Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Проблемы эффективной и безопасной антипсихотической терапии больных шизофренией 12
1.1. Актуальные задачи улучшения исходов заболевания 12
1.2. Факторы, модифицирующие течение шизофрении 14
1.3. Тактика применения антипсихотиков:
сложности и противоречия 21
1.3.1. Эффективность 21
1.3.2. Безопасность и переносимость 31
1.3.3. Использование антихолинергических корректоров 34
1.3.4. Проблема комплаенса 35
1.4. Субъективные ятрогенные факторы 36
Глава II. Материал и методы исследования 39
Глава III. Факторы, опосредующие тактику использования антипсихотиков 43
3.1. Тендерный фактор 43
3.2. Возрастной фактор 50
3.3. Психопатологически отягощенная наследственность 52
3.4. Возраст дебюта шизофрении 53
3.5. Длительность заболевания 56
3.6. Социальный статус 56
3.7. Коморбидное злоупотребление психоактивными веществами 59
Глава IV. Факторы, определяющие результаты лечения антипсихотическими препаратами 64
4.1. Комплаентность пациентов 64
4.2. Продолжительность ремиссий 66
4.3. Качество ремиссий 67
4.4. Продолжительность купирования обострений 72
4.5. Побочные эффекты и осложнения трогенные факторы эффектибности и безопасности
антипсихотической терапии 81антипсихотической терапии 76
Глава V. Ятрогенные факторы эффектибности и безопасности антипсихотической терапии
5.1. Анализ результатов анкетного опроса врачей-психиатров 81
5.2. Тактика применения антипсихотиков,
их дозы и хлорпромазиновые эквиваленты 88
Заключение 93
Выводы 101
Практические рекомендации 104
Список литературы 106
Приложения 129
- Актуальные задачи улучшения исходов заболевания
- Тендерный фактор
- Комплаентность пациентов
- Анализ результатов анкетного опроса врачей-психиатров
Введение к работе
По данным ВОЗ, шизофренией страдает 0,8% населения планеты. Наивысший уровень болезненности приходится на самый работоспособный возраст (25-44 года) (Regier D.A., Kaelber СТ., 1995), при этом 40-45% больных становятся инвалидами (Wyatt RJ. et al., 1995). В итоге, по показателю DALY (disability-adjusted life-years - число лет жизни с инвалидностью) шизофрения входит в десятку основных причин нетрудоспособности в мире (Доклад ВОЗ, 2002). Экономическое бремя, которое несет общество в связи с лечением, обслуживанием, неработоспособностью и более короткой продолжительностью жизни больных шизофренией, ежегодно исчисляется сотнями миллиардов долларов (Любов Е.Б., 1999; Andreasen N.C. et al., 2001). Таким образом, проблема оказания больным шизофренией эффективной медицинской и социальной помощи является весьма злободневной.
Среди средств биологической терапии шизофрении ведущее место занимают антипсихотические препараты. Более чем за 50 лет их клинического использования был достигнут очевидный прогресс. Антипсихотики оказались эффективным средством купирования возбуждения, сдерживания про--гредиентности заболевания, профилактики рецидивов. Благодаря успехам психофармакотерапии оказались возможными лечение основной части пациентов во внебольничных условиях, приближение облика психиатрических стационаров к общемедицинским нормам, активное развитие реабилитационного направления (Кабанов М.М., 1985; Вовин Р.Я., 1986).
Тем не менее, методология клинического применения антипсихотиков еще далека от совершенства. Существующие в этой области представления носят неоднозначный характер, а противоречия затрагивают практически все аспекты терапевтической проблемы. Это вопросы о предпочтительности монотерапии или «нейролептических коктейлей», об уровнях доз, о смене препаратов (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В., 2002). В учебниках и руководствах по психофармакологии, вслед за советами использовать «минимальные достаточные дозы», рекомен-
дуется тактика «быстрой нейролептизации» с взвинчиванием дозировок до максимального уровня, комбинациями инцизивных и седативных нейролептиков, иногда с последующим одномоментным обрывом терапии. Несмотря на отсутствие достаточных доказательств эффективности, на известный контраст с принципами лекарственной терапии в других областях медицины и на определенное противоречие с данными о фармакокинетике препаратов, эти подходы до сих пор имеют своих последователей. Впрочем, веских научных контраргументов применению мегадоз и полипрагмазии таюке представлено не было (Glassman А.Н., Bigger J.T. Jr., 2001; Tandon R., Jibson M., 2003).
Вследствие деструктивного поведения больных, находящихся в состоянии обострения, многие врачи-психиатры в своей повседневной практике нередко испытывают дистресс и проявляют поспешность, прибегая к необоснованным повышениям доз, частым сменам препаратов или их комбинациям. Неудачи всецело относятся на счет тяжелого состояния пациента или его «фармакорезистентности», а наступившее, наконец, вопреки применяемой тактике улучшение приписывается использованию высоких доз антипсихо-тика (Недува А.А., Говорин Н.В., 1992; Морозова М.А., 2000; Арана Дж., Ро-зенбаум Дж., 2004). Поэтому вопросы о том, как влияют разные диапазоны доз антипсихотиков, их смены и комбинации на быстроту развития терапевтического эффекта, на продолжительность и на качество ремиссий у больных шизофренией, каким образом они сопряжены с развитием побочных эффектов и осложнений, отнюдь не являются сугубо теоретическими. Для решения этих задач представляется методологически важным исследование взаимосвязей не только морбидной и ятрогенной составляющих, но и целого ряда других факторов, которые также могут оказывать прямое либо опосредованное влияние на результаты лечения. К таким факторам можно отнести: пол, возраст, массу тела, коморбидную патологию, наследственную отягощен-ность, социально-средовые условия.
Опыт показал, что внедрение с 1990-х годов в клиническую практику препаратов нового поколения — т.н. атипичных антипсихотиков (АА) - не по-
7 влекло кардинального решения проблем, связанных с методологией лекарственного лечения шизофрении (Калинин В.В., 2001).. Первоначальный энтузиазм, связанный с появлением АА, в последнее время сменяется более взвешенными оценками ряда специалистов. В ряде натуралистических исследований и мета-анализов показано, что антипсихотическая и противоре-цидивная активность АА при лечении шизофрении не имеет серьезных преимуществ перед КА, если последние используются в диапазоне доз, не превышающих 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте (Lieberman J.A. et al., 2005; Leught S. et al., 2005). Несмотря на улучшенный профиль переносимости АА, не менее актуальными остались также и вопросы безопасности терапии. Фактически не изменилась дилемма выбора препарата: чем более мощным терапевтическим потенциалом он обладает, тем выше риск развития побочных эффектов и осложнений (Снедков Е.В., 2006). Выработке непредвзятых суждений об реальных достоинствах и недостатках старых и новых препаратов подчас препятствует избыточная маркетинговая активность фармацевтических фирм - производителей. Ввиду затруднительности организации натуралистического сравнения с двойным-слепым дизайном, наиболее подходящим методом настоящего исследования нам представился ретроспективный анализ, который также позволяет избежать предвзятостей и предубеждений исследователя, хотя и несколько ограничивает его возможности в изучении некоторых деталей.
Психофармакологические исследования всегда служили материалом для расширения познаний не только о механизмах действия препаратов, но и о патогенезе психических расстройств. Этой возможностью при планировании настоящего исследования мы также не преминули воспользоваться.
Цель исследования: совершенствование методологии эффективного и безопасного использования антипсихотиков при лечении больных шизофренией.
8 Задачи исследования:
Изучить взаимосвязи пола, возраста, наследственности, социального статуса пациентов с основными характеристиками течения шизофренического процесса и с тактикой антипсихотической терапии.
Осуществить комплексный анализ морбидных, социально-демографических и ятрогенных факторов, оказывающих воздействие на скорость формирования и качество ремиссий, на эффективность и безопасность антипсихотической терапии у больных шизофренией.
Сравнить влияние различных диапазонов доз классических и атипичных антипсихотиков, монотерапии и полипрагмазии на комплаентность пациентов и на исходы их лечения.
Определить воздействие профилактического использования антихолинергических корректоров на результаты антипсихотической терапии.
Разработать рекомендации по оптимальной тактике клинического применения антипсихотических средств.
Научная новизна результатов исследования. Впервые осуществлен комплексный анализ причин и условий, влияющих на успешность и безопасность использования антипсихотических средств при лечении больных шизофренией. Установлены значительные различия клинических эффектов, развивающихся в результате использования монотерапии, комбинаций антипсихотиков, депо-препаратов. Определена зависимость быстроты формирования и качества ремиссий, а также вероятности развития некоторых побочных эффектов терапии от режимов дозирования и от сменяемости антипсихотических препаратов. Доказана необходимость индивидуального подбора дозы антипсихотика с учетом массы тела пациента. Установлены пороговые соотношения дозировок с массой тела, вслед за превышением которых нейроток-сичность антипсихотических средств начинает преобладать над терапевтическими преимуществами и замедляет процесс купирования обострений. Выявлены прежде неизвестные последствия применения антихолинергических корректоров в профилактических целях. Анализ результатов исследования
9 позволил расширить имеющиеся представления о патогенезе расстройств
шизофренического спектра, о роли коморбидной патологии, о механизмах действия антипсихотических средств. Обнаружены некоторые биологические корреляты продолжительности и качества ремиссий шизофрении, которые одновременно могут рассматриваться и в качестве прогностических предикторов течения болезни, и в качестве маркеров безопасности проводимого лечения.
Практическая значимость. Показано, что психотропные и соматотроп-ные эффекты антипсихотиков определяются взаимодействием эндогенных, нейрохимических, соматических, возрастных, тендерных и средовых факторов. Недооценка хотя бы одного из этих факторов при выработке тактики лечения больных шизофренией серьезно отражается на его результативности. Вскрыты основные причины ошибок, допускаемых врачами при проведении психофармакотерапии этой категории пациентов. Предложенные рекомендации по рациональному применению антипсихотических препаратов дают практическим врачам возможность оптимизировать терапевтическую тактику, минимизировать риск побочных эффектов и осложнений, сократить сроки стационарного лечения, повысить устойчивость и полноценность ремиссий, способствуя в итоге более благоприятному течению шизофрении и улучшению качества жизни больных. С некоторыми уточнениями, эти рекомендации могут быть экстраполированы на методики применения антипсихотиков при лечении психических расстройств иной нозологической принадлежности. Сокращение сроков госпитализации психически больных, а также дополнительных расходов, связанных с лечением побочных эффектов и осложнений антипсихотической терапии благодаря внедрению результатов исследования в практику принесет органам здравоохранения и обществу ощутимую экономическую выгоду.
Положения, выносимые на защиту:
1. Эффективность и безопасность использования антипсихотиков при лечении шизофрении напрямую зависят от морбидных факторов, применяе-
10 мой тактики лечения, возраста и соматического состояния больных. Факторы, модифицирующие течение шизофренического процесса (пол, наследственность, социальные условия), влияют на выбор врачами тактики психофармакотерапии и опосредованным образом также сказываются на результатах лечения.
Комбинированное использование двух и более антипсихотиков сопряжено с частыми передозировками и негативно отражается на общих результатах терапии. Поспешная смена одного антипсихотика другим замедляет купирование обострений шизофрении и ухудшает качество ремиссий.
Успешность антипсихотической терапии определяется главным образом не «типичностью» или «атипичностью» применяемого препарата, а обоснованностью тактики лечения и режимов дозирования.
Профилактическое применение антихолинергических корректоров ослабляет терапевтическую эффективность антипсихотических препаратов и способствует развитию метаболических осложнений.
Предотвращение возможного нейротоксического действия антипсихотиков и его последствий требует обязательного учета массы тела пациента при определении режима дозирования.
Апробация работы и реализация полученных результатов. Материалы диссертации изложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в много профильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 24-25 апреля 2007 г.), XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 25-26 апреля 2007 г.), научно-практической конференции «Состояние здоровья населения, факторы риска» (Санкт-Петербург, 24-27 апреля 2007 г.), юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 14-18 мая 2007 г.), научно-практической конференции «Современные подходы к лечению шизофрении» (Санкт-Петербург, 15 июня 2007 г.). Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику Санкт-Петербургской
городской психиатрической больницы св. Николая Чудотворца, используются в учебном процессе кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 6 публикаций в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, списка литературы, приложений. Работа содержит 23 рисунка и 19 таблиц. Библиография включает 245 источников (100 на русском и 145 на иностранных языках).
Актуальные задачи улучшения исходов заболевания
Шизофрения в современном понимании - гетерогенное расстройство, которое характеризуется неоднородностью симптоматики, течения, прогноза, патогенеза, и, возможно, этиологии (Мосолов С.Н., 2002). Ни одна из созданных моделей интегративного объяснения этиологии, патогенеза, патофизиологии, клиники, динамики и эффективности психофармакотерапии шизофрении пока что не стала исчерпывающей (Peralta V., Cuesta M.J., 1998). Шизофренией страдает приблизительно 0,85-1% популяции (Эфроимсон В.П., 1978; Яничак Ф.Д. и др. 1999). По данным ВОЗ (Доклад ВОЗ, 2002), только за период с 1985 по 2000 г. количество больных увеличилось на 30% - соответственно росту народонаселения планеты. Многие исследователи говорят и о том, что реальная заболеваемость существенно превышает зарегистрированную официально (Смулевич А.Б., 2002; Коцюбинский А.П., Скорик А.И., Аксенова И.О. и др., 2004).
Актуальность эффективного лечения больных шизофренией обусловлена, прежде всего, социально-экономическими последствиями этого заболевания (Аксентьева М.В. и др., 2000). Средства, направляемые в развитых странах непосредственно на оказание помощи больным шизофренией, составляют около 2% национальных бюджетов на здравоохранение. Непрямые затраты, которые связаны с инвалидизацией, потерями ресурсов и продуктивности вследствие этой болезни, еще в 3-4 раза выше. Однако, несмотря на большие успехи в лечении больных шизофренией, достигнутые благодаря внедрению в клиническую практику нейролептиков, вся область их терапевтического применения полна нерешенными проблемами и многочисленными противоречиями (Мосолов С.Н., 2002).
Применение нейролептиков вызвало лекарственный патоморфоз ши 13 зофрении, существенно повлиявший на ее феноменологию и течение (Авруц кий Г.Я., 1976; Магалиф А.Ю., 1976). С одной стороны, уменьшился удельный вес тяжелых кататоно-гебефренических форм и исходов болезни в конечные дефектные состояния с грубым распадом личности (Вартанян М.Е., 1968; Морковкин В.М., Каплин Г.П., Ромель Т.Э., 1980). Но в то же время участились случаи вялотекущих, труднокурабельных субпсихотических вариантов, широко распространились хронические экстрапирамидные расстройства, в том числе и почти неизлечимая поздняя дискинезия (Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В., 1974). Появление в арсенале средств лечения шизофрении атипичных антипсихотиков (АА) открыло многообещающие возможности для редукции дефицитарной симптоматики и отделения терапевтического действия от сопутствующих ему явлений лекарственного паркинсонизма (Морозова М.А., Жаркова Н.Б., Бениашвили А.Г., 2001; Иванов М.В. и др., 2004). Вместе с тем, возникли новые проблемы, связанные с риском развития у больных метаболических осложнений терапии (Allison D.B., 1999). Более широкому применению АА препятствует их высокая стоимость (Гурович И.Я. и др., 1999). В этом - одна из причин нередкого несоблюдения больными режима приема поддерживающей терапии и высокой частоты рецидивов (Kissling W., 1991).
К числу наиболее острых проблем, вне сомнения, относится терапевтическая резистентность к антипсихотическим препаратам, которая встречается у 20-30% больных шизофренией (Гамбург А.Л., Вильянов В.Б., Кабанов CO., 2000; Lindenmayer J.P., 2000). Хотя некоторые антипсихотики нового поколения в ряде случаев оказались действенным средством ее преодоления, проблема остается по-прежнему злободневной. Предпринимавшиеся попытки поиска объяснений фармакорезистентности в специфических особенностях нейрохимических нарушений у некоторых больных серьезными практическими достижениями до сих пор не увенчались. Главную причину неэффективного лечения ведущие специалисты усматривают, все же, в неумелом его использовании (Мосолов С.Н., 2002). В частности, подвергаются критике шаблонная терапия низкими дозами антипсихотиков, «жонглирование» препаратами. Малоизученными и полемическими остаются вопросы об оптимальных диапазонах доз, о целесообразности применения высоких и сверхвысоких доз нейролептиков, об использовании их комбинаций. Методологические сложности в их исследовании во многом связаны с гетерогенностью и мультифакториальностью расстройств шизофренического спектра.
Факторы, модифицирующие течение шизофрении
Шизофрения относится к числу прогредиентных психических заболеваний. Однако степень прогредиентности у разных больных весьма существенно отличается и неблагоприятный прогноз отнюдь не является фатальным. Э. Крепелин, изучая в Гейдельберге катамнез больных с «ранним слабоумием» (в современной трактовке - с ядерными формами шизофрении), пришел к выводу, что через много лет 17% из них успешно адаптировались в социальной среде (Kraepelin Е., 1927). Создатель концепции шизофрении Э. Блейлер, обозначив основными симптомами болезни ряд малоспецифичных проявлений лобной недостаточности (расстройства ассоциаций, уплощение аффектов, аутизм, амбивалентность), существенно расширил его границы. В итоге, сам Блейлер пришел к выводу, что шизофрению следует считать «... группой болезней, аналогичной, скажем, группе органических болезней, распадающейся на прогрессивный паралич, старческие формы и т.д.» (Bleuler Е., 1911). Опора на «симптомы первого ранга» К. Шнайдера (1959) в официальных диагностических критериях шизофрении МКБ-10 также не привела к ее нозологическому обособлению, ибо упомянутые симптомы (фактически - структурные компоненты синдрома Кандинского-Клерамбо) могут встречаться при психических заболеваниях самого различного генеза (Schneider К., 1959). Отсюда становится более понятно, почему современные катамнестические исследования показывают определенно неблагоприятное течение только лишь у трети больных шизофренией, а еще у трети из них происходит практическое выздоровление без каких-либо последствий (Тёл-леР., 1999).
Тендерный фактор
При выборе терапевтической тактики каждый врач, исходя из своих знаний и накопленного практического опыта, ориентируется на клинические проявления заболевания, на общий статус пациента. В свою очередь, клиническая картина, наблюдаемая у конкретного больного, модифицируется теми многочисленными предрасполагающими, преципитирующими и патопласти-ческими факторами, которые содержат его anamnesis vitae et anamnesis morbi. Представляется вполне вероятным, что таким вот опосредованным образом перечисленные факторы оказывают свое влияние и на выбор врачебной тактики, а в конечном счете - на результаты лечения.
Роль тендерных, возрастных, социодемографических, морбидных (наследственность, возраст дебюта, длительность заболевания) и коморбидных факторов при шизофрении изучена довольно хорошо. Известно значение данных факторов для прогноза заболевания. Однако число имеющихся в доступной литературе работ, посвященных исследованиям их опосредованных взаимосвязей с результатами лечения, весьма ограничено. Между тем доказано, что всесторонний учет эндогенных, экзогенных и психосоциальных факторов, помимо анализа одной только клинической картины, позволяет повысить эффективность психофармакотерапии минимум на 30% (Samuel J.K., 1993).
Шизофрения по-разному поражает мужчин и женщин. Так негативные симптомы чаще встречаются у страдающих ею мужчин; аффективные симптомы - у женщин (Hafner Н. et al., 1994; Riecher-Rossler A., Hafner Н., 2000). Единичные сообщения о тендерных различиях в дозировках антипсихотических препаратов, необходимых для купирования обострения, свидетельствуют о том, что применяемые суточные дозы оказываются более высокими у пациентов-мужчин (Salokangas R.K., 2004).
Результаты нашего исследования показали, что у женщин средний возраст дебюта заболевания составил 28,4 лет (от 13 до 55). В юношеском и подростковом возрасте (до 22 лет) заболевание дебютировало у 50 пациенток (24,2%); в возрасте от 22 до 35 лет - у 108 (52,2%); старше 35 лет - у 49 (23,7%). Параноидная форма шизофрении диагностировалась в данной группе в 168 случаях (94,7%), простая форма - в 7 (3,4%), другие формы шизофрении (гебефреническая, недифференцированная) - в 4 (1,9%).
У мужчин средний возраст дебюта заболевания составил 24,8 года (от 14 до 63). В юношеском и подростковом возрасте заболевание дебютировало в 89 случаях (43,4%); в возрасте от 22 до 35 лет - у 93 (45,4%); в возрасте старше 35 лет - у 23 (11,2%). Среди пациентов мужского пола параноидная форма шизофрении диагностировалась в 168 случаях (82%), простая форма -в 26 (12,7), кататоническая форма - в 4 (2 %), другие формы - в 7 (3,4%).
Перечисленные межгрупповые различия являются статистически значимыми (с уровнем ошибки 0,001 и менее).
При сравнении тендерных групп по синдромологической картине обострений шизофрении выяснилось, что среди мужчин обнаруживался более высокий удельный вес персистирующих психопатоподобных расстройств с преобладанием негативной симптоматики, когнитивного дефицита, агрессивности, иных поведенческих нарушений. У женщин же чаще наблюдались галлюцинаторно-бредовые приступы (рис. 3).
Как видно в табл. 3, среди больных шизофренией мужчин гораздо чаще отмечалось коморбидное злоупотребление психоактивными веществами. Оно было более свойственно пациентам молодого возраста с низким образовательным уровнем. На первом месте по частоте развития в проанализированных группах было злоупотребление алкоголем; на втором - каннабиноидами, на третьем - циклодолом или бензодиазепинами. Злоупотребление опиоида-ми (героином) и амфетаминами встречалось лишь в единичных случаях.
У пациентов-женщин достоверно чаще выявлялось наличие сопутствующих соматических заболеваний, что, возможно, отчасти было связано с их принадлежностью к более старшей возрастной группе. Женщины оказались также и более предрасположенными к развитию лейкопении на фоне применения антипсихотиков в процессе терапии текущего обострения.
Ведущей стратегией купирования обострений шизофрении - как в начале, так и в период стабилизации состояния - являлось комбинированное применение двух и более антипсихотиков: в % случаев среди пациентов мужчин и примерно в Уг случаев среди женщин (рис. 4, 5). Причем, удельный вес больных, получающих антипсихотическую монотерапию, в процессе стационарного лечения уменьшался.
Комплаентность пациентов
Только 18,5% пациентов соблюдали врачебные предписания и регулярно принимали поддерживающую терапию во время предшествующей обострению ремиссии. Заметим, что в исследованиях зарубежных авторов приводятся несколько более высокие значения этого показателя (25-35%) (Frank A.F., Gunderson J.G., 1990; Donohoe G. et al., 2001;). Самые низкие показатели комплаенса были выявлены в группе больных, получавших комбинированную терапию двумя классическими антипсихотиками (КА) (рис. 12). Лучшая комплаентность обеспечивалась использованием антипсихотиков пролонгированного действия (АП-депо) и (в меньшей степени) комбинациями КА с атипичным антипсихотиком (АА) (обычно - с клозапином в невысоких - до 100 мг/сут - дозах). Вопреки ожиданиям, показатели комплаентно сти пациентов, получавших лечение одним антипсихотиком - независимо от его принадлежности к группе КА либо к группе АА - оказались почти идентичными.
Относительно неплохая комплаентность больных, получающих комбинации КА с небольшими дозами клозапина, может объясняться способностью этого препарата за счет холинолитического действия частично компенсировать паркинсоноподобные побочные эффекты КА, а также смягчать тревогу и нарушения сна без чрезмерной психомоторной заторможенности и атаксии движений.
Дефицит социальной поддержки и более частое применение комбинированной поддерживающей терапии зачастую (в 49,2% случаев) способствовали некомплаентности одиноких пациентов (среди проживающих в семьях -в 44,9%, р=0,012), а также ухудшению психосоциального функционирования. Типы ремиссий А или В были зарегистрированы в группе одиноких больных лишь в 4,2% случаев (среди проживающих в семьях - в 12,7%) (р=0,008).
Статистически значимое влияние на несоблюдение режима терапии оказало также коморбидное злоупотребление психоактивными веществами ев (ПАВ) (п=116; регулярный прием - 11,8%; нерегулярный прием - 20%; нон-комплаенс - 26,2%; р=0,001). Аналогичные результаты были получены ранее другими исследователями (Pristach С.A., Smith СМ., 1990).
На предпочтительность использования при поддерживающей терапии некомплаентных больных шизофренией, в т.ч. и с коморбидной зависимостью от ПАВ, инъекционных антипсихотиков-пролонгов, указывается в большинстве современных руководств по психофармакологии (Donohoe G. et al., 2001).
Анализируемые признаки Продолжительность ремиссии Р Менее2 мес.(п=127) От 2 мес.до 1 года(п=275) Более1 года(п=162) Психопатологически отягощенная наследственность:- имеется- отсутствует 41,0 59,0 27,3 72,7 58,8 41,2 0,002
Комплаентность пациентов:- регулярный прием препаратов- нерегулярный прием- несоблюдениережима терапии 16,9 6,976,2 24,4 24,750,9 58,8 28,512,7 0,05 Коморбидное злоупотребление ПАВ 18,5 25,4 12,7 0,012 Грубые патологические изменения на ЭЭГ (п=57) 16,9 10,3 3,7 0,05
В свою очередь, результатом низкой комплаентности пациентов явля лись непродолжительные ремиссии (табл. 9). Короткие ремиссии достоверно чаще наблюдались, кроме того, у больных с коморбидной зависимостью от ПАВ, которая, как известно, значительно отягощает течение шизофрении (Chambers R.A., 1996). В сравнении с остальными пациентами, среди больных с наследственной отягощенностью чаще наблюдались как крайне непродолжительные ремиссии, так и, одновременно с тем, более длительные (свы 67 ше 1 года). У больных с непродолжительными ремиссиями во время госпитализации гораздо чаще регистрировались грубые патологические изменения на электроэнцефалограммах (ЭЭГ), которые обычно служат маркерами органических изменений в ЦНС и указывают на неблагоприятный прогноз заболевания (Двирский А.А., 2000).
Качество ремиссий
Ремиссии низкого качества достоверно чаще наблюдались,у больных старшего возраста, с ранними дебютами и большей длительностью.заболевания (более 10 лет), страдающих коморбидной соматической патологией и/или коморбидным злоупотреблением ПАВ, а также у одиноко проживающих пациентов (табл. 10, рис. 13-16). Несколько более благоприятный прогноз выявлен у больных с психопатологически отягощенной наследственностью; в предыдущей главе мы попытались» дать этому парадоксальному,-на первый взгляд, феномену, гипотетическое объяснение.
Анализируемые признаки Качество ремиссии по М.Я. Серейскому Р Типы А, В- Тип С Психопатологически отягощенная наследственность 13,1 9,3 0,016 Коморбидная соматическая патология (п=107) 9,5 19,8 0,045 Коморбидное злоупотребление ПАВ 8,9 21,1 0,049 Одинокое проживание (п=118) 8,9 21,5 0,044 Регистрация на ЭКГ при госпитализации удлиненного интервала QT (п=221) 19,5 58,0 0,05
У большинства больных с некачественными ремиссиями при госпитализации по поводу наступившего обострения на электрокардиограммах регистрировалось клинически значимое (свыше 0,44 с) (Hampton J.R., 2003) удлинение интервала QT, которое могло быть, и следствием часто наблюдаемой при ядерной, наиболее неблагоприятной форме шизофрении, врожденной дисплазии соединительной ткани (Алексеев А.А., 2005), и результатом нера 68 циональной антипсихотической терапии, нередко влекущей замедление процессов реполяризации миокарда (Малин Д.И., 2000; Goodnick P.J., Jerry J., ParraF., 2002).
Чем старше оказывался возраст клинической манифестации заболевания, тем вероятнее было формирование более полноценных межприступных ремиссий (рис. 13). Среди пациентов с дебютами шизофрении в возрасте после 30 лет ремиссии типа «А» по М.Я. Серейскому (с полным восстановлением функций) или «В» (с незначительно выраженной резидуальной психопатологической симптоматикой и с сохранностью психосоциального функционирования) наблюдались почти в /з случаев. У пациентов с ранним началом шизофрении, независимо от длительности заболевания, регистрировались только лишь ремиссии типа «С» (с наличием персистирующей психопатологической симптоматики, неполной критичностью, снижением или утратой трудоспособности).
Анализ результатов анкетного опроса врачей-психиатров
Резонно предположить, что использование оптимальных и неоптимальных стратегий антипсихотической терапии обусловлено различными подходами среди отдельных категорий врачей-психиатров. Такие различия могут являться следствием целого ряда причин. Прежде всего, это устаревшие, не всегда научно обоснованные и подчас противоречивые рекомендации по биологической терапии больных шизофренией в системе последипломного образования врачей, в учебниках психиатрии и руководствах по психофармакологии. Применение высоких доз антипсихотиков может быть связано со стремлением некоторых врачей быстро достичь значительной се-дации или с представлением о том, что высшим благом для больного (и для работы медицинского персонала) является избавление от продуктивной психопатологической симптоматики, хотя бы даже ценой развития соматоневро-логических и когнитивных побочных эффектов. Теоретически, различия в методологии лечения могут зависеть от влияния научных школ, от контингента обслуживаемых больных, от стажа работы врача по специальности, от его личностных особенностей, от множества других объективных и субъективных причин. Мы проанализировали лишь некоторые.
Выявление соответствующих закономерностей позволит опровергнуть альтернативное предположение о том, что причиной применения высоких доз и комбинаций антипсихотиков, равно как и причиной развития неудачных исходов лечения, в большинстве проанализированных нами случаев являлись только лишь неблагоприятное течение заболевания и/или относительная резистентность некоторой части больных к антипсихотической монотерапии в умеренных дозах.
Анализ результатов анкетного опроса врачей-психиатров
Как видно в табл. 17, при купировании обострений шизофрении 40% психиатров предпочитают использовать комбинации антипсихотиков (в ос 82 новном, КА+КА). Приверженцами монотерапии оказались 60% опрошенных, в т.ч. 50% обычно применяют для этих целей КА и только 10% - АА. Тем не менее, в повседневной практике методом монотерапии купируют обострения шизофрении всего лишь 47,5% врачей.
Обычной причиной для смены антипсихотика, по мнению 75% опрошенных, является его недостаточная терапевтическая эффективность; 25% чаще всего производят смену антипсихотика по причине развития побочных эффектов. При недостаточном терапевтическом эффекте антипсихотика (наряду с отсутствием выраженных побочных эффектов) 80% врачей предпочитают увеличивать его дозу; 10% - присоединять другой антипсихотик (как правило - седативный нейролептик); 7,5% наилучшим способом решения проблемы считают смену препарата и только 2,5% дополнительно назначают для этих целей бензодиазепиновый препарат (обычно - феназепам). В случае безуспешности вышеописанных действий 57,5%о опрошенных врачей обычно производят смену антипсихотика; 5% продолжают увеличивать дозу антипсихотика; 30%о используют комбинации антипсихотиков и опять же лишь 7,5% применяют комбинацию антипсихотика с препаратами иного механизма действия (с нормотимиками или с бензодиазепинами).
Периодом времени, достаточным для заключения о неэффективности применяемого антипсихотика (при отсутствии выраженных побочных эффектов) и принятия решения об его смене 10%) врачей-психиатров считают одну неделю; 57,5% - две недели; только треть опрошенных не проявляют в этом вопросе поспешности и выжидают 4-6 недель. В общей сложности, с учетом смен и комбинаций, за весь период пребывания больного на стационарном лечении одного антипсихотика бывает достаточно лишь для 10% врачей, а 17,5% используют, как правило, три и более антипсихотика. 10% опрошенных врачей-психиатров вовсе не осведомлены о существовании таблиц для пересчета доз антипсихотиков в ХЭ; 52,5% находят их использование в повседневной практике обременительным, и только 27,5%) опрошенных указали в своих ответах оптимальный диапазон доз антипсихотиков в ХЭ (300-600 мг/сут) ( Marder S.R., Wirshing D.A., 2003).
Только 35% врачей считают, что при небольшой массе тела пациента (при отсутствии дефицита массы тела) доза антипсихотического препара та(ов) должна быть ниже средней. В пользу использования более высоких доз у тучных пациентов (при ожирении) высказались 40% опрошенных. Судя по итогам анкетирования, 50-55% психиатров при выборе уровней дозирования антипсихотиков массу тела пациентов не учитывают вообще.
Большинство врачей (57,5%) назначают АХЭК в профилактических целях, т.е., одновременно с назначением КА. При этом 11,5% врачей убеждены, что применение АХЭК никак не отражается на сроках купирования обострений шизофрении, а один из опрошенных (2,5%) полагает даже, что АХЭК ускоряют этот процесс. Только 60% специалистов предпринимают в дальнейшем попытку снизить дозу АХЭК и затем отменить его вовсе; остальные же уверены в том, что подобные действия неизбежно приведут к появлению (либо возобновлению) проявлений ЭПС.
Мнения врачей психиатрического стационара относительно тактики длительной поддерживающей терапии больных шизофренией оказались более рациональными. Только 7,5% опрошенных высказались за предпочтительность использования для профилактики рецидивов болезни комбинаций антипсихотиков. Большинство оказались сторонниками применения в этих целях монотерапии АА (52,5%) или же антипсихотиков-пролонгов (37,5%). При этом использовать АА гораздо большее число психиатров (90%) предпочитает при лечении больных молодого возраста, чем при лечении пожилых пациентов (52,5%). Дюрантные антипсихотики, напротив, чаще используются при лечении пожилых пациентов.
![Оптимизация стационарной терапии больных шизофренией с применением атипичных антипсихотиков [Электронный ресурс]](/i/i/4296/204506.png "Оптимизация стационарной терапии больных шизофренией с применением атипичных антипсихотиков [Электронный ресурс] Костерин Дмитрий Николаевич")
