2010]. В качестве механизмов такого действия обычно рассматриваются следующие: восстановление вазомоторного механизма на уровне артериол, стабилизация гистогематического барьера, снижение агрегации эритроцитов и повышение их деформируемости [Козлов В.И. и др., 2008].
При исследовании системы гемостаза у животных с хронической венозной недостаточностью обнаружено повышение содержания фибриногена в плазме крови на 14%, а также увеличение протромбинового времени на 11% по сравнению с ложнооперированными животными. Достоверных изменений показателей активированного частичного тромбопластинового времени и тромбинового времени не выявлено.
Полученные данные согласуются с литературными сведениями о том, что у пациентов с ХВН развиваются нарушения гемостаза, которые усиливают микроциркуляторный стаз [Slagsvold C.E. et al., 2009].
В последние годы активно обсуждается вопрос о значении активации лейкоцитов и их адгезии к сосудистой стенке с развитием процесса, называемого лейкоцитарной агрессией [Smith P.D., 1999; Takase S. et al., 1999, 2000, 2004; Golledge G. et al., 2003; Nicolaides A.N., 2005, 2006, 2008; Bergan J.J., 2007; Boisseau M.R. et al., 2007]. Обработка и обобщение экспериментальных данных многих исследований привели к созданию полноценной теории, объясняющей механизмы повреждения венозной стенки при развитии ХВН, в иностранной литературе известной как «White Cell Trapping Theory» [Smith P.D., 1999]. Ключевую роль в данной теории играет процесс активации и последующей адгезии лейкоцитов к стенке сосуда. Активное высвобождение лейкоцитами ряда веществ (интерлейкины, протеолитические энзимы) приводит к повреждению эндотелия, развитию воспалительного процесса в тканях и привлечению новых лейкоцитов, что ведет к прогрессированию патологии. В недавних исследованиях эта теория получила клиническое подтверждение [Bito Т. et al., 2002; Стойко Ю.М., 2003; Lyseng-Williamson K.A. et al., 2003; Bergan J.J., 2007].
Анализируя флеботропные препараты, существующие в настоящий момент, можно сделать вывод о том, что способность препятствовать чрезмерной лейкоцитарной агрессии изучена у них недостаточно [Cheatle D.R. et al., 1991; Nicolaides A.N., 2008; Gohel M.S. et al., 2009; Smith P.D., 2009; Perrin M. et al., 2011; Marinovic Kulisic S., 2012]. Из данных литературы известно, что моделирование ХВН у животных приводит к повышенной миграции лейкоцитов в ткани [Hahn T.L. et al., 1999; Bergan J.J., 2008]. Поэтому особенно важно было оценить влияние композиции дигидрокверцетина и арабиногалактана на адгезионную активность лейкоцитов в условиях модели ХВН.
В нашем исследовании было выявлено, что моделирование хронической венозной недостаточности у крыс приводит к достоверному повышению адгезии лейкоцитов и снижению доли неадгезировавших лейкоцитов по сравнению с ложнооперированными животными.
Композиция дигидрокверцетина и арабиногалактана проявляла выраженную противовоспалительную активность, снижая адгезионную активность лейкоцитов.
В соответствии с теорией P.D. Smith, при ХВН наблюдается усиление «прилипания» белых клеток крови к эндотелию сосудов, что объясняется снижением скорости кровотока и повышением экспрессии эндотелиоцитами молекул адгезии, включая ICAM-1 и VCAM-1 [Takase S. et al., 1999; Bergan J.J., 2006]. Причем изменения в уровне молекул адгезии и лейкоцитарная инфильтрация тканей ног развиваются даже у здоровых людей в ответ на естественное повышение давления в венах, вызванное длительным нахождением в положении стоя [Saharay M. et al., 1998]. Поэтому важным является не только уровень конкретного белка, но, в большей мере, баланс между воспалительными реакциями и механизмами, ограничивающими воспаление.
Как известно, флавоноиды, в том числе дигидрокверцетин, способны оказывать противовоспалительное действие, ингибируя ферменты, вовлеченные в этот процесс [Gupta M.B. et al., 1971; Marinovic Kulisic S. et al., 2012]. Дигидрокверцетин является ингибитором фосфодиэстеразы 4 типа, локализованной в различных клетках, в том числе и в лейкоцитах [Wang Y.H., 2006]. Благодаря своим сильным антиоксидантным свойствам дигидрокверцетин способен защищать ткани от свободных радикалов, активно продуцируемых лейкоцитами, что, в свою очередь, препятствует привлечению новых клеток [Кравченко Л.В. и др., 2005; Побединский Н.М., 2007]. Прямое действие дигидрокверцетина может быть обусловлено его способностью снижать экспрессию молекул адгезии ICAM-1 и Mac-1-индуцированную адгезию лейкоцитов из периферической крови человека [Bito Т. et al., 2002; Wang Y.H. et al., 2004]. Кроме того, на модели ишемии головного мозга было обнаружено, что применение дигидрокверцетина ограничивало инфильтрацию лейкоцитов и вызванное этим повреждение тканей [Wang Y.H. et al., 2006].
Известно, что ХВН и венозный тромбоз тесно связаны между собой [Савельев В.С., 2001; Kahn S.R. et al., 2004; Lopez J.A. et al., 2004]. Как отмечается во многих исследованиях, на поздних стадиях развития ХВН у пациентов наблюдается ухудшение гемореологических и гемостатических показателей, что приводит к повышению свертываемости крови и, следовательно, увеличению риска развития венозного тромбоза [Gajraj H. et al., 1991; Lee A.J. et al., 2000; Blomgren L. et al., 2001; Дибиров М.Д., 2004; Khodabandehlou T. et al., 2004]. С другой стороны, последствия венозного тромбоза в виде посттромбофлебитической болезни являются причиной развития вторичной ХВН [Савельев В.С., 2001; Labropoulos N. et al, 2009].
![Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование)](/i/i/5047/650993.png "Исследование антиаритмической активности производного 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида (экспериментальное исследование) Сингх Лариса Николаевна")
