Введение к работе
Актуальность темы. Вызываемые антипсихотиками экстрапирамидные расстройства (ЭР) и применяемые в настоящее время методы их коррекции с использованием холинолитических препаратов центрального действия (ЦХЛ) широко освещены в литературе 60х- 80х годов ХХ века [Гурович И.Я.,1971; Авруцкий Г.Я, Недува А.А., 1988]. Основными недостатками ЦХЛ являются низкий уровень безопасности, возможность формирования лекарственной зависимости, неблагоприятные лекарственные взаимодействия [Мосолов С.Н., 1996; Малин Д.И., 2000; Федорова Н.В., Ветохина Т.Н., 2006], отрицательное влияние на когнитивные функции у больных шизофренией [Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Сулимов Г.Ю., 2002; Кабанов С.О., 2007].
Проблема ЭР остается актуальной как при терапии традиционными антипсихотиками (ТАП), так и антипсихотиками II поколения или атипичными антипсихотиками (ААП). До 40% пациентов психиатрических больниц Евросоюза, получающих ААП, одновременно получают и ЦХЛ [Broekema W.J. et al., 2007]. При лечении ААП возможно развитие таких тяжелых осложнений как поздние дискинезии и злокачественный нейролептический синдром (Ananth J. et al., 2004]. Следует отметить, что имеющиеся в литературе оценки факторов риска и описания спектра клинических проявлений ЭР при терапии атипичными антипсихотиками достаточно противоречивы, что свидетельствует об обоснованности дальнейших исследований в данном направлении.
Одним из перспективных вариантов коррекции ЭР представляется применение миорелаксантов центрального действия (ЦМ) - тизанидина и толперизона, которые в настоящее время используются преимущественно в неврологической практике для лечения спастичности центрального генеза. Миорелаксирующий эффект данных препаратов связан с ингибированием полисинаптической передачи в головном и спинном мозгу вследствие антагонизма к NMDA-рецепторам, что исключает возможность обострения психопатологических расстройств у больных шизофренией. По данным ряда рандомизированных контролируемых исследований, обобщенным в обзоре [Kamen L. et al., 2009], выраженность действия тизанидина на мышечную спастичность центрального генеза сопоставима с выраженностью эффекта диазепама. Тизанидин переносится лучше, чем диазепам, поскольку он не снижает силу произвольных мышечных сокращений [Шостак Н.А., 2005; Kamen L. et al., 2009]. Выраженность антиспастического действия ЦМ убедительно доказана существующим Кохрановским обзором клинических исследований по лечению спастичности [Taricco M. et al., 2000]. Кроме того, тизанидин обладает гипногенным, общеседативным и анксиолитическим эффектами [Воробьева О.В., 2007; Malanga G.A. et al., 2002], что позволяет ожидать позитивного воздействия терапии данным препаратом на симптомы тревоги, часто ассоциированные с ЭР.
Степень разработанности темы
Анализ имеющихся на сегодняшний день отечественных и зарубежных публикаций показал, что исследований по сравнительному изучению эффективности и безопасности применения миорелаксантов центрального действия тизанидина и толперизона в качестве корректоров экстрапирамидных нейролептических расстройств на клинически репрезентативном материале больных шизофренией не проводилось, что и определило актуальность данного диссертационного исследования.
Цель исследования
Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности тизанидина и толперизона в коррекции острых и подострых экстрапирамидных расстройств, возникающих в процессе современной антипсихотической терапии у больных шизофренией на этапе амбулаторного лечения.
Задачи исследования
1. Оценка распространенности и описание особенностей клинических проявлений ЭР, возникающих в процессе современной антипсихотической терапии больных шизофренией на этапе амбулаторной психиатрической помощи.
2. Выявление факторов риска развития ЭР у амбулаторных больных шизофренией.
3. Установление взаимосвязи ЭР с уровнем комплаентности больных и частотой отказов от лечения.
4. Изучение клинической эффективности и безопасности применения ЦМ - тизанидина и толперизона в коррекции острых и подострых ЭР у больных шизофренией в процессе антипсихотической терапии.
5. Проведение сравнительной оценки эффективности и безопасности тизанидина и толперизона с ЦХЛ - тригексифенидилом (циклодолом) с определением спектра их клинической активности и характера побочных эффектов.
6. Разработка на основе полученных данных дифференцированных, клинически обоснованных показаний к назначению ЦМ тизанидина и толперизона в качестве корректоров ЭР.
Научная новизна исследования
На большом клиническом материале (272 больных шизофренией) описаны распространенность, спектр клинических проявлений и факторы риска ЭР при различных вариантах антипсихотической терапии (с использованием ТАП и ААП.) больных шизофренией в амбулаторных условиях. Проведен сравнительный анализ клинических проявлений ЭР при назначении ТАП и ААП. Продемонстрирована роль ЭР в формировании отказов от терапии ААП. Впервые проведена оценка эффективности и переносимости ЦМ - тизанидина и толперизона в сравнении с тригексифенидилом в качестве корректоров ЭР у амбулаторных больных шизофренией, что позволило выработать дифференцированные клинически обоснованные показания к применению указанных препаратов.
Теоретическая и практическая значимость работы
Научно–теоретическое значение результатов диссертационной работы состоит в углублении существующих представлений о лекарственном патоморфозе эндогенных психозов, о механизмах развития неврологических осложнений антипсихотической фармакотерапии и о возможных «мишенях» коррекционного воздействия на данную симптоматику. Впервые была продемонстрирована эффективность центральных миорелаксантов тизанидина и толперизона в качестве корректоров экстрапирамидных расстройств. Показан их более высокий уровень безопасности в сравнении с тригексифенидилом. Выявлены различия в спектре влияния тизанидина и толперизона на различные клинические варианты экстрапирамидной симптоматики.
Практическая значимость работы вытекает из ее клинической и терапевтической направленности. В ходе исследования разработан новый эффективный и безопасный метод коррекции ЭР у больных шизофренией. Полученные оценки распространенности ЭР на фоне терапии различными нейролептиками на этапе амбулаторной психиатрической помощи позволяют сориентировать практических врачей – психиатров на своевременное выявление и адекватную коррекцию ЭР, развивающихся при применении современных антипсихотиков.
Использование разработанного в настоящем исследовании метода лечения ЭР позволяет повысить эффективность и безопасность лечения больных шизофренией на этапе амбулаторной психиатрической помощи.
Методология, методы и материал исследования
Обследование и лечение больных осуществлялось в течение 2007-2009 гг. на базе диспансерного отделения № 1 Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера. Для решения поставленных задач исследование было выполнено в форме двух фрагментов.
Первый фрагмент представлял собой исследование распространенности и выраженности ЭР у пациентов группы диспансерного наблюдения с диагнозом шизофрении, получающих постоянную поддерживающую терапию ТАП и ААП. В данном этапе исследования приняли участие 272 больных с различными формами шизофрении. Пациентам проводилось однократное обследование с использованием клинико-психопатологического метода, шкалы оценки выраженности психопатологических расстройств BPRS Brief Psychiatric Rating Scale (далее - BPRS) и стандартизированных шкал оценки выраженности ЭР – шкалы Симпсона – Ангуса (далее – SAS), Extrapyramidal Symptoms Rating Scale (далее – ESRS), шкалы акатизии Барнса (далее – BAS). Диагностика ЭР осуществлялась по критериям DSM – IV. Наличие ЭР констатировалось при следующих значениях показателей стандартизированных шкал: общий балл SAS (далее – SASsum) > 3, общий балл ESRS (далее – ESRSsum) > 11 и (или) глобальная оценка по BAS (далее – Bglob) 3. Наличие факторов риска ЭР и связанных с ЭР проблем комплаенса определялось в ходе клинического обследования и анализа медицинской документации. Оценка переносимости корректоров ЭР проводилась путем опроса по субъективной 4 - балльной шкале, где 0 – отличная переносимость, а 3 – плохая переносимость. Использовались следующие критерии включения: 1) диагноз шизофрении установлен в соответствии с критериями МКБ-10; 2) пациент на момент обследования получает фармакотерапию хотя бы одним антипсихотиком; 3) выраженность психопатологических расстройств, требующих назначения антипсихотиков варьировала от 18 до 30 баллов по шкале BPRS < 30; 4) возраст больных составлял от 18 и до 65 лет; 5) возможность личного обследования при очередном посещении диспансера; 6) наличие информированного согласия на участие в исследовании. Исключались пациенты с нарушениями контакта, не позволяющими провести обследование с использованием стандартизированных шкал оценки выраженности ЭР, с очаговой неврологической симптоматикой, эпилепсией или текущим неврологическим заболеванием, с тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации.
Второй фрагмент работы представлял собой открытое проспективное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности коррекции ЭР у пациентов амбулаторной психиатрической службы с применением тригексифенидила, тизанидина и толперизона. В исследовании приняли участие 117 амбулаторных больных параноидной шизофренией с неполными ремиссиями, отвечавших приведенным выше критериям включения и исключения, имевших достаточно выраженные ЭР (SASsum>3, ESRSsum>11 и (или) Bglob3), соответствующие критериям акатизии, паркинсонизма или смешанного экстрапирамидного синдрома. Пациенты рандомизировались в 3 группы, однородные по клинико – демографическим характеристикам, значениям общего балла BPRS и выраженности ЭР.
1 группа (активный контроль, n=39) – получали тригексифенидил (циклодол) в дозах, зависящих от SASsum: SASsum 4 – 8 баллов – 2 мг/сут в 1 прием, SASsum 9 – 13 баллов – 4 мг/сут в 2 приема, SASsum >13 баллов – 6 мг/сут в 3 приема
2 группа (терапевтическая, n=39) – получали толперизон в дозах, зависящих от SASsum: SASsum 4 – 8 баллов – 50 мг/сут в 1 прием, SASsum 9 – 13 баллов – 100 мг/сут в 2 приема, SASsum >13 баллов – 150 мг/сут в 3 приема. Ранее назначенные корректоры ЭР одномоментно отменялись.
3 группа (терапевтическая, n=39) – получали тизанидин в дозах, зависящих от SASsum: SASsum 4 – 8 баллов – 2 мг/сут в 1 прием, SASsum 9 – 13 баллов – 4 мг/сут в 2 приема, SASsum >13 баллов – 6 мг/сут в 3 приема. Ранее назначенные корректоры ЭР одномоментно отменялись.
Длительность терапии антипаркинсоническими корректорами во всех группах исследования составила 2 месяца. В ходе исследования не допускалось изменение дозировок нейролептиков, за исключением снижения дозы клозапина при появлении выраженной сонливости. Оценка выраженности ЭР проводилась до начала терапии (Д0), на второй день лечения (D2), на 30й (Д30) и 60й (Д60) дни терапии. Оценка состояния функций внимания с использованием корректурной пробы по Бурдону (далее – КП) проводилась на Д0 и Д60, оценка выраженности психопатологических расстройств по шкале BPRS – на Д0, Д30 и Д60, оценка субъективной переносимости корректоров ЭР – на Д60. При появлении жалоб на кожный зуд, неприятный вкус во рту, стойкую тошноту, изменения цвета кожи и склер пациенты направлялись на биохимический анализ крови. Исключению подлежали пациенты, у которых в ходе исследования отмечалось обострение психопатологических расстройств с оценкой по шкале BPRS 30 баллов, появлялись суицидальная настроенность или агрессивные тенденции, нарушения со стороны соматической сферы нестабильность артериального давления, пульса, повышение активности трансаминаз.
Исследование завершили 109 пациентов. Из 8 выбывших больных 6 (4 в 1-й группе, 1 во 2-й группе, 1 в 3-й группе) выбыли в связи с обострением психотических расстройств, 1 – в связи с незапланированным отъездом, 1 – в связи с отказом от дальнейшего участия. Случаев выбывания пациентов в связи с побочными действиями препаратов не было.
Одновременное использование шкал ESRS и SAS было связано с необходимостью максимально полно охарактеризовать спектр клинических проявлений ЭР у обследованных больных. Однако, каких — либо существенных различий в динамике показателей данных шкал на фоне терапии исследуемыми препаратами отмечено не было. В связи с этим, ниже при описании результатов второго фрагмента исследования приводится только динамика показателей шкалы ESRS.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью лицензионного пакета статистических программ STATISTICS 6.0. for Windows. Применялись стандартные методы описательной статистики (определение выборочного среднего и его ошибки), а также параметрические и непараметрические методы оценки достоверности различий.
Положения, выносимые на защиту
1. В условиях амбулаторной психиатрической помощи ЭР, требующие коррекции, возникают более чем у 60% больных шизофренией, получающих поддерживающую терапию ТАП, и более чем у 30% больных, получающих поддерживающую терапиюААП.
2. ЭР существенно затрудняют лечение больных шизофренией, снижают уровень комплаентности и являются причиной отказа от лечения. При терапии ТАП основной формой проявления ЭР является лекарственный паркинсонизм (далее - ЛП), при назначении ААП преобладают акатизия (далее - АК) и смешанный экстрапирамидный синдром (далее - СмЭС), представленный сочетанием отдельных симптомов ЛП с акатизией.
3. Основными факторами риска развития ЭР при лечении нейролептиками больных шизофренией являются пожилой возраст, длительное течение заболевания, отсутствие продуктивной психотической симптоматики, наличие резидуальной церебральной органической недостаточности с перенесенными в анамнезе церебрально-органическими вредностями, выраженные ЭР в анамнезе, сопутствующая артериальная гипертензия и наличие коморбидной аддиктивной патологии.
4. Тизанидин по быстроте развития клинического эффекта и выраженности влияния на симптомы ЛП и АК сопоставим с тригексифенидилом (циклодолом). Толперизон уступает тригексифенидилу (циклодолу) при купировании симптомов ЛП, но обладает равной активностью при купировании АК. При этом, тизанидин и толперизон отличаются большей безопасностью, не оказывают отрицательного влияния на функции внимания, проявляют анксиолитическую активность и не обладают аддиктивным потенциалом.
Степень достоверности и апробация результатов исследования
Достоверность результатов исследования обеспечена значительным объемом клинического материала, адекватного цели и задачам исследования, наличием группы активного контроля, рандомизированным распределением пациентов в исследовавшиеся группы, использованием стандартизированных инструментов для оценки психического состояния и выраженности экстрапирамидных расстройств, применением современных методов статистической обработки данных.
По теме диссертации представлены доклады на научно- практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы оказания психиатрической помощи в Северо - Западном регионе РФ» (Санкт- Петербург, 2008), Всероссийской конференции «Медико- социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России» (Петрозаводск, 2009), межрегиональной научно – практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии» (Воронеж, 2009, 2010, 2011, 2013 г).
Диссертация апробирована 05 февраля 2013 г. на заседании проблемной комиссии «Терапия психических заболеваний» при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделения терапии психических заболеваний Московского научно – исследовательского института психиатрии, областного консультативного отдела и диспансерного отделения № 1 Воронежского областного клинического психоневрологического диспансера, диспансерного отделения Борисоглебского психоневрологического диспансера, психоневрологического отделения Россошанской ЦРБ Воронежской области. Автором подготовлено и разослано информационное письмо для врачей – психиатров сельских районов Воронежской области по использованию ЦМ для коррекции ЭР в амбулаторных условиях.
На разработанный в ходе исследования способ коррекции лекарственного паркинсонизма получен патент РФ № 2393860 (дата публикации 10.07.2010 г).
Публикации. По материалам исследования опубликовано 14 работ, в том числе в 3-х изданиях, рекомендованных ВАК России, получен 1 патент РФ на изобретение. Список публикаций приводится в конце автореферата.
Объем и структура диссертации.
