Введение к работе
Актуальность темы. Анализ клинического применения противоарит-мических средств (ПАС) свидетельствует о том,* что большинство ПАС (блока-торы натриевых каналов, Р-блокаторы с адреномиметической активностью, d-соталол, блокаторы медленных кальциевых каналов) ухудшают прогноз постинфарктных больных, особенно при наличии систолической дисфункции левого желудочка. Относительную безопасность продемонстрировали.Р-блокаторы без адреномиметической активности и препараты III класса (амиодарон, сота-лол-рацемат) (CAST І-П 1989-1992; CASCADE 1993; CASH 1993; SWORD 1994; ESVEM 1997; CAMIAT 1997; EMIAT 1997 и др.). Только ПАС III класса, сочетают приемлемую эффективность и безопасность, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или после инфаркта, миокарда (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А, 2002; Голицын А.П., 2002; O'Callaghan P.A.,CammA.J., 1999).
Результатом многочисленных исследований, клинического применения ПАС стало формирование направления поиска «идеального» антиаритмика среди блокаторов калиевых каналов. Но это направление не может быть единственным, так как усиление блокады ионных каналов сопровождается увеличением не только основных, но и побочных, в том числе, аритмогенных эффектов.
Поиск соединений с противоаритмической активностью ведется по нескольким направлениям: 1) выявление соединений, удлиняющих потенциал, действия; 2) структурная модификация молекул традиционных ПАС; 3) изучение антиаритмической, активности, препаратов, устраняющих или уменьшающих структурные и метаболические нарушения в кардиомиоцитах (антиоксидант, антигипоксанты, аминокислоты, антиацидотические и энергообеспечи-вающие препараты, ноотропы, фосфолипиды идр.).
Последнее направление является весьма популярным в практической ме-
протекторными» механизмами действия (предупреждение или коррекция энергодефицита, устранение ацидоза, борьба с окислительным стрессом). Главным недостатком применяемых цитопротекторов является отсутствие убедительных клинических данных, доказывающих их способность улучшать прогноз пациентов с заболеваниями сердца (Арутюнов Г.П., 2002). Вместе с тем, и безопасность препаратов с цитопротекторнои активностью не подвергается на данный момент сомнению.
В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что ци-топротекторы разных групп обладают антиаритмической активностью и могут усиливать действие противоаритмических средств (Сернов Л.Н., 1991; Балашов В.П., 1994; Артюков О.П., 1997; Балыкова Л.А., 1993, 1999; Rosenschtrauch L.V. et al, 1985; Ruda M.Ya. et al,.1987; Corraggio F. Et al, 1989). Опыт применения ПАС показывает, что главной проблемой антиаритмической терапии, особенно у пациентов с органическим поражением сердца, является недостаточная безопасность. Поэтому назрела необходимость изучить и сравнить влияние цитопротекторов разных групп на выраженность кардиальных побочных эффектов антиаритмиков.
Применение цитопротекторов для профилактики кардиальных побочных эффектов антиаритмиков кажется вполне обоснованным из-за их ожидаемой мембранопротекторной активности.
Работа выполнялась в рамках программы «Фармакология сердца и сосудов» (10.02.) в соответствии с научной тематикой кафедры фармакологии Мордовского госуниверситета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307).
Цель. Изучить возможности профилактики развития кардиальных побочных эффектов антиаритмических препаратов при помощи фармакологической коррекции основных этапов альтерации клетки (энергодефицит, ацидоз и окислительный, стресс). Сравнить влияние структурной модификации молекул про-
тивоаритмических средств и комбинирования антиаритмиков с цитопротекто-рами на безопасность и эффективность противоаритмическои терапии.
Задачи. В соответствии с поставленной целью при выполнении работы решались следующие задачи:
1) изучить влияние энергообеспечивающих (сукцинат), антиацидотиче-
ских (димефосфон) и антиоксидантных (эмоксипин, мексидол, мексикор) пре
паратов на показатели острой токсичности антиаритмических препаратов (ни-
бентана, пропранолола, верапамила) при введении интактным животным и жи
вотным с фармакологически индуцированным инфарктом миокарда;
2) исследовать влияние наиболее эффективных цитопротекторов на элек
трофизиологические параметры сердца и гемодинамические показатели живот
ных при операции на открытом сердце;
3) изучить влияние профилактического введения цитопротекторов на
электрофизиологические эффекты антиаритмиков (нибентана, пропранолола,
верапамила) во время операции на открытом сердце в эксперименте;
-
исследовать влияние профилактического введения цитопротекторов на изменение электрофизиологических и гемодинамических показателей сердца животных при острой окклюзии коронарной артерии; сопоставить полученные результаты с противоаритмическои активностью последних при окклюзионных аритмиях;
-
изучить влияние профилактического введения наиболее эффективных цитопротекторов на электрофизиологические, гемодинамические эффекты и противоаритмическую активность нибентана, пропранолола, верапамила при острой окклюзией коронарной артерии в эксперименте;
-
провести сравнительное изучение противоаритмическои активности и безопасности (по результатам изучения электрофизиологических эффектов) аймалина, нибентана, тримскаина, пропранолола и их четвертичных производных в эксперименте.
Научная новизна. В работе впервые проведено комплексное экспериментальное исследование влияния цитопротекторных (энергообеспечивающих, ан-тиацидотических и антиоксидантных) соединений на токсичность, основные и побочные кардиальные эффекты антиаритмических препаратов. Установлено, что антиоксидант - эмоксипин и соединения, сочетающие антиоксидантные и энергообеспечивающие свойства (мексидол, мексикор), снижают экспериментальную смертность после введения токсических доз нибентана, пропранолола, верапамила как у интактных животных, так и у животных с фармакологически индуцированным инфарктом миокарда.
Впервые установлено, что при профилактическом введении цитопротек-торов (димефосфона, эмоксипина, мексидола) уменьшается риск развития кар-диальных побочных эффектов нибентана, пропранолола, верапамила, обусловленных угнетением проводимости, возбудимости и удлинением эффективного рефрактерного периода. Снижение токсичности антиаритмиков при применении их с цитопротекторами сопровождается оптимизацией спектра электрофизиологических эффектов антиаритмиков, тогда как при кватернизации атома азота в молекуле противоаритмических средств токсичность соединений увеличивается.
Впервые установлено, что комбинации антиоксидантов с энергообеспе-чивающими препаратами (мексидол, мексикор), оказывают выраженное карди-опротекторное действие при оперативном вмешательстве, сопровождающемся искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), торако-, перикардиотомией и ишемией миокарда, выражающееся в нормализации электрофизиологических параметров сердца, предупреждении кардиодепрессивного влияния острой ишемии и снижении риска возникновения желудочковых нарушений ритма.
Впервые показано, что профилактическое введение мексидола и мексико-ра оптимизирует влияние изученных антиаритмиков на электрофизиологические параметры сердца животных с острой ишемией миокарда, что приводит к усилению их активности.
Впервые установлено, что препараты, сочетающие антиоксидантное и энергообеспечивающее действие (мексидол и мексикор), нивелируют депрессивное влияние нибентана, пропранолола и верапамила на систолическую функцию левого желудочка и уровень системного артериального давления (АД) при острой окклюзии коронарной артерии в эксперименте на кошках.
Научно-практическая значимость работы. Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о том, что использование таких методов фармакологической цитопротекции как уменьшение окислительного стресса и энергодефицита способствует снижению выраженности кардиальных побочных эффектов антиаритмических средств.
В экспериментах на животных с моделированием острой ишемии миокарда установлена целесообразность применения средств сочетающих антиоксидантное и энергообеспечивающее действие (мексидол и мексикор) для профилактики таких осложнений острой ишемии, как аритмии, угнетение систолической функции миокарда и артериальной гипотензии.
В работе установлено, что мексидол и мексикор уменьшают кардиоде-прессивное и гипотензивное действие антиаритмиков при острой ишемии миокарда, а, кроме того, могут потенцировать активность противоаритмических препаратов. Поэтому применение цитопротекторов в комбинации с антиаритмическими средствами существенно расширяет возможности для разработки эффективных и безопасных методов профилактики и лечения аритмий.
Положения, выносимые на защиту:
-
Препараты с антиоксидантным действием эмоксипин, мексидол и мексикор уменьшают летальность как при введении токсических доз антиаритмиков животным с интактным миокардом, так и при фармакологически индуцированном инфаркте. Энергообеспечивающее средство сукцинат и антиацидоти-ческое димефосфон могут усиливать токсичность антиаритмиков.
-
Применение цитопротекторов с антиоксидантной активностью (эмоксипин, мексидол, мексикор) при оперативном вмешательстве, сопровождаю-
щемся искусственной вентиляцией легких, торако- и перикардиотомией, а также при сочетании операции и острой ишемии миокарда, приводит к нормализации электрофизиологических параметров сердца. Профилактическое введение антиоксидантов снижает риск возникновения желудочковых нарушений ритма у животных после острой окклюзии коронарной артерии.
-
Профилактическое введение антиоксидантов эмоксипина и мексидола позволяет уменьшить аритмогенные изменения электрофизиологических параметров, вызываемые антиаритмиками при операции на открытом сердце. В частности, уменьшается отрицательное дромо- и батмотропное действие нибен-тана, уменьшается удлинение рефрактерных периодов предсердий и желудочков, развивающееся после введения нибентана, пропранолола, верапамила.
-
Мексидол и мексикор не ослабляют мембраностабилизирующие эффекты нибентана и пропранолола при острой окклюзии коронарной артерии и усиливают мембраностабилизирующие свойства верапамила.
-
Антиоксиданты мексидол и мексикор предупреждают кардиодепрес-сивное и гипотензивное действие антиаритмиков при острой окклюзии коронарной артерии.
-
Использование антиаритмических препаратов разных классов в комбинации с цитопротекторами является перспективным методом повышения безопасности и эффективности лечения нарушений ритма сердца.
-
Кватернизация атома азота в молекуле аймалина, нибентана, тримекаи-на, пропранолола не сопровождается изменением спектра противоаритмиче-ской активности и не приводит к увеличению безопасности препаратов этой группы.
Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации докладывались и обсуждались на ежегодных Огаревских чтениях Мордовского госуниверситета (1990-2001), Всесоюзном симпозиуме "Коррекция сердечнососудистых нарушений в клинике и эксперименте" (Винница, 1991), Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва, 1992),
1 съезде Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств» (Волгоград, 1995), 1-ой Всероссийской национальной ассамблее кардиологов (Саратов, 1998), Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2000), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология основанная на доказательствах» (Москва, 2000), II Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996,2001,2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 работ, из них 7 - в центральной печати.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, семи глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 252 страниц машинописного текста, 58 таблиц и 9 рисунков. Список литературы представлен 403 источниками, из них 253 отечественных и 150 иностранных авторов.
