Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Особенности терапии антикоагулянтами непрямого действия на современном этапе .
1.1. Роль АКНД для профилактики тромбоэмболических осложнений при постоянной форме фибрилляции предсердий.
1.2. Анализ факторов риска тромбоэмболических осложнений при постоянной форме фибрилляции предсердий .
1.3. Основы терапии антикоагулянтами непрямого действия
1.3.1. Механизм действия АКНД
1.3.2. Основы контроля терапии АКНД
1.3.3. Стандартный алгоритм дозирования АКНД на примере варфарина
1.3.4. Осложнения при терапии АКНД
1.4. Факторы, влияющие на качество терапии АКНД
1.4.1. Факторы, определяющие комплаенс при терапии АКНД.
1.4.2. Оценка факторов индивидуальной чувствительности для оптимизации фармакотерапии АКНД: роль фармакогенетики.
1.5. Особенности терапии АКНД в поликлинических условиях.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика исследования.
2.2. Эпидемиологический анализ качества антикоагулянтной терапии варфарином в поликлинических условиях.
2.2.1. Общая характеристика пациентов группы эпидемиологического анализа .
2.2.2. Описание хода эпидемиологического анализа.
2.3. Проспективное нерандомизированное открытое исследование с применением «исторического контроля».
2.3.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование. 2.3.2. Дизайн проспективного исследования.
2.4. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. Результаты и их обсуждение
3.1. Результаты эпидемиологического анализа качества терапии АКНД у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях.
3.2. Результаты проспективного открытого нерандомизированного исследования по применению комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях в сравнении с традиционным подходом .
3.2.1. Оценка эффективности подбора индивидуальной дозы варфарина
3.2.2. Стабильность антикоагулянтного эффекта на фоне терапии варфарином.
3.2.2.1. Частота выхода MHO за пределы терапевтических значений (2,0-3,0).
3.2.2.2. Динамика показателя MHO на фоне терапии.
3.2.2.3. Качество контроля уровня коагуляции на фоне терапии
3.2.2.4. Частота осложнений на фоне терапии варфарином.
4. Заключение
5. Выводы
6. Практические рекомендации
7. Список литературы
- Анализ факторов риска тромбоэмболических осложнений при постоянной форме фибрилляции предсердий
- Стандартный алгоритм дозирования АКНД на примере варфарина
- Общая характеристика пациентов группы эпидемиологического анализа
- Результаты проспективного открытого нерандомизированного исследования по применению комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях в сравнении с традиционным подходом
Анализ факторов риска тромбоэмболических осложнений при постоянной форме фибрилляции предсердий
Фибрилляция предсердий (ФП) - одно из наиболее часто встречающихся нарушений сердечного ритма. Распространенность ФП в популяции зависит от возраста и удваивается с каждым десятилетием жизни. До 60 лет ФП встречается с частотой 0,5%, а в возрасте старше 75 лет с частотой 7%. Как показали исследования, мужчины более подвержены этому заболеванию. По данным США более 30% госпитализаций с нарушением ритма приходится на ФП Фибрилляция предсердий приводит к увеличению смертности в 1,5-2 раза и повышает риск ишемического инсульта в 3-5 раз [Bialy, 2009; Conen, 2009].
Предрасполагающими факторами к развитию ФП являются, прежде всего, заболевания сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, врожденные и приобретенные пороки сердца, пролапс митрального клапана, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии, миокардит, перикардит, хирургические операции на сердце. Среди экстракардиальных причин следует выделить тиреотоксикоз, пневмонию, прием алкоголя, электротравму, хирургические вмешательства на органах грудной полости [Карпов Р.С, 2002]. В более редких случаях ФП может встречаться у молодых людей без какой-либо выявленной патологии. Риск развития ФП у лиц, достигших 40 лет составляет около 25% [Conen, 2009]. Доля пациентов без сердечно-сосудистой патологии составляет не более 12% от всех случаев ФП [Furberg, 1994; Conen, 2009].
Основной причиной смерти и инвалидизации пациентов с нарушениями ритма являются системные тромбоэмболии, в частности, ишемический инсульт. По данным Фремингемского исследования, риск инсульта у больных с ФП, не получающих адекватную терапию, составляет 35%. Частота развития инсультов, обусловленных ФП, увеличивается с возрастом и составляет 1,5% в возрасте 50-59 лет, и 23,5% в возрасте старше 75 лет. Помимо ишемических инсультов, у пациентов с ФП повышается риск развития других тромбоэмболии, таких как ТЭЛА, инфаркт миокарда, флеботромбоз и др [Wolf, 1978; Go, 2001].
Вопрос об эффективной и безопасной профилактике системных тромбоэмболии заслуживает особого внимания в виду высокой социальной значимостью проблемы инвалидизации пациентов, перенесших ТЭО. Наиболее актуальна проблема эффективной профилактики ТЭО в поликлинической практике, так как именно в амбулаторной сети осуществляется динамическое наблюдение за пациентами группы риска.
Препаратами выбора для длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и высоким риском ТЭО, являются антагонисты витамина К, или антикоагулянты непрямого действия (АКНД), в частности, варфарин [2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates]. Доказанной является высокая эффективность АКНД для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП, в частности, ишемического инсульта, как наиболее частого из них (Рис. 1.1.1)
Первым рандомизированным исследованием, продемонстрировавшим преимущество АКНД в отношении профилактики системных эмболии у пациентов с ФП было AFASAK [Peterson, 1989]. В дальнейшем, исследование ACTIVE-W (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) доказало преимущества терапии АКНД с точки зрения профилактики первичных и повторных тромбоэмболии перед антиагрегантами (клопидогрел) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой [ACTIVE-W investigators, 2006]. В исследовании BAFTA была доказана эффективность и безопасность применения АКНД у пожилых пациентов при условии надлежащего контроля и отсутствии противопоказаний [Mant,2007]. Рисунок 1.1.1
Эффективность варфарина для профилактики ишемических инсультов у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий [Панченко Е.П., 2007; с изменениями]
Современный анализ объединенной базы исследований по антикоагулянтной терапии в сравнении с плацебо показал, что терапия АКНД, и, в частности, варфарином, снижает риск всех инсультов более эффективно (на 64%), по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (22%). Профилактическое применение варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в дозе, корригированной по MHO, снижает общую смертность на 25%. При этом риск больших кровотечений значительно ниже пользы, оказываемой терапией, и достигает всего 4% в год [Hart, 2007].
К сожалению, несмотря на солидную доказательную базу, в клинической практике риск системных эмболии у больных с постоянной формой ФП часто недооценивается. По зарубежным данным от 2 до 5% населения нуждаются в постоянной антикоагулянтной терапии, но из них принимают эти препараты не больше 10%. Даже в США, АКНД получают только половина стационарных и треть амбулаторных больных, нуждающихся в нем [Baker, 2009; Антонов А.И. 2010]. Опрос 1500 больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, выписанных из стационаров Австрии, выявил, что только 26% из них получали АКНД, и 31% - Ацетилсалициловую кислоту. Большая часть (78%) пациентов, поступавших на госпитализацию с инсультом или транзиторной ишемической атакой на фоне постоянной формы фибрилляции предсердий не получали антикоагулянты, только 40% больным при выписке для вторичной профилактики инсульта назначались АКНД [Козлова Т.В., 2008]. В России примерно 17% пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболии получают АКНД до поступления в специализированный стационар [Рычков А.Ю., 2010].
Проблемой является не только недостаточное назначение антикоагулянтной терапии пациентам группы риска, но и неадекватная антикоагулянтная терапия.
В России только 4% пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском развития ТЭО при поступлении в специализированный кардиологический стационар получают адекватную терапию антикоагулянтами [Рычков А.Ю., 2010]
По результатам анкетирования, проведенного в Москве в 2008 г., 26% терапевтов не назвали варфарин в качестве препарата первого выбора для профилактики ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, а 15% ответили, что назначают этой категории пациентов только ацетилсалициловую кислоту [КропачеваЕ.С, 2010].
Особенности подбора дозы и контроля лечения антикоагулянтами непрямого действия, боязнь пациентов и врачей кровотечений являются основными причинами того, что эти препараты редко применяются в России.
Вышеуказанные данные свидетельствуют о недостаточной профилактике системных тромбоэмболии у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, особенно на амбулаторном этапе.
Стандартный алгоритм дозирования АКНД на примере варфарина
В основную группу были включены 40 пациентов (24 - женщины, 16 -мужчины) в возрасте от 53 до 75 лет (медиана - 69 лет) с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском тромбоэмболии по шкале CHADS2 (2 и более балла). На момент начала исследования пациенты не получали АКНД, препараты, влияющие на свертываемость крови были отменены.
В исследовании использовался метод «исторического» контроля по данным медицинской документации. В контрольную группу были включены пациенты, которые наблюдались в городской поликлинике с диагнозом постоянная форма фибрилляции предсердий и получали терапию варфарином не менее 1 года. Первичная выборка пациентов производилась по данным аптечного пункта поликлиники о реализации варфарина за последние 3 месяца (сентябрь-ноябрь 2010 года). Пациенты, получающие варфарин и отвечающие критериям включения в исследование были отобраны в случайном порядке для дальнейшего анализа.
Группа контроля состояла из 40 пациентов (21 - женщины, 19 -мужчины) в возрасте от 54 до 75 лет (медиана 69 лет). На момент исследования пациенты получали терапию варфарином не менее 1 года (от 1 года до 5 лет). Основные характеристики групп приведены в таблице 2.3.1.
Показания к приему Постоянная форма Постоянная форма варфарина фибрилляции предсердий, высокий риск ТЭО по шкале CHADS2 фибрилляции предсердий, высокий риск ТЭО по шкале CHADS2 Длительность терапии варфарином на момент начала исследования нет От Ігода до 5 лет Длительность постоянной формы фибрилляции предсердий От 1 года до 20 лет (медиана 3 года) От 1 года до 20 лет (медиана 4 года) Р=0,2157
Различия в возрастном и тендерном составе между группами пациентов, включенных в исследование, незначительны и не влияют на результат исследования (р»0,05).
Длительность постоянной формы фибрилляции предсердий в обеих группах составляла от 1 года до 20 лет. Средний балл по шкале CHADS в основной группе составляет 2,8 балла, в контрольной группе - 2,85 балла. В основной группе 24 пациента имели 2 балла по шкале CHADS (13-женщины, 11 - мужчины), 16 пациентов имели 4 балла по шкале CHADS (11-женщины, 5 -мужчины). В группе контроля 23 пациента имели 2 балла по шкале CHADS (13-женщины, 10 - мужчины), 17 пациентов имели 4 балла по шкале CHADS (8-женщины, 9 - мужчины).
Достоверных различий в группах по числу баллов по шкале CHADS2 не найдено, т.е. пациенты обеих групп имели равный риск развития тромбоэмболических осложнения на фоне постоянной формы фибрилляции предсердий (р»0,05).
В основной группе из 40 пациентов 25 имели стенокардию напряжения: 1ФК - 7 пациентов (2 женщины, 5 мужчины), 11ФК - 17 пациентов (14 женщины, 3 мужчины), 111 ФК - 1 пациент (женщина); 38 имели гипертоническую болезнь: 1 стадии высокого риска - 1 пациент (женщина), 2 стадии очень высокого риска - 23 пациента (14 женщины, 9 мужчины), 3 стадии очень высокого риска - 14 пациентов (9 женщины, 5 мужчины).
Признаки сердечной недостаточности имели 32 пациента: НК 1 стадии -6 пациентов (4 женщины, 2 мужчины), НК 2 стадии - 26 пациентов (18 женщины, 8 мужчины). 12 пациентов (7 женщины, 5 мужчины) перенесли острый инфаркт миокарда, 3 пациента (женщины) перенесли острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, 1 пациентка перенесла ТЭЛА и тромбофлебит вен верхней конечности.
В контрольной группе из 40 пациентов 24 имели стенокардию напряжения: 1ФК - 4 пациентов (1 женщины, 3 мужчины), 11ФК - 13 пациентов (7 женщины, 6 мужчины), 111 ФК - 7 пациент (3 женщины, 4 мужчины); 39 имели гипертоническую болезнь: 1 стадии высокого риска - 1 пациент (женщина), 2 стадии очень высокого риска - 20 пациентов (10 женщины, 10 мужчины), 3 стадии очень высокого риска - 18 пациентов (9 женщины, 9 мужчины).
Признаки сердечной недостаточности имели 39 пациентов: НК 1 стадии -8 пациентов (5 женщины, 3 мужчины), НК 2 стадии - 31 пациентов (16 женщины, 15 мужчины). 10 пациентов (4 женщины, 6 мужчины) перенесли острый инфаркт миокарда, 11 пациентов ( 5 женщины, 6 мужчины) перенесли острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, 2 пациента перенесли тромбоэмболические осложнения в виде ТЭЛА и тромбофлебит вен верхней конечности (у 1 пациентки- женщина- рецидивирующее ТЭЛА и тромбофлебит).
Статистически значимых различий между основной группой и группой контроля в доле пациентов с теми или иными заболеваниями выявлено не было (р»0,05). Основным фактором риска ТЭО у пациентов основной группы была гипертоническая болезнь, тогда как в группе контроля равное значение имела как гипертоническая болезнь, так и наличие недостаточности кровообращения (таблица 2.3.2).
Общая характеристика пациентов группы эпидемиологического анализа
В исследовании всего проанализировано 1000 амбулаторных карт пациентов (660 - женщины, 340 - мужчины), регулярно обращавшихся в поликлинику в период с июня 2010г. по декабрь 2010г. в возрасте от 41 до 75 лет (медиана 69 лет) с диагнозом ИБС (I 25, I 20 по МКБ-10). Амбулаторные карты были отобраны в случайном порядке по данным статистического кабинета поликлиники (группа диспансерных пациентов).
Для дальнейшего анализа были отобраны 84 амбулаторные карты пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (54 женщины, 30 мужчины), соответствовавших критериям включения в исследование в возрасте от 51 до 75 лет (медиана 69 лет). На момент исследования у всех пациентов имелись показания к приему АКНД (варфарина): постоянная форма фибрилляции предсердий по данным медицинской документации, высокий риск тромбоэмболии по шкале CHADS2 (2 и более балла) [ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation]. Давность постоянной формы фибрилляции предсердий в группе варьировала от 1 года до 15 лет. 84 пациента имели ИБС, среди них: стенокардия напряжения 1 ФК - 17 пациентов (12 - женщины, 5 -мужчины), 2 ФК - 52 пациента (31 женщины, 21 мужчины), 3 ФК - 15 пациентов (11 женщины, 4 мужчины). Из 84 пациентов: 45 - имели гипертоническую болезнь 2 стадии очень высокого риска (31 - женщины, 14 - мужчины), 39 - гипертоническую болезнь 3 стадии очень высокого риска (23 - женщины, 16 - мужчины). У всех пациентов были зарегистрированы проявления сердечной недостаточности 1-2 стадии.
Качество терапии варфарином оценивалось по данным амбулаторных карт пациентов, отвечающих критериям включения в исследование (п=84). Первый этап анализа был направлен на определение числа пациентов, которым был назначен варфарин при наличии показаний и отсутствии противопоказаний к его приему [Инструкция по медицинскому применению варфарина]. В итоге была получена группа пациентов, получающих варфарин в поликлинических условиях.
Параметры, определяющие качество терапии варфарином у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, нами были определены следующие [2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates, Инструкция по медицинскому применению варфарина]:
Также выделены дополнительные параметры, подлежащие анализу, например, кем назначается варфарин, где производилось титрование дозы препарата, средняя стартовая доза, средняя подобранная доза, наличие зафиксированных осложнений на фоне терапии варфарином и их особенности.
Для регистрации первичных данных медицинской документации и результатов анализа была разработана специальная таблица (приложение 1), в которой отражались основные показатели: пол, возраст пациента, степень риска тромбоэмболии по шкале CHADS2, данные о назначении варфарина, данные о достижении целевого MHO (2,0-3,0) в течение года от начала терапии варфарином, количество измерений MHO за период 6 и 12 месяцев от начала терапии варфарином, данные об отмене варфарина в течение 12 месяцев от начала лечения, наличие зарегистрированных в амбулаторной карте осложнений, данных о выходе MHO за пределы терапевтических значений на фоне приема варфарина, наличие зафиксированных тромбоэмболических осложнений на фоне терапии варфарином.
В итоге произведена оценка реальной практики применения варфарина в поликлинических условиях у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS2, а также выявлены предпосылки к оценке причин неадекватной профилактики ТЭО в поликлинических условиях.
На основании полученных данных эпидемиологического анализа и проведенного анализа литературных источников нами был предложен комплексный алгоритм работы с АКНД варфарином в поликлинических условиях, который включал в себя:
До начала приема 1. Определение показаний/противопоказаний к приему варфарина варфарина 2. Оформление медицинской документации, внесение пациентов, получающих варфарин в регистр 3. Разъяснительная беседа, выдача методической литературы4. Согласие пациента на медицинское вмешательство5. Забор крови на генетическое исследование6. Определение исходного MHO портативным коагулометром 1-й день приема варфарина Назначается расчетная доза (РД) варфарина по алгоритму Gage et al. Если РД 2,5 мг/сут, назначается двойная РД в течение 2-х дней с последующим переходом на РД под контролем MHO. Визит к врачу на 3-й день. 2-й день Прием варфарина в рекомендованной дозе 3-й деньКонтроль MHOпортативнымкоагулометром наприеме врача/ надому MHO 2,0 прибавить Уг таблетки (1,25 мг), если носитель CYP2C9 2 или CYP2C9 3 - прибавить УА таблетки (0,625мг). Контроль MHO на 5-й день. MHO = 2,0-3,0 Контроль MHO на 5-й день MHO 3,0 Уменьшить дозу на Ул таблетки (0,625 мг) MHO 4,0 Пропуск приема 1 день. Далее уменьшить дозу на Уг таблетки (1,25 мг). Контроль MHO на 5-й день. 5-й деньКонтроль MHOпортативнымкоагулометром наприеме врача/ надому Действия по алгоритму 3-го дня. Если подбор индивидуальной дозы варфарина занимает более 5 дней и это не связано с нарушением рекомендаций врача, рекомендовано контроль MHO осуществлять каждый день.
Результаты проспективного открытого нерандомизированного исследования по применению комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях в сравнении с традиционным подходом
Отсутствие ТЭО на фоне терапии варфарином в основной группе доказывает, что системный подход, предложенный в виде комплексного алгоритма, на 100% эффективен при применении в поликлинических условиях. И это подтверждает эффективность АКНД при условиях их эффективного использования. В контрольной группе в 15% случаев наблюдались тромбоэмболии (ОНМК, тромбозы вен) на фоне терапии варфарином. При этом у 3 пациентов наблюдались повторные эпизоды ТЭО, и только у 1 пациента индивидуальная доза варфарина была подобрана.
Стандартный алгоритм подбора дозы в контрольной группе применялся с разными нарушениями. Такие результаты терапии антикоагулянтами не коррелируют с результатами крупномасштабных исследований и дискредитируют варфарин как препарат для профилактики тромбоэмболии. Причина такой низкой эффективности, как показано в группе контроля, кроется в неправильной врачебной тактике, нарушении пациентом рекомендаций врача. Таким образом, в массовых результатах мы получаем ложно низкую эффективность.
В контрольной группе согласно медицинской документации зарегистрировано 5 эпизодов серьезных кровотечений: 3 - ЖКК, 1 - гемартроз и 1 - гемофтальм. У 2 пациентов согласно документации доза варфарина подобрана по MHO. Во всех случаях кровотечения развивались на фоне гипокоагуляции (МНО 3,0), из них у 4 пациентов наблюдались эпизоды гиперкоагуляции (МНО 2,0) в процессе лечения, то есть уровень коагуляции на фоне лечения был крайне нестабилен.
После развития эпизодов кровотечений на фоне стабилизации состояния пациента, доза варфарина была адекватно подобрана только у 2 пациентов, у 2 пациентов доза варфарина была уменьшена до 2,5 мг/сут и целевые значения MHO не были достигнуты. В 1 случае варфарин был отменен (назначена ацетилсалициловая кислота).
В целом следует отметить, что группа контроля отличается низким уровнем контроля MHO (35% пациентов). Именно это является основным фактором риска развития кровотечений на фоне терапии варфарином в поликлинических условиях. Не было зарегистрировано ни одного случая «малых» кровотечений при наличии «больших» кровотечений. Скорее всего, «малые» кровотечения просто не были зафиксированы в медицинской документации или пациенты не обращались к врачу в виду того, что не придавали должного значения симптомам кровоточивости, так как не располагали необходимыми знаниями.
В основной группе не было эпизодов «больших» кровотечений, но зафиксировано всего 5 случаев «малых» кровотечений. В первом случае кровоточивость появилась на фоне назначения кардиологом поликлиники ацетилсалициловой кислоты пациентке, достигшей целевого уровня коагуляции на фоне приема варфарином. Уровень коагуляции был стабилизирован путем временного снижения дозы варфарина и отмены ацетилсалициловой кислоты. Во втором случае кровоточивость десен была связана с хроническим заболеванием полости рта и прошла после лечения у стоматолога. Коррекции дозы варфарина не потребовалось. В третьем случае носовое кровотечение появилось на фоне целевых значений MHO (2,8). При осмотре ЛОР-врачом отмечена атрофия слизистой носа и ломкость сосудов, назначено лечение. Целевое значение MHO для данного пациента было рекомендовано от 2,0 до 2,5. В четвертом случае появилось носовое кровотечение на фоне повышенного артериального давления после сеанса гирудотерапии, MHO - 3,4. С пациенткой проведена беседа об опасности применения гирудотерапии на фоне приема варфарина, скорректирована схема гипотензивной терапии. Коррекции дозы варфарина не потребовалось. В пятом случае появилась кровоточивость десен, MHO 3,8, произведена коррекция дозы варфарина, целевые значения MHO достигнуты. Все эпизоды «малых кровотечений» развились в первый месяц от начала приема варфарина.
Следует отметить, что регулярные визиты к врачу в период подбора дозы, целевой опрос на приеме врача, информирование пациентов о возможных осложнениях лечения позволили выявить и зафиксировать даже самые незначительные случаи кровоточивости в основной группе.
