Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 19
1.1. Введение .19
1.2. Общее представление о механизмах действия антиоксидантов на основе экспериментальных исследований 21
1.2.1. Свободнорадикальное перекисное окисление липидов и антиоксиданты в клеточных мембранах .21
1.2.2. Механизмы действия и свойства антиоксидантов 26
1.3. Артериальная гипертония и цереброваскулярные заболевания .30
1.3.1. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология .31
1.3.2. Гипертоническая ретинопатия глаз как орган-мишень при артериальной гипертонии 34
1.4. Состояние активности антиоксидантной защиты организма у пациентов с коронарным синдромом при ИБС 36
1.5. Некоторые современные сведения по метаболической терапии и профилактике атеросклероза и ИБС с дислипидемией .43
1.6. Роль антиоксидантов в лечении атеросклероза 47
1.7. Биохимические и фармакологические аспекты применения флавоноидов и полифенолов в кардиологии 50
1.8. Роль полиненасыщенных жирных кислот в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 59
Глава 2. Материалы и методы исследования 63
2.1. Методика и техника экспериментальной части исследования .63
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных. Дизайн исследования 69
2.3. Клинические методы исследования 78
2.3.1. Биохимические методы исследования 78
2.3.2. Функциональные методы исследования .81
2.4. Статистические методы исследования 85
Глава 3. Изучение влияния растительных антиоксидантов на некоторые показатели сердечно - сосудистой системы в эксперименте 89
3.1. Состав комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор»... 89
3.2. Экспериментальные исследования переносимости комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» 95
3.3. Экспериментальное исследование влияния комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» и препаратов «Пирацетам» и «Танакан» на основные показатели сердечно-сосудистой системы 100
3.4. Исследование влияния комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» на показатели центральной гемодинамики при экспериментальном инфаркте миокарда 106
3.5. Влияние комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» на напряжение кислорода в тканях мозга у экспериментальных животных 113
Глава 4. Результаты клинических исследований лечебного применения комплекса флавоноидов «сосудистый доктор» в комплексной терапии у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (АГ и ИБС) 120
4.1. Клиническая оценка определения дозозависимого эффекта комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» 120
4.2. Результаты клинических исследований лечебного применения комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» в комплексной терапии у больных с артериальной гипертонией 123
4.2.1. Клиническая характеристика сравниваемых групп при различных стадиях АГ 123
4.2.2. Результаты клинических исследований лечебного применения комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» у больных с АГ I стадии 1 степени риска 126
4.2.3. Оценка клинической эффективности антигипертензивной терапии у больных сравниваемых групп с АГ II стадии 2-3 степени 130
4.2.4. Морфо-функциональные параметры сердца на фоне терапии в сравниваемых группах у больных с АГ II стадии 2-3 степени 138
4.3. Функциональные состояния сетчатки глаза у пациентов с АГ II стадии 2-3 степени 141
4.3.1. Общая характеристика больных и дизайн исследования... 142
4.3.2. Сравнительная электроретинография у пациентов с АГ II стадии 2-3 степени с макулодистрофией 146
4.3.3. Электроретинография у пациентов с АГ II стадии 2-3 степени с глаукомой 148
4.3.4. Электроретинография у пациентов с АГ II стадии 2-3 степени с миопией 150
4.4. Клинико-функциональные характеристики и эффективность применения комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» у пациентов с АГ III стадии 2-3 степени с цереброваскулярной патологией 152
4.4.1. Показатели тромбоцитарно-сосудистого гомеостаза у пациентов с нарушением мозгового кровообращения в сравниваемых группах 153
4.4.2. Результаты эффективности применения комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» у больных с АГ III стадии с ОНМК по данным инструментальных и биохимических методов исследования 156
4.4.3. Динамика основных клинических симптомов у пациентов сравниваемых групп с АГ III стадии с ишемическим инсультом 160
4.5. Переносимость исследуемых препаратов у пациентов различных стадий артериальной гипертонии 167
Глава 5. Клиническое исследование действия комплекса флавоноидов в комплексной терапии стабильных форм ибс с дислипидемией 168
5.1. Исследование влияния комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» на липопротеидный спектр, процессы перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной защиты у больных ИБС
II-III ФК с дислипидемией .168
5.2. Результаты исследования содержания эндогенных антиоксидантов с помощью метода Романовской спектрометрии у пациентов с ИБС II-III ФК в сравниваемых группах .172
5.3. Результаты хроматографического анализа комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» 175
5.4. Динамика некоторых клинико-инструментальных показателей в комплексной терапии ИБС II-III ФК 178
5.5. Сравнительная оценка степени атеросклероза у больных с ИБС различных функциональных классов по уровню ВКИМ брахиоцефальных сосудов и показателям коронарографии .185
5.6. Оценка эффективности противоатеросклеротической терапии в сравниваемых группах у больных ИБС II-III ФК по данным УЗИ брахиоцефальных сосудов 194
Глава 6. Обсуждение результатов 199
Выводы 223
Практические рекомендации 225
Список условных сокращений .226
Список литературы
- Свободнорадикальное перекисное окисление липидов и антиоксиданты в клеточных мембранах
- Клинические методы исследования
- Экспериментальное исследование влияния комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» и препаратов «Пирацетам» и «Танакан» на основные показатели сердечно-сосудистой системы
- Результаты клинических исследований лечебного применения комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» в комплексной терапии у больных с артериальной гипертонией
Свободнорадикальное перекисное окисление липидов и антиоксиданты в клеточных мембранах
ПОЛ свойственно нормально функционирующей клетке организма и происходит со значительной скоростью. Но стационарная концентрация продуктов ПОЛ у здоровых людей достаточно мала из-за наличия сложной системы взаимодействующих путей, в том числе в системе антиоксидантной защиты. Работа этой регуляторной системы непосредственно связана с функционированием клеточных мембран. Мембраны представляют собой универсальную регуляторную надсистему, осуществляющую координацию отдельных регуляторных подсистем клетки [33, 36, 168].
Повышенное свободнорадикальное окисление наблюдается в случаях, когда снижается эффективность функционирования биологических систем утилизации и детоксикации афферентного кислорода (АФК) и свободных радикалов, или если токсический фактор, например, УФ-радиация, химические факторы, ГХС, гипоксия и др., вызывающие усиление ПОЛ, действуют продолжительное время. Во всех случаях изменение скорости окисления связано с уменьшением количества в клетках и тканях биоантиоксидантов [35, 36,119, 159]. Вклад ПОЛ в развитие той или иной патологии сердечно-сосудистой системы может быть различным: он может изменяться на самых ранних этапах заболевания, как показали исследования Калмыковой В.И., Tappel А. и др. [74, 75, 156, 211] и быть одной из основных причин возникновения и развития заболеваний. Усиление свободно-радикального ПОЛ может наблюдаться в поздние сроки и быть следствием деструктивных изменений в мембранах клеток, например, при остром инфаркте миокарда [44, 80, 190]. Однако было бы неосторожно сводить сложные метаболические нарушения в организме, приводящие к развитию атеросклеротических и ишемических изменений в стенке сосудов, исключительно к окислительному стрессу. Тем не менее, достоверно установлено, что окислительная модификация структуры мембран эндоплазматического ретикулума печени при гиперхолестеринемии (ГХС) имеет существенное значение в развитии атеросклероза [93]. В мембранах эндоплазматического ретикулума печени осуществляется синтез липидов и белков (апопротеины), а также сборка надмолекулярной структуры секретируемых в кровь липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [14, 77, 89]. Именно в эндоплазматическом ретикулуме печени локализованы ключевые ферменты биосинтеза -гидрокси--метилглутарил-КоА-редуктазы и катаболизма 7--гидроксилазы холестерина, ферментативная НАДФ-Н-зависимая диоксигеназная система, осуществляющая ПОЛ эндогенных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), фосфолипидов с образованием соответствующих ацилгидроперекисей. Перекиси мембранных фосфолипидов, обладая большей полярностью, чем неокисленные, выталкиваются в водную фазу из гидрофобного их окружения. Перекисная модификация мембранных фосфолипидов ведет к изменению микросомальной мембраны и вследствие этого активности мембрано-связанных ферментов и их комплексов. Накопление продуктов ПОЛ меняет структуру мембран и приводит к изменению их функциональной активности.
Изменения концентрации антиоксидантов и ПОЛ взаимосвязаны с системой регуляции клеточного метаболизма липидами мембран. Е. Б. Бурлаковой с сотрудниками было установлено, что система поддержания гомеостаза ПОЛ связана с системой обновления состава липидов мембран и, соответственно, с возможностью перестройки клеточного метаболизма в ответ на то или иное воздействие [33]. Установлена взаимосвязь между изменением скорости ПОЛ и составом фосфолипидов.
Спектр фосфолипидов изменяется таким образом, что при усилении ПОЛ и снижении антиоксидантной активности (АОА) липидов мембраны обогащаются насыщенными ЖК, при торможении – ненасыщенными. Насыщенные фосфолипиды устойчивы к окислению, в то время как ненасыщенные – легкоокисляемы и неустойчивы.
Это свидетельствует о том, что в ответ на увеличение интенсивности ПОЛ состав липидов изменяется таким образом, что скорость образования радикалов из липидов уменьшается. Антиоксиданты расходуются в реакции со свободными радикалами в меньшей степени. Количество антиоксидантов вследствие этого увеличивается, они начинают сильнее тормозить ПОЛ, которое постепенно нормализуется. Такого рода взаимосвязь между скоростью окисления и изменением состава липидов может трактоваться, с одной стороны, как физико-химическая система гомеостаза ПОЛ, а с другой, – как система обновления состава липидов мембраны. При усилении ПОЛ липиды мембран содержат больший % насыщенных ЖК, чем в норме. Изменяется и соотношение между количеством холестерина и фосфолипидов, так как при усилении ПОЛ относительное содержание фосфолипидов уменьшается, а холестерина – увеличивается. При действии антиоксидантов наблюдается противоположная картина: относительное содержание фосфолипидов увеличивается за счет торможения их выхода из мембраны, в то время как доля холестерина уменьшается [34-36, 72].
Изменения количества антиоксидантов, концентрации перекисей, состава липидов и степени насыщенности их жирными кислотами приводят к изменению текучести липидной фазы мембраны: при усилении ПОЛ текучесть уменьшается, то есть мембрана становится более жесткой, при торможении, – напротив, более жидкой [34-36].
Важная роль процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты (АОЗ) не противоречит так называемой мембранной гипотезе возникновения атеросклероза, развиваемой Jackson [231]. Согласно этой гипотезе, обогащение мембран холестерином приводит к изменению ее вязкости и, соответственно, активности мембраносвязанных ферментов, в частности аденилатциклазы и АТФазы. Это в итоге является причиной атеросклеротического повреждения стенок сосудов.
Клинические методы исследования
В экспериментальной части работы было проведено 380 исследований, из них 184 на крысах линии Wistar, 180 на беспородных белых мышах и на собаках. В эксперименте была изучена переносимость комплекса флавоноидов и его влияние на физиологические показатели сердечной деятельности в норме и при экспериментальном инфаркте миокарда. Была изучена сравнительная динамика влияния лекарственных препаратов антиоксидантного действия: «Пирацетама» и «Танакана» в сравнении с «Сосудистым доктором» на параметры деятельности сердца и АД у животных с экспериментальным инфарктом миокарда. Следующая серия экспериментальных исследований была посвящена измерению напряжения кислорода в тканях мозга на моделях острой гипоксии и ишемии мозга. В этой серии экспериментов также дана сравнительная характеристика изменения величины напряжения кислорода в тканях мозга при применении «Пирацетама», «Танакана» в сравнении с «Сосудистым доктором».
Все лабораторные животные, принимавшие участие в эксперименте, остались живы и продолжали находиться в виварии питомника фармакадемии.
Метод определения. Изучение переносимости проводили согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ" (под редакцией В. П. Фисенко) [134].
Определение переносимости проводили на экспериментальных животных методом Кербера с учетом рекомендаций фармакологического комитета о максимально допустимом количестве жидкости, вводимом перорально [49, 109].
Критериями оценки переносимости служили картина интоксикации и выживаемость животных в течение 48 часов. Дальнейшее наблюдение проводилось в течение 2-х недель, причем в первый день после введения лекарства животные находились под непрерывным наблюдением [134].
Экспериментальные животные. Переносимость изучали in vivo на 60 мышах m=20±1г (30 самцов и 30 самок), 60 крысах линии Wistar m=210±10г (30 самцов и 30 самок), 6 неимбредных собаках m=15±2кг (3 самца и 3 самки).
Экспериментальные исследования проведены на кафедре фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии под руководством заведующего кафедрой, д.м.н., профессора Ивашева М. Н.
Животные содержались на стандартном режиме вивария: температура окружающего воздуха 22±2С, 12-тичасовая синхронизированная смена светового периода, комбинированный корм и воду животные получали ad libitum. В опытах использовались беспородные собаки в возрасте около 1 года. Собаки содержались на одинаковом пищевом рационе, в специальных клетках, без привязи, с индивидуальными кормушками. Пищу животные получали 2 раза в сутки. Перед кормлением собак выгуливали не менее 2 ч [142].
Дозы и способ введения. Учитывая особенность состава и дальнейшего применения исследуемого комплекса флавоноидов, "Сосудистый доктор" вводили энтерально, (рег оs) однократно. Комплекс флавоноидов "Сосудистый доктор" вводили в дозировке 2,0; 5,0; 10,0; 12,5; 25,0 мл/кг. Последний объем является максимально допустимым для введения животным.
Желатиновые капсулы перфорировали, медицинским шприцем отбирали внутреннее содержимое капсулы (масляный раствор), затем выдерживали в термостате в течение 30 минут. Запаивали мышей и крыс методом принудительного зондирования металлическим зондом с оливой per os в теплом (37,0±0,1С) виде. Для соблюдения адекватного объема, одинакового для массы тела введенной жидкости, изучаемый комплекс флавоноидов разводили в рафинированном растительном масле до конечного объема 25 мл/кг. Для определения нагрузки на организм животного максимальным объемом жидкости проводили параллельные исследования с использованием per os натрия хлорида изотонического и растительного масла (растворителя композиции) в эквивалентном объеме [49,185].
Собакам комплекс флавоноидов в виде капсул закладывали на корень языка в смеси с небольшим количеством пищи. Опытные и контрольные животные находились на одинаковом типовом пищевом рационе вивария и содержались в одних и тех же условиях. На протяжении всего эксперимента животные находились под ежедневным наблюдением.
Экспериментальные исследования комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» на основные показатели сердечно-сосудистой системы проводили при однократном и курсовом применении в течение 4-х недель.
Опыты проведены на белых беспородных крысах самцах и самках массой 200-300 г, возраст которых составлял 2-3 месяца. Количество животных в каждой серии составляло восемь штук, всего в эксперименте участвовало 64 крысы. Животные были выращены в стандартных условиях вивария питомника Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Предварительно для оценки показателей центральной гемодинамики животные подвергались катетеризации [112, 134]. Для этого предварительно под хлоралгидратным (350 мг/кг) наркозом животным вживляли полиэтиленовый катетер в левый желудочек сердца через правую сонную артерию для регистрации показателей сократимости миокарда. Введение веществ осуществляли через катетер, имплантированный в брюшную полость. Периферические концы катетеров подкожно выводили на холку животного и там закрепляли (катетеры изготавливали из полиэтиленовой трубки РЕ-50 длиной 50-60 мм).
Эксперименты начинались через 24-48 часов после операции, когда крысы находились в бодрствующем состоянии. Регистрацию показателей системной гемодинамики проводили с использованием одноразовых датчиков SР-1 (США) и компьютерной программы "Bioshell ver. 1.0" на базе персонального компьютера AMD 486 DХ2. Для предотвращения свёртывания крови во время эксперимента в качестве антикоагулянта использовали гепарин (1000,0 ед/кг).
Экспериментальное исследование влияния комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» и препаратов «Пирацетам» и «Танакан» на основные показатели сердечно-сосудистой системы
Методика и техника проведения этого экспериментального исследования подробно описаны во второй главе (Глава 2. Материалы и методы исследования. 2.1. Методика и техника экспериментальной части исследования, стр. 61 – 63).
Обоснование вводимой дозы. Доза комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» была рассчитана на основании предварительного исследования дозаэффект на уровень системного артериального давления и частоту сердечных сокращений в соответствии с требованиями официального руководства по доклиническому изучению новых фармакологических веществ [134] и составила 500 мг/кг массы тела животных. Фитопрепарат «Сосудистый доктор» вводили в дозе 500 мг на 1 кг массы тела животного; «Пирацетам» – в дозе 100 мг/кг; «Танакан» – в дозе 20 мг на 1 кг. Все вещества вводили внутрибрюшинно. (В эксперименте, при невозможности введения исследуемого вещества внутривенно, препарат можно вводить внутрибрюшинно, и это введение у экспериментальных животных приравнивается к внутривенному введению лекарственного средства, как у животных, так и у человека.) Дозы рассчитывали, исходя из суточной дозы препарата для человека с учётом поправочного коэффициента для животного [134]. Исследуемые препараты вводили в объёме 1 мл на 100 г массы тела животного. Испытуемый комплекс флавоноидов «Сосудистый доктор», а также «Пирацетам» и «Танакан», вводили в указанных выше дозах 1 раз в день в течение 4 недель. В контрольных опытах вводили физиологический раствор.
Результаты исследования. В группе сравнения животных при введении физиологического раствора у бодрствующих крыс, как при однократном, так и при курсовом применении, статистически значимых изменений артериального давления, частоты сердечных сокращений и показателей сердечной гемодинамики не выявилено в течение всего наблюдаемого периода. Данные представлены в приложении А (таблицы 1 и 5).
Влияние комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и индексы сократимости миокарда представлены в приложении А (таблицы 2 и 6). Анализируя полученные экспериментальные данные, можно сделать следующее заключение.
При однократном применении «Сосудистого доктора» артериальное давление достоверно понижалось с 20 минуты эксперимента на 8-14% от исходного уровня, и это понижение сохранялось до конца исследования. При курсовом применении в течение 4-х недель комплекс флавоноидов «Сосудистый доктор» понижал уровень систолического артериального давления (р 0,05) (приложение 2 и 6). Так, если при первом введении «Сосудистого доктора» систолическое артериальное давление составляло в среднем 132,0±7,6 мм рт. ст., то после курсового применения в дозе 500 мг/кг массы тела в течение 4-х недель исходное систолическое артериальное давление составляло в среднем 114,0±4,2 мм рт. ст.
Аналогичная тенденция сохранялась при однократном и курсовом применении комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» при изучении индексов сердечной деятельности. При однократном применении «Сосудистого доктора» кратковременно уменьшалось конечное диастолическое давление, достоверно увеличивалось как время увеличения скорости сокращения желудочков, так и время скорости расслабления мышц сердца (рисунок 4). Индексы сократимости достоверно повышались с 20 минуты экспериментов и были достоверно выше до конца исследований. Время выброса и уровень энергетических затрат уменьшался, что по литературным данным является положительным моментом в фармакодинамике лекарственных средств, применяемых при нарушениях сердечной деятельности. Важно отметить, что повышение сократимости миокарда закономерно, с точки зрения классической физиологии, приводит к снижению частоты сердечных сокращений, что и подтвердилось при применении комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» (приложение 2, рисунок 4). Рисунок 4 - Влияние комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» (500 мг/кг) на центральную и кардиодинамику у бодрствующих крыс в условиях физиологической нормы
Влияние «Пирацетама» и «Танакана» на основные показатели системной и центральной гемодинамики (показатели сократимости сердечной мышцы) представлено в приложении 3, 7 и 4, 8, на рисунке 5. Рисунок 5 - Сравнительная характеристика гемодинамических показателей сократительной способности миокарда у экспериментальных животных в условиях физиологической нормы
При курсовом применении «Танакана», «Пирацетама» и «Сосудистого доктора» гемодинамические показатели носили иногда разнонаправленный характер (рисунок 5). Оценка влияния сравниваемых препаратов на показатели АД показала, что если при приеме «Пирацетама» отмечалась тенденция к повышению АД, то после приема «Танакана» и «Сосудистого доктора», наоборот, отмечена тенденция к снижению АД. Кожно-диастолическое давление левого желудочка носило однонаправленный характер и во всех группах сравнения снижалось так же, как и показатель скорости расслабления мышцы сердца (Dр/dt). Частота сердечных сокращений в группе, которой вводился «Сосудистый доктор», не менялась. Индекс сократимости миокарда (ИСМ) во всех сравниваемых группах имел тенденцию к незначительному увеличению. Индекс энергетических затрат во всех сравниваемых группах уменьшался, причем наибольший процент снижения обнаружен в группе, получавшей «Сосудистый доктор». В отличие от разового приема сравниваемых препаратов на показатели кардиогемодинамики по отношению к группе сравнения (введение физиологического раствора), при курсовом приеме всех трех сравниваемых препаратов динамика показателей не носила достоверный характер.
Полученные данные можно проанализировать следующим образом: как правило, однократное применение препаратов «Пирацетам» и «Танакан» приводит к некоторым достоверным изменениям в деятельности сердечнососудистой системы у бодрствующих крыс по отдельным показателям: систолическое АД, КДД левого желудочка, индексы энергетических затрат сердца, скорость сократительной активности миокарда. Сравнивая результаты экспериментов при однократном применении и курсовом введении препаратов, можно отметить изменения исходных данных, что значимо (статистически достоверно) свидетельствует о фармакологическом действии изучаемых лекарственных средств. «Пирацетам» и растительный препарат «Танакан» (Гинкго-билоба) довольно широко используются в комплексной терапии таких сердечно-сосудистых заболеваний, как стенокардия и инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения. Необходимо сравнительное экспериментальное исследование «Сосудистого доктора», «Пирацетама» и «Танакана» на модели инфаркта миокарда у животных в тех же дозировках, которые использовались при изучении сердечнососудистых эффектов в условиях экспериментальной нормы.
Сравнительный характер экспериментальных исследований имел своей целью выявление преимущества того или иного препарата («Пирацетам» и «Танакан») или выявление его слабых сторон для более прицельного и внимательного изучения его в клинике.
Результаты клинических исследований лечебного применения комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» в комплексной терапии у больных с артериальной гипертонией
Методика и техника проведения этого экспериментального исследования подробно описаны во второй главе (Глава 2. Материалы и методы исследования. 2.1. Методика и техника экспериментальной части исследования, стр. 61 – 63).
Обоснование вводимой дозы. Доза комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» была рассчитана на основании предварительного исследования дозаэффект на уровень системного артериального давления и частоту сердечных сокращений в соответствии с требованиями официального руководства по доклиническому изучению новых фармакологических веществ [134] и составила 500 мг/кг массы тела животных. Фитопрепарат «Сосудистый доктор» вводили в дозе 500 мг на 1 кг массы тела животного; «Пирацетам» – в дозе 100 мг/кг; «Танакан» – в дозе 20 мг на 1 кг. Все вещества вводили внутрибрюшинно. (В эксперименте, при невозможности введения исследуемого вещества внутривенно, препарат можно вводить внутрибрюшинно, и это введение у экспериментальных животных приравнивается к внутривенному введению лекарственного средства, как у животных, так и у человека.) Дозы рассчитывали, исходя из суточной дозы препарата для человека с учётом поправочного коэффициента для животного [134]. Исследуемые препараты вводили в объёме 1 мл на 100 г массы тела животного. Испытуемый комплекс флавоноидов «Сосудистый доктор», а также «Пирацетам» и «Танакан», вводили в указанных выше дозах 1 раз в день в течение 4 недель. В контрольных опытах вводили физиологический раствор.
Результаты исследования. В группе сравнения животных при введении физиологического раствора у бодрствующих крыс, как при однократном, так и при курсовом применении, статистически значимых изменений артериального давления, частоты сердечных сокращений и показателей сердечной гемодинамики не выявилено в течение всего наблюдаемого периода. Данные представлены в приложении А (таблицы 1 и 5).
Влияние комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и индексы сократимости миокарда представлены в приложении А (таблицы 2 и 6). Анализируя полученные экспериментальные данные, можно сделать следующее заключение.
При однократном применении «Сосудистого доктора» артериальное давление достоверно понижалось с 20 минуты эксперимента на 8-14% от исходного уровня, и это понижение сохранялось до конца исследования. При курсовом применении в течение 4-х недель комплекс флавоноидов «Сосудистый доктор» понижал уровень систолического артериального давления (р 0,05) (приложение 2 и 6). Так, если при первом введении «Сосудистого доктора» систолическое артериальное давление составляло в среднем 132,0±7,6 мм рт. ст., то после курсового применения в дозе 500 мг/кг массы тела в течение 4-х недель исходное систолическое артериальное давление составляло в среднем 114,0±4,2 мм рт. ст.
Аналогичная тенденция сохранялась при однократном и курсовом применении комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» при изучении индексов сердечной деятельности. При однократном применении «Сосудистого доктора» кратковременно уменьшалось конечное диастолическое давление, достоверно увеличивалось как время увеличения скорости сокращения желудочков, так и время скорости расслабления мышц сердца (рисунок 4). Индексы сократимости достоверно повышались с 20 минуты экспериментов и были достоверно выше до конца исследований. Время выброса и уровень энергетических затрат уменьшался, что по литературным данным является положительным моментом в фармакодинамике лекарственных средств, применяемых при нарушениях сердечной деятельности. Важно отметить, что повышение сократимости миокарда закономерно, с точки зрения классической физиологии, приводит к снижению частоты сердечных сокращений, что и подтвердилось при применении комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» (приложение 2, рисунок 4). Рисунок 4 - Влияние комплекса флавоноидов «Сосудистый доктор» (500 мг/кг) на центральную и кардиодинамику у бодрствующих крыс в условиях физиологической нормы
Влияние «Пирацетама» и «Танакана» на основные показатели системной и центральной гемодинамики (показатели сократимости сердечной мышцы) представлено в приложении 3, 7 и 4, 8, на рисунке 5. Рисунок 5 - Сравнительная характеристика гемодинамических показателей сократительной способности миокарда у экспериментальных животных в условиях физиологической нормы
При курсовом применении «Танакана», «Пирацетама» и «Сосудистого доктора» гемодинамические показатели носили иногда разнонаправленный характер (рисунок 5). Оценка влияния сравниваемых препаратов на показатели АД показала, что если при приеме «Пирацетама» отмечалась тенденция к повышению АД, то после приема «Танакана» и «Сосудистого доктора», наоборот, отмечена тенденция к снижению АД. Кожно-диастолическое давление левого желудочка носило однонаправленный характер и во всех группах сравнения снижалось так же, как и показатель скорости расслабления мышцы сердца (Dр/dt). Частота сердечных сокращений в группе, которой вводился «Сосудистый доктор», не менялась. Индекс сократимости миокарда (ИСМ) во всех сравниваемых группах имел тенденцию к незначительному увеличению. Индекс энергетических затрат во всех сравниваемых группах уменьшался, причем наибольший процент снижения обнаружен в группе, получавшей «Сосудистый доктор». В отличие от разового приема сравниваемых препаратов на показатели кардиогемодинамики по отношению к группе сравнения (введение физиологического раствора), при курсовом приеме всех трех сравниваемых препаратов динамика показателей не носила достоверный характер.
Полученные данные можно проанализировать следующим образом: как правило, однократное применение препаратов «Пирацетам» и «Танакан» приводит к некоторым достоверным изменениям в деятельности сердечнососудистой системы у бодрствующих крыс по отдельным показателям: систолическое АД, КДД левого желудочка, индексы энергетических затрат сердца, скорость сократительной активности миокарда. Сравнивая результаты экспериментов при однократном применении и курсовом введении препаратов, можно отметить изменения исходных данных, что значимо (статистически достоверно) свидетельствует о фармакологическом действии изучаемых лекарственных средств. «Пирацетам» и растительный препарат «Танакан» (Гинкго-билоба) довольно широко используются в комплексной терапии таких сердечно-сосудистых заболеваний, как стенокардия и инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения. Необходимо сравнительное экспериментальное исследование «Сосудистого доктора», «Пирацетама» и «Танакана» на модели инфаркта миокарда у животных в тех же дозировках, которые использовались при изучении сердечнососудистых эффектов в условиях экспериментальной нормы.
Сравнительный характер экспериментальных исследований имел своей целью выявление преимущества того или иного препарата («Пирацетам» и «Танакан») или выявление его слабых сторон для более прицельного и внимательного изучения его в клинике.
