Введение к работе
Актуальность темы: Шизофрения - относительно часто встречающееся хроническое психическое заболевание, затрагивающее около 0,4-0,6 % населения в мире (Goldner et al., 2002; Bhugra, 2006,). Основными клиническими проявлениями шизофрении являются галлюцинации, мании, обеднение эмоциональной сферы, утрата социальных мотиваций, нарушения исполнительских функций, внимания, памяти, ассоциативного мышления и др. (Lambert, Castle, 2003; S. Н. Fatemi, P. J. Clayton, 2008).
Для терапии шизофрении используется широкий спектр психотропных препаратов, среди которых ведущее положение занимают антипсихотические средства или нейролептики (Abi-Dargham and Moore, 2003; Guillin et al., 2007; Meisenzahl et al., 2007). Применяемые в настоящее время типичные нейролептики (производные фенотиазина, бутирофенона, дифенил пиперидина, тиоксантена и др.) эффективны преимущественно в отношении позитивных симптомов шизофрении (галлюцинации, мании). Выраженность негативной симптоматики (эмоциональная неадекватность, ангедония, алогия; апатия) классические нейролептики не ослабляют, а в некоторых случаях даже усугубляют когнитивный дефицит или провоцируют возникновение вторичных негативных симптомов. В последние годы нашли клиническое применение нейролептики атипичного профиля действия - клозапин, респиридон, сертиндол, оланзапин и др., которые не вызывают нарушений, характерных для классических антипсихотических средств и способны снижать выраженность негативных симптомов.
Нежелательные побочные явления, развивающиеся при применении традиционных и некоторых атипичных нейролептиков, снижают эффективность терапии шизофрении (Tandon, et. al., 2002; Данилов Д.С. 2010). Совокупность этих факторов вызывает необходимость поиска новых препаратов, обладающих высокой нейролептической активностью и лишенных нежелательных побочных эффектов. Для увеличения эффективности лекарственной терапии шизофрении известными препаратами представляет интерес поиск веществ, способных корректировать побочные нежелательные эффекты нейролептиков.
В ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в течение нескольких десятилетий проводится работа по созданию и изучению механизма действия нейропсихотропных лекарственных препаратов (Воронина Т.А., 2004; Жердев В.П., Колыванов Г.Б. и др., 2006; Середенин СБ., Воронина Т.А., 2007; Гарибова Т.Л. и соавт, 2008; Островская Р.У., Гудашева Т.А., 2009; Ковалев Г.И. и соат., 2009; Мирзоян Р.С. и соавт., 2010). В последние годы, создан и внедрен в медицинскую практику препарат афобазол, обладающий селективной анксиолитической активностью и нейропротективным действием (С.Б.Середенин и др., 2006). Анализ рецепторного профиля афобазола показал, что препарат является лигандомст і, МТ1, МТЗ рецепторов и обратимым ингибитором фермента МАО-А (СБ. Середенин; М.В. Воронин; 2009).
Одним из перспективных направлений по созданию антипсихотических препаратов является дизайн пептидов - структурных аналогов нейротензина (НТ), который принято рассматривать как эндогенный нейролептик. Ведется поиск веществ, содержащих последовательность аминокислот предполагаемого активного центра НТ, которые обладали бы антипсихотическими и нейропротективными свойствами, но не вызывали побочных реакций (Gudasheva et al., 1998; Каменский А.А. и соавт., 2010; Мясоедов Н.Ф.
и соавт., 2010). В ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН в результате молекулярного моделирования была выявлена активная последовательность нейротензина Pro-Туг (Т.А.Гудашева и др. 1997), на основе которой было получено соединение, обладающее антипсихотической активностью и лишенное характерных для нейролептиков побочных эффектов - дилепт (R. Ostrovskaya et al., 2007; Гузеватых Л.С. и др.,2002; Ретюнская М.В. др., 2005; Р.У.Островская, Гудашева Т.А. и др., 2009). В настоящее время дилепт находится на 1-ой стадии клинических испытаний как препарат, обладающий нейролептической и нейропротективной активностью. В Институте генетики РАН был синтезирован ряд тетрапептидов, содержащих Pro-Туг группу с предполагаемой нейролептической активностью (Кост Н.В. и соавт, 2010; Мясоедов Н.Ф. и соавт., 2011).
Целью настоящей работы явилось изучение возможности использования афобазола в качестве корректора побочных экстрапирамидных эффектов нейролептиков и поиск соединений с потенциальной нейролептической активностью среди тетрапептидов, содержащих последовательность Pro-Туг.
Были поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние афобазола на основной антипсихотический и побочный каталептогенный эффекты галоперидола и трифтазина.
-
Изучить влияние галоперидола на неиропротекгивные свойства афобазола на модели геморрагического инсульта у крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой.
-
Провести первичный фармакологический скрининг Рго-Туг-содержащих тетрапептидов.
-
Изучить неиропротекгивные свойства Рго-Туг-содержащих тетрапептидов на модели геморрагического инсульта.
-
Изучить антиамнестические свойства Рго-Туг-содержащих тетрапептидов. Научная новизна исследования. Впервые показано, что афобазол обладает
способностью ослаблять побочные экстрапирамидные нарушения (каталепсию), вызванные классическими нейролептиками различных химических групп (галоперидол, трифтазин) и оказывать позитивное влияние на основной эффект препаратов в тесте апоморфиновой вертикализации. Эти эффекты афобазола выражены в большей степени при совместном использовании с галоперидолом. Афобазол потенцирует эффекты предшественника дофамина L-ДОФА в тестах экстраполяционного избавления и открытого поля. Показано, что на модели геморрагического инсульта галоперидол не влияет, а афобазол уменьшает неврологический дефицит и предотвращает гибель животных, корректирует поведение и память крыс с интрацеребральной посттравматической гематомой. При совместном применении препаратов нейропротективные свойства афобазола на модели геморрагического инсульта сохраняются.
Среди новых Рго-Туг-содержащих тетрапептидов выявлены вещества Met-Pro-Tyr-Тгр-ОМе (П4) и Trp-Pro-Tyr-Phe (П9), обладающие нейролептической активностью в тестах апоморфиновой вертикализации, гиперкинезии, вызванной предшественником серотонина 5-окситриптофаном и кетаминовой гиперактивности. У соединений Met-Pro-Tyr-Trp-OMe (П4) и Trp-Pro-Tyr-Phe (П9) выявлены нейропротективные свойства на модели геморрагического инсульта. Показано, что у крыс с интрацеребральной
посттравматической гематомой эти соединения ослабляли нарушения неврологического статуса, уменьшали гибель и оптимизировали поведение животных в открытом поле. Антиамнестические эффекты новых Pro-Tyr-содержащих тетрапептидов выявлены на модели амнезии условной реакции пассивного избегания, вызванной максимальным электрошоком или кетамином.
Научно-практическая значимость работы: Полученные результаты о способности афобазола корректировать двигательные нарушения, вызванные трифтазином и, в особенности, галоперидолом открывают перспективу использования афобазола в клинической практике для ослабления побочных эффектов нейролептиков классического профиля. Выявленные у Pro-Tyr-содержащих тетрапептидов нейролептический эффект и способность корректировать состояние и поведение животных на модели геморрагического инсульта могут служить основанием для дальнейшей разработки на основе этих веществ потенциальных нейролептиков нового поколения.
Личный вклад. Автором самостоятельно проведены исследования по изучению влияния афобазола на основной и побочный эффекты нейролептиков, изучено влияние галоперидола на нейропротективный эффект афобазола на модели геморрагического инсульта. Выполнен поиск соединений с нейропсихотропной активностью в ряду новых Pro-Tyr-содержащих тетрапептидов, обработаны результаты, сформулированы выводы. При активном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.
Апробация работы: Результаты работы были представлены и докладывались на 5-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах и 2-е тезисов докладов.
Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, раздела с описанием материалов и методов исследования, двух глав посвященных результатам исследования, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы и 43 рисунка. Библиографический указатель включает 43 отечественных и 194 иностранных источников.
