Введение к работе
Актуальность проблемы. В последнее время число психических заболеваний продолжает расти. В их происхождении большую роль играют тревожные расстройства, возникающие в ответ на стрессорные воздействия. Нарушения эмоциональной сферы лежат в основе многих психо-соматических заболеваний (Судаков К. В., 1981; Вальдман А. В., 1984; Арушанян Э. Б., 2003; Айрапетянц М. Г., 2005). Основными средствами фармакотерапии неврозоподобных состояний и психических заболеваний являются психотропные средства, прежде всего транквилизаторы бензодиазепинового ряда, антидепрессанты, нейролептики (Александровский Ю. А., 2004; Батурин В. А., 1992; Арушанян Э. Б., 2007; Воронина Т. А., 2008;).
Значительное распространение психических заболеваний среди мужского и женского населения разных возрастных групп обусловливает актуальность поиска новых подходов к оптимизации не только диагностики, но и терапии больных с психической и неврологической патологией. Дифференцированный подход к выбору нейролептических, антидепрессивных, транквилизирующих препаратов обычно происходит с учетом клинического состояния больного. Вместе с тем известно влияние возраста, наследственных факторов, сопутствующих заболеваний на чувствительность организма к действию психотропных препаратов (Yamauchi K. et al.,1999; Mitwally M. F. et al., 2002; Sourander A. et al., 2002; Батурин В. А., Колодийчук Е. В., 2003; Арушанян Э. Б., 2008). Особое внимание следует обратить на то, что половые различия оказывают влияние на фармакологическое действие названных групп препаратов (Батурин В. А., Колодийчук Е. В., 2003; Арушанян Э. Б., 2007). Ряд заболеваний центральной нервной системы, такие как депрессивные и невротические расстройства, наиболее часто встречаются у женщин, в то время как у мужчин чаще наблюдаются пограничные личностные расстройства. Наряду с этим отмечено, что у женщин шизофрения возникает в более позднем возрасте и протекает легче, а мужчинам для получения ощутимых клинических результатов назначаются почти вдвое большие дозы нейролептиков. Однако с наступлением менопаузы половая разница в лекарственной чувствительности сглаживается (Riecher-Rossler A., Haraer H., 2000; McEwen B. S., 2001; Heitmiller D. R., 2004; Salokangas R. K., 2004; Kelly D.L., 2006; Грошев И. В., 2007; Арушанян Э. Б., 2008). Существует неопределенность при оценке различий между мужским и женским организмами в чувствительности к лекарственным средствам. Поэтому практически отсутствует индивидуальный подход к фармакотерапии у женщин, в том числе при психических заболеваниях, с учетом течения овариально-менструального цикла (ОМЦ), возрастных изменений функции яичников, либо проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Известно, что флюктуации уровня половых гормонов, происходящие в женском организме на протяжении всей жизни, влияют на активность нейроэндокринной системы, изменяют функцию вегетативной нервной системы, оказывают влияние на психо-эмоциональное состояние, воздействуют на секрецию стресс-гормонов (McEwen B. S., Alves S. E., 1999; Baga-Carcia E. et al., 2000; 2003; Бабичев В. Н., 2005; Федотова Ю. О., Сапронов Н. С., 2007; Ахмадеев А. В., 2008). Естественно, это не может не отразиться на эффективности психотропных препаратов.
Диссимиляция фармакологического эффекта предопределена различиями в реактивности организма, обусловленными полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическимим процессами (Петков В., 1974). Предвидение и регуляция реакции организма на действие лекарственного средства возможны при определении причины, детерминирующей сдвиги от типичного эффекта изучаемого фармакологического вещества. Возможность различий в чувствительности к лекарственным средствам у особей разного пола и возраста подчеркивается как в экспериментальных исследованиях, так и в клинико-фармакологических работах (Закусов В. В., 1978; Кукес В. Г., 1991; Колодийчук Е. В., 2004; Sergeev P. V. et al., 2006).
Все это показывает, что половые различия в определенной степени оказывают влияние на чувствительность к психотропным препаратам.
Однако, следует также подчеркнуть, что различия в действии лекарственных средств с учетом пола крайне слабо изучены как в клинических условиях, так и в экспериментах на лабораторных животных. Это в полной мере относится и к психотропным препаратам. Мало исследованы хронофармакологические эффекты нейролептических, антидепрессивных, транквилизирующих средств в мужском и женском организме. Практически нет исследований фармакоэпидемиологических аспектов применения психотропных средств с учетом половой принадлежности.
Изучение влияния фармакологического действия психотропных лекарственных средств на организм человека в зависимости от пола позволит решить важнейшие проблемы лечения психических расстройств. К числу таких проблем относится назначение индивидуального лечения, которое поможет избежать в одних случаях чрезмерной дозировки, а в других случаях достичь терапевтического эффекта при минимальной дозировке для данного индивидуума.
В связи с этим представлялось целесообразным изучить фармакоэпидемиологию психотропных средств; исследовать особенности фармакологического действия наиболее распространенных психотропных средств на мужской и женский организмы (у самцов и самок крыс), в том числе при сохранности и отсутствии функции яичников у женщин, а также у самок крыс в течение эстрального цикла (ЭЦ) и в разные периоды после овариоэктомии с использованием статистических методов и экспериментальных методик вынужденного плавания, конфликтной ситуации, многопараметрического тестирования, «открытого поля», каталепсии.
Поэтому исследование особенностей фармакологического действия психотропных средств разных фармакотерапевтических и химических групп у мужчин и женщин, а также у животных разного пола, изучение с помощью хронобиологического подхода роли половых гормонов в реализации специфической активности этих лекарственных препаратов является актуальной проблемой для медицины.
Целью исследования является фармакоэпидемиологическое и экспериментальное изучение детерминированной полом вариативности эффектов психотропных средств.
Задачи исследования.
А. Клинические исследования:
1. Провести фармакоэпидемиологическое исследование особенностей применения различных психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы) у мужчин и женщин с психической патологией (шизофрения, депрессивные и невротические расстройства) при стационарном лечении.
2. Выявить факторы, влияющие на применение психотропных препаратов различных групп у психически больных мужчин и женщин.
3. Выявить половые различия в чувствительности к психофармакотерапии у психически больных.
4. Выявить половые различия в развитии лекарственных осложнений при применении психотропных препаратов.
Б. Экспериментальные исследования.
1. Изучить поведенческие эффекты психотропных препаратов разных фармакологических и химических групп в условиях вынужденного плавания, многопараметрического тестирования, открытого поля, конфликтной ситуации, каталепсии у самцов и самок крыс.
2. Выявить изменения чувствительности к психотропным средствам на протяжении эстрального цикла у самок крыс.
3. Оценить влияние лекарственных препаратов на поведение у овариоэктомированных животных в разные периоды после овариоэктомии.
4. Изучить влияние заместительной терапии синестролом у овариоэктомированных самок на эффекты психотропных средств.
Работа выполнена в рамках НИР ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (номер государственной регистрации 01200703760), тема исследования утверждена на заседании научно-координационного совета ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» (протокол № 3 от 23 ноября 2006 года).
Научная новизна работы. На основании экспериментальных исследований на животных в лабораторных условиях, а также в условиях клиники у мужчин и женщин с психическими заболеваниями выявлена половая диссимиляция эффектов психотропных средств.
Определена закономерность проявлений осложнений психофармакотерапии, их частоты и тяжести в зависимости от пола психически больных. Установлены половые различия в скорости развития фармакологических эффектов у пациентов. Это позволило показать необходимость применения различных дозировок лекарственных препаратов для мужчин и женщин. Показано, что терапевтический эффект наступает быстрее у мужчин, а осложнения наблюдаются чаще и протекают тяжелее у женщин.
Установлены различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии у женщин с сохранными и удаленными яичниками, больных психическими заболеваниями. Выявлено, что у пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.
Выявлена зависимость эффектов психотропных средств от функционального состояния яичников как в течение эстрального цикла, так и в разные периоды после овариоэктомии. Показано, что после кастрации часты «парадоксальные» реакции на традиционно применяемые психотропные препараты.
В экспериментах на животных показаны различия в направленности действия психотропных средств, чувствительности к препаратам, выраженности функциональных сдвигов. Выявлена вариативность развития эффектов психотропных средств при индивидуальной оценке.
Впервые установлено изменение в эффектах психотропных средств после кастрации у самок крыс. В ранние сроки после овариоэктомии нивелировалась специфическая антиконфликтная активность диазепама в конфликтной ситуации (КС), «противотревожная» активность нейролептиков при многопараметрическом тестировании (МПТ), ослаблялся «седативный» эффект нейролептиков в «открытом поле» (ОП), «седативное» действие клозапина при МПТ, каталептогенное влияние галоперидола, «антидепрессивное» действие амитриптилина в плавательном тесте (ПТ). Профиль действия амитриптилина при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. Появлялись «парадоксальные» реакции. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливались эффекты ряда лекарственных препаратов, но не восстанавливался противотревожный эффект галоперидола.
Показано, что изменения, вызванные овариоэктомией, частично ослаблялись при заместительном применении синэстрола. Синэстрол также частично восстанавливал ослабленные после овариоэктомии специфические эффекты и спектр активности психотропных средств.
Научно-практическая значимость. Изучение чувствительности мужского и женского организмов к влиянию психотропных средств в экспериментальных и клинических условиях позволило практически доказать вариативность реакций в зависимости от пола на действие лекарственных препаратов.
Выявление роли полового фактора в действии психотропных лекарственных средств позволяет прогнозировать их фармакологическую эффективность, а также возможные осложнения при их применении, что позволяет врачу своевременно корректировать тактику психофармакотерапии.
Исследования, проведенные при выполнении работы, явились основой для клинических рекомендаций по применению психотропных средств в зависимости от половой принадлежности пациентов, с учетом овариально-менструального цикла у больных женщин, а также по мере инволюции функции яичников, в том числе при их удалении, с хронофармакологической оценкой действия лекарственных препаратов.
Реализация результатов исследования. Работа выполнялась в рамках целевой Федеральной программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями на 2007-2011 годы», подпрограммы «Психические расстройств» (постановление Правительства РФ от 10.05.07 г., № 280). В соответствии с заключением лаборатории психофармакологии Учреждения РАМН НИИ фармакологии им. В.В. Закусова (г.Москва) от 24.06.2009г. и Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области, НИИ фармакологии ВолГМУ от 18. 06.2009г. предложенный комплексный методологический подход расширил спектр фармакологической оценки активности психотропных средств, что позволяет повысить эффективность прогноза фармакологических свойств новых лекарственных препаратов с психотропной активностью, в том числе на этапе скрининга. Полученные результаты научно-исследовательской работы позволят прогнозировать осложнения психофармакотерапии; оптимизировать лечение и улучшить качество жизни психически больных. На основании проведенных исследований разработаны методические рекомендации для врачей «Половые особенности использования психотропных препаратов в психиатрическом стационаре», внедренные в практику Ставропольской краевой клинической психиатрической больницы №1. Материалы, изложенные в диссертации, вошли в электронное учебное пособие «Фармакология в схемах и таблицах» (Зарегистрировано в ОФАП г. Москва. Свидетельство №9356 от 26.10.2007. Гос. регистрация: № 50200702358 от 16.11.2007.), которое используется в учебном процессе на специальных кафедрах Ставропольской государственной медицинской академии; Пятигорской государственной фармацевтической академии; Ставропольского государственного университета.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Диссимиляция эффектов психотропных средств детерминирована полом и обусловлена наличием овариально-менструального (эстрального) цикла и циклическим характером изменения уровня эстрогенов в организме, различиями течения психопатологии и особенностями физиологии и патологии нервной системы, нарушениями психоэмоционального статуса.
2. Женщины с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии, нежели мужчины. У больных определяются половые отличия в среднем количестве и структуре назначений психотропных средств. У мужчин чаще применяются сравнительно высокие дозы психотропных препаратов. Эффекты терапии быстрее и чаще развиваются у мужчин. Картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин.
3. Эффективность психотропных средств у женщин с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами зависит от сохранности яичников. Пациентки с удаленными яичниками чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. У этих женщин чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов. В зависимости от сохранности придатков матки выявляются различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии.
4. Исследование эффектов психотропных средств у экспериментальных животных подтвердило различия в действии лекарственных препаратов у самцов и самок. В разные периоды эстрального цикла у самок крыс могут развиваться противоположные реакции на лекарственные средства.
5. После овариоэктомии в ранних сроках нивелируется или ослабляется специфическая активность, изменяется спектр действия психотропных средств. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливаются эффекты лекарственных препаратов.
6. Эстрогены частично восстанавливают специфическую активность и профиль влияния психотропных препаратов. Компенсирующие свойства синэстрола зависят от латентного периода после кастрации, конкретного лекарственного препарата, дозы вещества и времени суток.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV и VIII Международных конференциях “ Циклические процессы в природе и обществе” (Ставрополь, 2001, 2006); Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология – 2003» (Санкт-Петербург, 2003); ХI Международном симпозиуме «Экологические проблемы адаптации» (Москва, 2003); I Международной научно-практической конференции «Биоэлементы» (Оренбург–2004); XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004); 60-й региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2005); конференции «Последипломное образование – практическому здравоохранению» (Ставрополь, 2005); 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006); 2-й Российско-Китайской Международной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация – клинической практике» (Пермь, 2006); научно-практической конференция «Фармакология и фармакотерапия: – достижения и перспективы» (Махачкала, 2006); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты жизнедеятельности человека на Севере» (Архангельск, 2006); научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань – Волгоград – Москва, 2006); Сателлитном симпозиуме «Экология и здоровье» XX Съезда физиологов России (Москва, 2007); Всероссийском симпозиуме с международным участием «Гормональные механизмы адаптации» (Санкт-Петербург, 2007); III Съезде фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 2007); 5-й Всероссийской научно-практической конференции «Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека» (Волгоград, 2008), ХV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Межрегиональной научной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003,2008); научно-практической конференции «Университетская наука – региону» (Ставрополь, 1999 – 2008); заседаниях научно-методического семинара кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека СГУ (Ставрополь, 1999–2009); заседаниях Ставропольского краевого общества фармакологов ( 1999–2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 53 работы, в том числе в 9 изданиях из перечня ВАК, издана монография.
Структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных результатов исследований, обсуждения, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 163 отечественных и 215 иностранных источников. Диссертация изложена на 494 страницах текста, иллюстрирована 37 таблицами и 178 рисунками, 1 схемой.
