Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
Глава 2. Характеристика материала и методика исследования 42
2.1. Общая характеристика исследованных больных 42
2.2. Использованные методы клинической и внеклинической диагностики 51
Глава 3. Результаты исследования. Показатели клинической эффективности антипсихотиков второго поколения и их влияния на когнитивные функции в процессе психофармакотерапии больных шизофренией 57
Глава 4. Сравнительные данные о клинической эффективности антипсихотиков второго поколения и их влияния на когнитивные функции в процессе психофармакотерапии у больных с первыми и повторными приступами шизофрении 92
Заключение 120
Выводы 140
Список использованной литературы 143
- Общая характеристика исследованных больных
- Использованные методы клинической и внеклинической диагностики
- Результаты исследования. Показатели клинической эффективности антипсихотиков второго поколения и их влияния на когнитивные функции в процессе психофармакотерапии больных шизофренией
- Сравнительные данные о клинической эффективности антипсихотиков второго поколения и их влияния на когнитивные функции в процессе психофармакотерапии у больных с первыми и повторными приступами шизофрении
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Фундамент современных представлений о когнитивных нарушениях при шизофрении был заложен еще Э.Крепелиным (1919) и Э.Блейлером (1930). Именно они обратили внимание на тот факт, что за «фасадом» из ярко представленных продуктивных расстройств, скрываются нарушения памяти, внимания и других составляющих когнитивного функционирования. Уже тогда предпринималась оценка этих нарушений с помощью тестовых методик. В дальнейшем; на протяжении нескольких десятилетий, основное внимание ученых было сосредоточено на поисках новых методов купирования продуктивных расстройств, и лишь в 1980-х понятие когнитивного дефицита обрело новое звучание благодаря исследованиям T.Crow (1980), а затем и . N.Andreasen (1982), предложивших теорию негативной и позитивной шизофрении, причем в структуру первого типа входили те нарушения, которые в последующем получили обозначение как нейрокогнитивный дефицит. Внедрение новых методов обследования, таких как МРТ, ПЭТ, и появление валидных методик исследования нейрокогнитивных функций позволило вплотную подойти к оценке когнитивного дефицита у больных шизофренией.
Наиболее распространенной моделью шизофрении в последние годы является пятифакторная модель, предложенная S. Marder и др. (1994). В этой модели наряду с позитивными, негативными, аффективными и поведенческими расстройствами, отдельно выделяются когнитивные нарушения, включающие в себя различные варианты дезорганизации мышления, внимания, снижение волевых возможностей (Gold J.M., Harvey P.D., 1993). В связи с этим, многие авторы подчеркивают важность рассмотрения когнитивных нарушений как существенных, а, возможно, и
основополагающих факторов, необходимых для понимания механизмов формирования различных форм шизофрении.
Когнитивные и нейроморфологические нарушения появляются в ранней стадии шизофрении и со временем почти не меняются. Такие изменения могут присутствовать до развития позитивных симптомов шизофрении и продолжатся во время периодов ремиссии (Green M.F., 1999). Исследование когнитивного дефицита имеет прямое отношение к пониманию биологических механизмов шизофрении, поскольку когнитивные симптомы занимают промежуточное положение между клиническими симптомами и нейроанатомическим субстратом шизофрении (Hoff A.L., 2000). Относительная стабильность когнитивных нарушений по отношению к клиническим проявлениям шизофрении позволяет использовать результаты их оценки в качестве своеобразного «стрежня» для понимания нейробиологических механизмов болезненного процесса.
Очень важна своевременная диагностика нейрокогнитивного дефицита, поскольку она помогает предсказать его последствия в виде множественных нарушений, включая выполнение повседневных бытовых действий, социальных и профессиональных обязанностей. Кроме того, степень выраженности когнитивных нарушений определяет уровень самостоятельной жизни в обществе (Green M.F.,1999). К настоящему времени существует множество исследований, свидетельствующих, что традиционные антипсихотические средства не оказывают благоприятного влияния на когнитивные функции при шизофрении (Van Hoof J. et al., 1998; Kasper S„ Resinger E., 2003; Аведисова A.C., Вериго H.H., 2001). Кроме того, исследователи отмечают, что экстрапирамидные расстройства, развивающиеся при приеме традиционных антипсихотических средств, значительно нарушают нейрокогнитивные функции, что особенно заметно по результатам тестовых методик, где важна двигательная реакция,
быстрота и готовность к ответу (Kane J.M., 2000; McGurk S.R., Powchik P., 2000).
Множество работ, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что пациенты, принимающие антипсихотические средства нового поколения, показывают лучшие результаты при исследовании нейрокогнитивных функций, чем пациенты, принимающие традиционные нейролептики (Jones Р.В., Buckley P.F., 2006; Keefe R.S.E. et al., 1999). Это объясняется тем, что антипсихотики второго поколения имеют принципиально другой рецепторный профиль, в том числе, модулирующий серотонинергические системы головного мозга, что позволяет им положительно воздействовать на проявления когнитивного дефицита (Breier A.F., 1999). Кроме того, антипсихотики второго поколения реже вызывают развитие экстрапирамидной симптоматики при их приеме в дозах, эффективных для лечения психотических симптомов (Leucht S. et al., 2003).
В то же время, продолжаются дискуссии о взаимосвязи когнитивных нарушений с позитивными и негативными расстройствами, дефицитарной симптоматикой. Остается не совсем ясным, насколько улучшение параметров когнитивного функционирования связано с непосредственным воздействием антипсихотиков нового поколения на нейрохимические системы головного мозга, и насколько оно обусловлено вышеупомянутыми клиническими преимуществами применения данного класса препаратов (Harvey P.D., Keefe R.S.E., 2001; Вассерман Л.И. и др., 2004; Green M.F., 2007).
Актуальность данной работы определило несколько факторов, среди которых: отсутствие систематизированных данных о влиянии поддерживающей терапии антипсихотиками второго поколения на проявления когнитивного дефицита (Keefe R.S.E.,1999), а так же о возможной взаимосвязи когнитивных нарушений с продолжительностью заболевания, количеством приступов (Perkins D.O. et al., 2005) и
различными кластерами психопатологической симптоматики по мере трансформации клинической картины заболевания от симптомов обострения до сформированной ремиссии (Hoff АХ. et al., 2000).
Выделение каких-либо закономерностей соотношения когнитивного функционирования с другими клиническими показателями позволило бы не только более дифференцированно назначать поддерживающую антипсихотическую терапию, но и могло бы оказаться дополнительным диагностическим инструментом, способным указывать на преобладание того или иного кластера симптомов зависимости от выявляемых нарушений когнитивной сферы.
Исходя из вышеизложенного, изучение
психофармакотерапевтических особенностей антипсихотиков второго поколения, в том числе, и их воздействия на когнитивный дефицит у больных шизофренией актуален с точки зрения не только клинической, но и фундаментальной психиатрии.
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель исследования
Разработка дифференцированных критериев эффективности
воздействия терапии антипсихотиками второго поколения на
психопатологическую симптоматику и когнитивные нарушения в
структуре приступа шизофрении и в период ремиссии.
Задачи исследования
Изучение динамики психопатологической симптоматики у больных шизофренией при длительной терапии антипсихотиками второго поколения.
Изучение спектра когнитивных расстройств у больных шизофренией и влияния на них проводимой антипсихотической терапии.
Изучение корреляционных связей когнитивных нарушений с различными кластерами психопатологической симптоматики — продуктивной, негативной, аффективной.
Анализ побочных эффектов проводимой антипсихотической терапии и их влияния на когнитивное функционирование.
Сравнительный анализ динамики когнитивного функционирования у больных с первым приступом шизофрении и с повторными приступами под влиянием проводимой длительной антипсихотической терапии.
Изучаемые явления
Динамика психопатологической симптоматики и когнитивных
нарушений у больных шизофренией на фоне длительной
антипсихотической терапии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Получены новые данные, уточняющие особенности психофармакотерапевтической активности, как для всей исследованной группы антипсихотиков второго поколения, так и отдельных препаратов этой группы в терапии шизофрении.
Впервые проведен комплексный анализ эффективности поддерживающей терапии, профиля и степени воздействия на когнитивные нарушения четырех антипсихотиков второго поколения, включая пролонгированную форму, по сравнению с галоперидолом, с выделением и отдельной оценкой пациентов с первым приступом шизофренией.
Впервые проведена оценка когнитивного дефицита у больных шизофренией при помощи специального блока нейрокогнитивных тестов,
применение которого в качестве дополнительного диагностического
инструмента, позволило выделить показания для проведения
дифференцированной, патогенетически ориентированной
антипсихотической терапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
В работе были определены особенности тактики поддерживающей терапии больных шизофренией при использовании в лечебном процессе ряда антипсихотиков второго поколения, а так же выделены особенности их воздействия на выявляемый у больных шизофренией нейрокогнитивный дефицит. Значимость полученных данных для практического использования так же состоит в выделении профиля воздействия на когнитивные нарушения каждого из исследуемых препаратов, что позволяет осуществлять более дифференцированный подход к поддерживающей терапии шизофрении. Наряду с показателями антипсихотической активности рассмотрен вопрос безопасности применения этих лекарств, и выделены возможные побочные эффекты терапии. Использование блока нейрокогнитивных тестов в качестве дополнительного метода обследования и диагностики позволяет оптимизировать проводимую антипсихотическую терапию, что в свою очередь приведет к улучшению социального функционирования пациентов.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ
Материал диссертации изложен на 178 страницах машинописного текста. Текст работы включает Введение, Обзор литературных данных (Глава 1), Материал и методы исследования (Глава 2), Полученные результаты исследования (Главы 3,4),3аключение и Выводы. Работа
иллюстрирована 8 рисунками и 29 таблицами. В работе цитируются 98 отечественных и 248 зарубежных источников литературы.
По теме диссертации опубликовано 6 работ в российских специализированных научных изданиях, из них 3 работы в реферируемых изданиях. Подготовлена к печати медицинская технология «Психологическая диагностика нейрокогнитивного дефицита при шизофрении».
Результаты диссертационной работы были доложены:
на 1-ой Всероссийской школе молодых ученых психиатров «Современные аспекты клинической психиатрии и психосоматики» Москва, ноябрь 2003;
на семинаре с международным участием «Современные подходы к терапии эндогенных психических расстройств» Москва, март 2003;
на конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия» Санкт-Петербург, май 2003;
на конференции «Актуальные проблемы антипсихотической терапии шизофрении» Санкт-Петербург, ноябрь 2004;
на семинаре "Schizophrenia: evidence based approach to treatment" Копенгаген, июнь 2006.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Антипсихотики второго поколения сопоставимы с традиционными антипсихотиками по эффективности воздействия на продуктивную симптоматику и отличаются от последних более выраженным влиянием на негативную и депрессивную симптоматику, как в структуре приступа, так и в ходе поддерживающей терапии.
Антипсихотики второго поколения имеют более благоприятный профиль переносимости по сравнению с традиционными антипсихотиками в курсе поддерживающей терапии, что выражается, в том числе, и в меньшей частоте возникновения экстрапирамидных побочных эффектов.
Больные шизофренией испытывают специфический когнитивный дефицит в сфере памяти, внимания и исполнительской функции, который не является однородной структурой. Определены три категории когнитивных нарушений в зависимости от наличия или отсутствия сопряженности с продуктивной, негативной, депрессивной симптоматикой и выраженностью побочных эффектов.
Терапия антипсихотиками второго поколения оказывает более выраженное воздействие на когнитивные нарушения по сравнению с традиционными антипсихотиками. При этом определены индивидуальные терапевтические профили влияния на клинические симптомы, и особенности воздействия на те или иные типы когнитивных нарушений, включая отставленную коррекцию некоторых проявлений когнитивного дефицита.
Общая характеристика исследованных больных
Критериями отбора в исследование являлись: возраст от 18 до 65 лет, диагноз параноидной шизофрении с приступообразным (эпизодическим) или непрерывным типом течения в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10, наличие обострения шизофрении на момент включения в исследование (суммарная оценка по шкале PANSS не менее 60 баллов при стартовом обследовании), положительный ответ на терапию антипсихоти-ками второго поколения (критерием положительного терапевтического эффекта считалась редукция первоначального рейтинга по шкале PANSS более чем на 20%). Пациенты, отвечающие этим требованиям, составили группу «респондеров». Группу «нонреспондеров» объединили случаи, в которых снижение рейтинга по шкале PANSS произошла менее чем на 50%.
В исследование не включались женщины в период беременности и лактации, больные с сопутствующими тяжелыми острыми и хроническими соматическими заболеваниями, требующими постоянной дополнительной терапии, больные с онкологической патологией, органическими поражениями ЦНС, пациенты, страдающие алкогольной и/или наркотической зависимостью, а так же пациенты с высоким риском суицидального и агрессивного поведения.
В соответствии с правилами ICH GCP, включение пациента в исследование проводилось после письменного согласия больного. Каждому пациенту была предъявлена в доступной форме информация о препаратах.
Все отобранные больные проходили стационарное лечение в отделении биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского НИПНИ им. В.М. Бехтерева и в последующем наблюдались амбулаторно на базе того же отделения в период с 2000 по 2006 гг. На всех больных имеются документированные данные (амбулаторные карты, истории болезни, карты индивидуального наблюдения) периода исследования.
В соответствии с поставленными задачами и критериями отбора в исследование было включено 175 больных с диагнозом параноидной шизофрении согласно критериям МКБ-10, переносящих текущее обострение параноидной симптоматики. Через 2 месяца от начала терапии была выделена группа респондеров, составившая 119 больных (67,9%) и нон-респондеров 56 больных (32,1%). Группа нон-респондеров была выведена из исследования в связи с необходимостью смены терапии, что вызывало затруднения в объективной оценке динамики когнитивного функционирования у данной когорты больных. В окончательный анализ вошли 119 респондеров, составивших основную группу из них 61 мужчина и 58 женщин. Средний возраст в выборке составил 28,74± 3,27 лет, средняя продолжительность болезни 4,38±3,23 года. Образовательный уровень пациентов (общее число лет, затраченных на получение образования в школе, средних специальных и высших учебных заведениях) составил 13,12±2,68 года.
Средняя суммарная оценка по шкале PANSS на момент включения в исследование составила 96,11±10,24 балла, что клинически соответствует обострению заболевания.
Продолжительность актуального психотического состояния до начала исследования составила 8,67±7,07 недель. Среднее количество ранее перенесенных приступов в основной группе составило 2,79±2,5.
В зависимости от проводимой терапии было сформировано четыре терапевтические подгруппы: первая (30 человек) — включала случаи применения рисперидона, вторая (30 человек) — кветиапина, третья (32 человека) — оланзапина, четвертая (27 человек)- рисперидона-конста.
Группу сравнения составили соответствующие тем же критериям отбора 35 пациентов, получавших лечение галоперидолом. Сводные демографические характеристики больных представлены в табл. 1.
Таким образом, все терапевтические группы и группа сравнения были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.
В клинической картине болезни у исследуемой группы пациентов преобладали проявления галлюцинаторно-параноидного синдрома, выявленного у 102 больных (85,7%). У 17 (14,3%) пациентов преобладала параноидная симптоматика без галлюцинаторных проявлений (табл. 2).
В группе сравнения галлюцинаторно-параноидная симптоматика отмечена у 32 больных (91,4%), параноидная - у 3 больных (8,6%).
Использованные методы клинической и внеклинической диагностики
Исследование проводилось клинико-терапевтическим, нейропсихо-логическим, клинико-статистическим методами.
Программа исследования предусматривала трехдневную отмену всей ранее проводившейся терапии, за исключением эпизодического приема бензодиазепиновых производных.
Пациентам основной группы назначались следующие антипсихоти-ки: рисперидон, кветиапин, оланзапин, рисперидон-конста. Антипсихотики назначались в среднетерапевтических дозах, рекомендуемых фирмами-изготовителями. Курс лечения во всех терапевтических группах составлял 52 недели. Препараты применялись в таблетированной форме и в форме внутримышечных инъекций (рисперидон-конста).
Рисперидон назначался в дозах от 2 до 8 мг/сут. Всю суточную дозу пациенты получали один раз в сутки, на ночь. Стартовая доза составляла 2 мг/сут. Далее увеличение дозы препарата проводилось постепенно с учетом клинической динамики и переносимости. Средняя доза составила 4,7±1,41 мг/сутки. Достижение эффективной дозы предусматривало пошаговое её увеличение на 2 мг ежедневно.
Кветиапин применялся два раза в сутки утром и вечером. Начальный период терапии составил 4 дня, когда проводилось титрования дозы препарата (1-й день - 50 мг/сут; 2-й день - 100 мг\сут; 3-й день - 200 мг\сут; 4-й день - 300 мг/сут). После этого - неделя терапии фиксированными дозами кветиапина (300 мг/сут.). При отсутствии клинического ответа, доза препарата могла быть повышена на усмотрение исследователя до 700 мг/сут. При любом увеличении дозы проводилось постепенное наращивание, не более чем на 100 мг в сутки. Средняя доза кветиапина составила 480±142,39 мг/сутки.
Стартовая суточная доза оланзапина составляла 5 мг, которые пациенты получали однократно. В дальнейшем, учитывая основные клиниче ские показатели и данные переносимости препарата, доза могла быть увеличена до 40 мг/сут. Средняя терапевтическая доза в группе при использовании оланзапина составила 34.2±13,87 мг/сутки.
Рисперидон-конста назначался в дозах от 25 до 50 мг внутримышечно 1 раз в 2 недели, средняя терапевтическая доза в группе составила 39,5±2,91 мг. Поскольку пролонгированные формы антипсихотиков предназначены для поддерживающей терапии шизофрении, терапия риспери-доном-конста начиналась с четвертой недели исследования, по достижении пациентами данной терапевтической группы состояния формирования ремиссии на фоне приема таблетированного рисперидона.
Галоперидол применялся по обычным клиническим схемам. В данной работе мы исследовали только пациентов, которые принимали галоперидол перорально. Период титрования дозы занимал в среднем 10-14 дней при начальной стартовой дозе 5 - 10 мг в сутки. При дальнейшем увеличении дозы мы опирались в первую очередь на переносимость препарата, так как в этой группе пациентов чаще всего наблюдались побочные эффекты, мешающие достижению адекватной терапевтической дозы. По мере адаптации доза препарата могла быть увеличена до 40 мг в сутки. Средняя доза галоперидола-18,8±7,93 мг в сутки.
В случае возникновения экстрапирамидных побочных эффектов пациентам назначался корректор (тригексифенидил) в дозах от 2 мг до 10 мг в сутки.
В процессе поддерживающей терапии допускалось кратковременное применение антидепрессантов сроком до 8 недель, но не совпадающее с моментом обследования когнитивных функций.
Для объективизации клинических данных были использованы следующие шкалы: - шкала PANSS (Kay S.R., Fiszbain A., Opler L.A., 1987) - подшкалы, состоящие из соответствующих пунктов шкалы PANSS, характеризующие позитивные нарушения, негативные нарушения, общепсихотические симптомы, симптомы подшкалы тревога/депрессия (Lin-denmayer J.P, Grochovski S, Hyman R.B, 1995)
Оценка побочных эффектов в процессе терапии происходила на основании шкалы UKU (Lingjaerde О., Ahlfors U.G., Bech P., 1987)
Критерием для отбора методов исследования когнитивных функций в нашем исследовании являлась возможность сопоставить полученные данные с данными аналогичных исследований, проводимых за рубежом. В связи с этим, на основании анализа литературы по исследованию когнитивного дефицита у больных шизофренией, нами были отобраны наиболее чувствительные к проявлению когнитивного дефицита при шизофрении методики, а именно:
1. Verbal Fluency Test, VFT - Тест на беглость речи (Lezak M.D., 1995). Эта методика позволяет оценить вербальную ассоциативную продуктивность (буквенная часть), нарушения лексической системы (категориальная часть), запас семантической памяти и исполнительную функцию. В категориальной части испытуемого просят назвать как можно больше животных, фруктов и овощей в течение одной минуты для каждой категории. В буквенной части предлагается назвать как можно больше слов, начинающихся с букв Р, О, П в течение одной минуты для каждой буквы.
2. Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT (Schmidt M., 1999). Этот тест применяется для изучения вербальной памяти, заучивания и процесса удержания информации, а также субъективной организации памяти. Стимульный материал RAVLT состоит из 2-х списков слов (основной и дополнительный), по 15 слов в каждом списке. Оценивается заучивание 5 предъявлений основного списка, заучивание дополнительного списка, после - непосредственное воспроизведение основного списка, отсроченное воспроизведение основного списка через 30 минут, и, наконец, задание на распознавание.
3. Rey-Osterrieth Complex Figure Test - Сложная фигура Рея-Остерица (Stern R.A., Javorsky D.J. et al., 1999). Оценивает зрительно-конструктивную способность и зрительную память (непосредственное и отсроченное воспроизведение).
4. Wisconsin Card Sorting Test, WCST - Висконсин-ский тест сортировки карточек (Heaton R.K., 1981). Этот тест применяется для оценки исполнительской функции, когнитивной гибкости, абстрактного мышления и способности формировать, поддерживать и координировать эффективную стратегию категориального мышления. Испытуемым предлагается подбирать каждую из появляющихся карточек с 4 основными картами-стимулами, которые различаются по цвету, форме и количеству элементов. Задача испытуемых понять принцип сортировки по опорным сигналам - «правильно» или «неправильно».
5. Test of Variables of Attention, TOVA (Leark R.A., Dupuy T.R. at al., 1996). Этот тест является вариантом Continuous Performance Test и оценивает внимание, бдительность и импульсивность. Программа содержит два стимула (целевой и буферный). Задача испытуемого — выделить целевой стимул и отреагировать на него как можно быстрее
Результаты исследования. Показатели клинической эффективности антипсихотиков второго поколения и их влияния на когнитивные функции в процессе психофармакотерапии больных шизофренией
Приступая к изложению результатов, полученных в работе, прежде всего, необходимо привести характеристику обнаруженные нами общие закономерности действия антипсихотиков второго поколения. Как и родоначальник этой группы клозапин, они обладают бимодальной, серотонин-допаминовой фармакологической активностью, в отличие от традиционных антипсихотиков, у которых психотропный эффект главным образом связан с воздействием на допаминовые структуры (Meltzer H.Y., 1999). Поэтому, исходя из выделенных особенностей механизма действия, было проведено изучение общих показателей эффективности лечения обострений шизофрении антипсихотиками второго поколения.
С первого месяца терапии антипсихотиками второго поколения нами была отмечена редукция во всех кластерах психопатологической симптоматики, подтвержденная положительной динамикой по шкале PANSS. Средний суммарный балл по PANSS на момент включения в исследование составлял 96,11±10,24 балла. Через 4 недели от момента начала антипсихотической терапии в группе респондеров средний суммарный балл по PANSS составил 63,03±10,42 балла (65,5% от исходного уровня), что свидетельствует о значительной редукции психотической симптоматики, а через 8 недель от начала терапии средний суммарный балл по PANSS был равен 57,31±9,65 балла (59,6% от исходного уровня).
В группе сравнения средний суммарный балл по PANSS на момент включения составил 98,71±8,93 балла. Через 4 недели от момента начала терапии средний суммарный балл по PANSS составил 67,34±11,78 балла (68,2% от исходного уровня), а через 8 недель от начала терапии средний суммарный балл по PANSS в группе сравнения был равен 60,91±7,89 балла (61,7% от исходного уровня). Редукция рейтинга баллов была статистически достоверной во всех терапевтических группах (р 0,001). Таким образом, существенных количественных различий в показателях динамики редукции суммарного рейтинга баллов по шкале PANSS в основной группе и группе сравнения на этапе терапии обострения шизофрении выявлено не было.
Клинически вышеописанная положительная динамика имела свои проявления уже с первой недели терапии антипсихотиками: в первую очередь, при начале терапии, у больных отмечалось снижение уровня тревоги, аффективной лабильности, инсомнических нарушений. На второй-третьей неделе терапии уменьшалась интенсивность галлюцинаторных феноменов, снижалась аффективная насыщенность переживаний, больные становились контактными, откровенными в рассказах о проявлениях болезни, появлялась рационализация бредовых переживаний. К концу первого месяца терапии бредовые переживания постепенно дезактуализировались, галлюцинаторная симптоматика либо редуцировалась полностью, либо появлялась лишь фрагментарно, больные вовлекались в повседневную жизнь отделения. У части больных к концу первого месяца терапии наблюдался переход к этапу формирования ремиссии. Таким образом, закономерности редукции психотических проявлений на первоначальных этапах терапии складывались из первичного седативного, инцизивного, а затем и селективного антипсихотического эффекта (С.Н. Мосолов, 1996), что явилось общим правилом во всех терапевтических группах.
В то же время, наряду с общими закономерностями, уже с первого месяца терапии наметились достоверные различия, проявившиеся в особенностях действия препаратов на различные группы психопатологических симптомов. Для выявления данных различий был проведен анализ динамики редукции рейтинга баллов по подшкалам PANSS (позитивной, негативной, общепсихопатологической). На рис. 1 и 2 представлена динамика редукции рейтинга баллов по шкале PANSS при терапии антипсихотиками второго поколения и при терапии галоперидолом.
Сравнительные данные о клинической эффективности антипсихотиков второго поколения и их влияния на когнитивные функции в процессе психофармакотерапии у больных с первыми и повторными приступами шизофрении
Для выявления возможных особенностей терапии антипсихотиками второго поколения и динамики ее влияния на когнитивные нарушений у пациентов с первыми и повторными приступами шизофрении, нами был проведен сравнительный анализ с выделением больных с первыми и повторными приступами в каждой из терапевтических групп.
Уже с первых недель приема у всех исследуемых больных с первым приступом шизофрении отмечались схожие параметры редукции позитивной и общепсихопатологической симптоматики. Во всех терапевтических группах отмечался первоначальный седативный, анксиолитический эффект с последующей постепенной редукцией галлюцинаторно-параноидных проявлений, нарушений мышления, нормализацией поведения, формированием понимания болезни. Суммарное количество баллов по шкале PANSS у пациентов с первым приступом шизофрении к моменту начала терапии составило 94,88±9,6 балла. Через 4 недели терапии суммарный рейтинг баллов по шкале PANSS составил 61,33±9,66 балла (64,6% от исходного рейтинга), то есть, произошла редукция показателей шкалы PANSS на 35,4%. К третьему месяцу терапии у большинства пациентов произошла полная редукция болезненных переживаний, сформировалось ремиссионное состояние, что подтверждается дальнейшей редукцией суммарного рейтинга баллов по шкале PANSS, составившего 50,25±7,01 балла, что составляет 52,96% от исходного рейтинга.
Динамика редукции суммарного рейтинга по шкале PANSS, так же как и рейтинга редукции позитивной и общепсихотической симптоматики было достоверна и сопоставима во всех терапевтических группах: (р 0,001 для рисполепта, р 0,003 для рисперидона-конста, р 0,005 для оланзапина, р 0,02 для кветиапина) и группе сравнения (р 0,001). Таким образом, все антипсихотики продемонстрировали равную эффективность в отношении купирования продуктивных расстройств при первом приступе шизофрении. На рис. 5 отражена динамика редукции баллов позитивной подшкалы PANSS у пациентов с первым приступом шизофрении в различных терапевтических группах.
У пациентов, переносящих повторные приступы шизофрении, так же отмечена достоверная редукция рейтинга баллов PANSS, начиная с первого месяца лечения во всех терапевтических группах(р 0,05 для рисперидона, р 0,01 для оланзапина, р 0,001 для кветиапина) и группе сравнения (р 0,001). К моменту начала терапии суммарный балл по шкале PANSS составил 98,79±7,56 балла, спустя 4 недели произошла редукция суммарного рейтинга баллов PANSS на 31,97%, при этом он составил 67,21±4,97 балла (68,03% от исходного рейтинга баллов). К третьему месяцу суммар ный рейтинг балов по шкале PANSS составил 54,32±5,62 (54,9% от исходного рейтинга). Динамика редукции продуктивной симптоматики протекала равномерно во всех изучаемых группах, но несколько более отставлено по сравнению с пациентами, переносящими первый приступ шизофрении, что продемонстрировано нарис. 6. PANSS у больных с повторными приступами шизофрении.
Тем не менее, различия в динамике редукции продуктивной симптоматики у пациентов с первыми и повторными приступами не достигли статистической достоверности и к третьему месяцу терапии пациенты, положительно отреагировавшие на антипсихотическую терапию, находились в ремиссионном состоянии. Значительных различий в способности сравниваемых антипсихотиков купировать продуктивную симптоматику у пациентов с повторными приступами шизофрении выявлено не было. Все ан-типсихотики второго поколения были сопоставимы с галоперидолом по силе воздействия на продуктивные симптомы шизофрении.
