Введение к работе
Актуальность исследования
Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние десятилетия в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность клинически выраженной хронической сердечной недостаточности (ХСН) и аритмической болезни сердца увеличиваются, особенно среди лиц пожилого возраста, и составляет в развитых странах мира около 1 – 2% среди населения в целом и от 10 до 25% среди лиц старше 65 лет (Мареев В.Ю., М.О., Беленков Ю.Н., 2007; Owan Т.Е. et al., 2006; Стуров Н.В., 2006; Скворцов A.A. и соавт., 2006). Аритмии сердца и ХСН являются наиболее важными синдромами в кардиологической клинике, которые приводят к значительному уменьшению продолжительности жизни (, 2006; Седова Э.М., 2008; Carson P. et al., 2005; Bardy G.H. et al., 2005). Они закономерно осложняют ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, миокардиты, пороки сердца, кардиомиопатии, другие состояния. Несмотря на достижения современной лекарственной терапии, аритмии сердца и ХСН в развитых странах по-прежнему ассоциируются с тяжелым прогнозом по течению и исходам. Все это ставит задачи дальнейшего развития фармакотерапевтических стратегий.
В настоящее время существует довольно обширный арсенал сердечно-сосудистых средств (-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ (иАПФ), миокардиальные цитопротекторы и др.). При сердечно-сосудистой патологии применяются производные фенотиазина (этацизин, нонахлазин, аминазин), однако их длительное применение сопровождается развитием побочных реакций. Поэтому поиск новых веществ с кардиотропным действием в ряду производных фенотиазина, обладающих низкой токсичностью, представляется актуальным.
Всё вышеперечисленное подтверждает актуальность темы данной диссертационной работы и определяет её цели и задачи.
Цель исследования:
Изучение кардиотропного действия N-замещённых производных фенотиазина в условиях экспериментальной нормы и патологии.
Задачи исследования:
-
Провести скрининг новых химических соединений на наличие активности в отношении показателей работы сердца на нормотензивных экспериментальных животных. Выявить наиболее активное соединение.
-
Изучить зависимость доза – эффект исследуемого соединения и препарата сравнения этацизина.
-
Провести изучение антигипоксического действия исследуемого производного фенотиазина на моделях циркуляторной и нормобарической гипоксии.
-
Изучить антиаритмическое действие исследуемого производного фенотиазина на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмии сердца.
-
Оценить наличие и выраженность кардиопротекторного действия исследуемого производного фенотиазина и препарата сравнения каптоприла в условиях экспериментальной хронической сердечной недостаточности при однократном и курсовом введении (14 дней).
-
Изучить толерантность к физической нагрузке в условиях хронической сердечной недостаточности при курсовом введении (14 дней) исследуемого производного фенотиазина и препарата сравнения каптоприла.
-
На основании полученных данных сформулировать рекомендации по дальнейшему фармакологическому изучению нового производного фенотиазина.
Научная новизна исследования
Впервые изучено влияние 3-х N-замещённых производных фенотиазина, синтезированных кафедрой химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета Южного федерального университета г. Ростова-на-Дону, на показатели работы сердца на нормотензивных экспериментальных животных.
Выявлено высоко активное соединение – производное фенотиазина – 2-{5-[2-(3-хлоро-10Н-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил-фенол} – (МИКС-8), – и изучены его кардиотропные эффекты при экспериментальной аритмии и хронической сердечной недостаточности и показан его терапевтический (кардиопротекторный) эффект.
Впервые установлено, что соединение МИКС-8 увеличивает толерантность к физической нагрузке животных с ХСН. Также установлено, что МИКС-8 обладает антигипоксическим эффектом при циркуляторной и нормобарической гипоксии.
Научно – практическая значимость исследования
Выполненные исследования по изучению кардиотропного действия производных фенотиазина могут явиться обоснованием целесообразности проведения дальнейшего углублённого исследования для разработки на базе нового N-замещённого производного фенотиазина кардиопротекторного лекарственного средства с антиаритмическим и кардиотоническим действием.
Основные положения, выносимые на защиту
-
В результате проведённого исследования выявлено, что производные фенотиазина обладают достоверным влиянием на показатели работы сердца у животных; среди этих веществ наиболее активное соединение – N-замещённое производное фенотиазина под лабораторным шифром МИКС-8 в дозе 1 мг/кг.
-
Соединение МИКС-8 в дозе 1 мг/кг обладает антигипоксическим действием при циркуляторной и нормобарической гипоксии.
-
Соединение МИКС-8 в дозах 1/10, 1/50 и 1/3000 от максимально введённой дозы при изучении острой токсичности обладает антиаритмическим действием в условиях различных нарушений ритма сердца у экспериментальных животных, превосходя по антиаритмической активности препарат сравнения этацизин.
-
Соединение МИКС-8 и препарат сравнения каптоприл оказывают кардиопротекторный эффект у наркотизированных и бодрствующих крыс с ХСН при однократном и курсовом внутрибрюшинном введении в дозе 1 мг/кг и 0,1 мг/кг соответственно.
-
Толерантность к физической нагрузке у крыс с ХСН при курсовом введении соединения МИКС-8 была существенно выше, чем у препарата сравнения каптоприла.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты проведённых исследований включены в план НИР кафедр биологии, физиологии и патологии, биохимии и микробиологии ПятГФА (акты об использовании результатов НИР, составленные на основе информационного письма «Кардиотропные эффекты производных фенотиазина» от 02.10 2009 г.).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии.
Апробация и публикация результатов исследования
Основные результаты диссертационной работы (материалы исследования) доложены на 64-й, 65-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2009 г., Пятигорск 2010 г.), VII конференции ревматологов Южного Федерального Округа (Ессентуки, 21 – 22 апреля 2009 г.), 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 1 – 4 июня 2010 г.), 16th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (Copenhagen, Denmarc, 17 – 23 July 2010), Международной конференции «Информация о лекарственных средствах – качественному использованию лекарств» (Казань, 15 – 16 октября 2010 г.).
По материалам диссертационной работы опубликовано 17 печатных работ, из них 9 – в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 150 страницах текста компьютерного введения, иллюстрирована 29 таблицами и 56 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных результатов исследований (глава 3, 4, 5), заключения, общих выводов и списка литературы. Список литературы включает 113 источников, в том числе 90 отечественных и 23 зарубежных авторов.
![Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением](/i/i/4235/390153.png "Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением Ошорова Светлана Дашеевна")
