Введение к работе
Актуальность проблемы
Диссимиляция* фармакологического эффекта предопределена,- по мнению В. Петкова (1974), различиями в реактивности организма, обусловленными видом, полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическими процессами. Предвидение и регуляция конкретной фармакологической реакции возможна при определении причины, детерминирующей сдвиги от типичного эффекта изучаемого фармакологического вещества. Возможность различий в чувствительности к лекарственным средствам у особей разного пола и возраста подчеркивается как в экспериментальных исследованиях (Розанова В.Д., 1968;Закусов В.В., 1978), так и в клинико-фармакологическихработах (Кукес В.Г., 1991; Белоусов Ю.Б., 1993).
Значительное распространение сердечно-сосудистых заболеваний среди мужского и женского населения (по данным многоцентровых исследований -Framingham Study; HERS; MADAM; PEPI), вовлечение в данный процесс лиц разных возрастных групп обуславливают актуальность поиска новых подходов к оптимизации не только диагностики, но и терапии больных с кардиальной патологией. Дифференцированный подход к выбору сердечно-сосудистых средств обычно происходит с учетом клинического состояния больного. Вместе с тем, известно влияние возраста, наследственных факторов, сопутствующих заболеваний на чувствительность организма к действию кардиотропных препаратов (Clanachan AS., 2002; Кудряшова О.Ю., 2002). Особое внимание следует обратить на значение пола для действия названных групп препаратов. Ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы, такие как нейро-циркуляторная дис-тония (НЦД), артериальная гипертония (АГ) наиболее часто встречаются у женщин. В последние годы значительно возрастает доля пациенток, страдающих и ИБС, в то время как выбор адекватной терапии у них затруднён (Safar М., 1994; Messerii F., 1996; Stimpel М.,1997; Доценко Ю.В., 2001; Holdright D., 2002). Существует неопределенность при оценке различий в чувствительности к лекарственным средствам между мужским и женским организмами. Поэтому практически отсутствует индивидуальный подход к фармакотерапии у женщин, в том числе при сердечнососудистых заболеваниях, с учетом течения овариально-менструального цикла (ОМЦ), возрастных изменений функции яичников, либо проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
* - диссимиляция - рас подоб чение, изменение, разрушающее сходство, подобий' (Ожегов СИ «Словарь русского языка», М, 1987) f~^T~—-—
Известно, что флюктуации уровня половых гормонов, происходящие в женском организме на протяжении всей жизни, влияют на активность нейроэндокринной системы, изменяют функцию вегетативной нервной системы, оказывают влияние на психо-эмоциональное состояние, изменяют чувствительность кардиомиоцитов, воздействуют на секрецию стресс-гормонов (Fischer G.M., 1977; Freedman R.R., 1987, 2000; Knopp R.H., 1988). Естественно, это не может не отразиться на эффективности кардиотропных средств.
Следует особо подчеркнуть, что различия в действии лекарственных средств с учетом пола крайне слабо изучены, как в экспериментах на лабораторных животных, так и в клинических условиях. Это в полной мере относится и к сердечно — сосудистым препаратам.
Поэтому представлялось целесообразным, изучить особенности фармакологического действия наиболее распространенных кардиотропных средств на женский организм (у женщин и самок крыс) в течении овариально-менструального (ОМЦ) и эстрального циклов (ЭЦ), а также на различных этапах инволюции яичников в постменопаузальном периоде, при овариоэктомии (как в эксперименте, так и клинических условиях) с использованием метода вариационной ритмопульсометрии (ВРПМ), позволяющего интегрально оценить функциональное состояние организма.
Цель и основные задачи исследования
Цель работы - улучшить результаты лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы у женщин на основе экспериментально-клинической оценки детерминированной полом вариативности фармакологических эффектов кардиотропных средств при изменении функции яичников.
В соответствии с этим были определены следующие задачи:
А. Клинические исследования
Изучить частоту применения различных кардиотропных средств у женщин и мужчин с ИБС, у женщин с дисгормональной миокардиоди-строфией (ЦГМД) и НЦД при амбулаторном и стационарном лечении.
Выявить отличия в чувствительности к лекарственным препаратам у женщин и мужчин, больных ИБС, при проведении острых фармакологических проб по данным ВРПМ.
Изучить изменение влияний лекарственных средств на сердечный ритм у женщин с НЦД на протяжение овариально-менструального цикла, у пациенток в постменопаузальном периоде с учетом его продолжительности, атакжну больных с хирургической менопаузой.
Исследовать условия реализации фармакологического эффекта, оценивая функциональное состояние ЦНС и вегетативной нервной систе-
мы, особенности гормонального и симпато-адреналового фона у женщин и мужчин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Определить влияние патологического состояния на формирование фармакологического ответа.
Б. Экспериментальные исследования.
Провести сравнительный анализ влияния на показатели ВРПМ широкого круга сердечно-сосудистых средств у самцов и самок лабораторных крыс.
Выявить изменения чувствительности к кардиотропным средствам на протяжении астрального цикла у самок крыс. Оценить влияние препаратов на сердечный ритм у овариоэктомированныхживотных.
Изучить возможности фармакологической коррекции нарушений регуляции Сердечного ритма по данным ВРПМ, а также морфофунк-циональных изменений миокарда, вызванных овариоэктомией. Оценить влияние заместительной терапии эстрадиолом у овариоэктомированных животных на эффекты кардиотропных средств.
Научная новизна работы
Впервые установлен факт половой диссимиляции эффекта кардиотропных лекарственных средств в экспериментах на животных и в клинике у мужчин и женщин, болеющих ИБС,по данным ВРПМ.
Обнаружены различия в применении кардиотропных лекарственных средств между мужчинами и женщинами. Установлено, что женщины при терапии ИБС получали более интенсивную терапию, чем мужчины. Наравне с нитратами, антагонистами кальция и ИАПФ у женщин в терапии активно использовалась бета-адреноблокаторы, особенно в РПМП, и антидепрессанты.
Установлена зависимость эффектов кардиотропных препаратов от функционального состояния яичников как в течение ОМЦ (ЭЦ) и в период инволюции яичников, так и после овариоэктомии. Методом острых фармакологических проб с помощью ВРПМ показано, что у женщин больных ИБС, в отличие от мужчин часты «парадоксальные» реакции на традиционно применяемые кардиотропные средства.
Впервые установлено по данным ВРПМ, что физиологическая и хирургическая менопауза вызывает напряжение и перенапряжение механизмов регуляции сердечного ритма. Выявленные нарушения коррелируют со снижением продукции эстрогенов и повышением уровня прогестерона, кортизола, тиреоидных гормонов. Обнаружено, что нарушения регуляции сердечного ритма совпадают с психоэмоциональной неустойчивостью, тревожностью и склонностью к депрессии. Установлено, что наибольшее напряжение механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы наблюдается у женщин в период поздней постменопаузы (ППМП), а
состояние неустойчивой адаптации - дисрегуляции - у женщин в раннем постменопаузальном периоде (РПМП).
Впервые показано, что кардиотропные средства в острых фармакологических пробах в большей мере у женщин больных ИБС оказывают не идентичное действие на механизмы управления ритмом сердца. Наиболее выраженным оптимизирующим действием у пациенток (особенно в ППМП) обладают бета-адреноблокаторы как в клиноположении, так и при ортастазе. Впервые определена изменчивость бета-адреноре-активности мембран эритроцитов, детерминированная полом, а также возрастом женщин.
В экспериментах на животных установлено, что овариоэктомия де-зоптимизирует показатели ВРПМ. В этой ситуации нормализацию показателей ВРПМ вызывают эстрадиол и пропранолол. Наилучший эффект наблюдается при совместном использовании данных препаратов. Нарушения поведения крыс-самок, вызванные кастрацией, полностью не устраняются эстрогенами, но купируются достаточно полно при сочетании эстрогенов с антидепрессантами.
Впервые показано, что морфофункциональные изменения в миокарде у овариоэктомированных крыс уменьшаются при введении эстра-диола, пропранолола, каптоприла, но особенно - при совместном применении этих препаратов.
Научно-практическая значимость и реализация результатов исследования
Результаты исследования позволяют говорить о диссимиляции эффектов некоторых кардиотропных средств, обусловленной полом, возрастом, особенностями течения болезни у пациенток. Высокая степень лабильности фармакологического эффекта препаратов, то есть проявление нетипичного ответа, свойственна женщинам больным ИБС, особенно в ППМП.
Выявленная нестабильность фармакологического эффекта совпадает с высоким уровнем симпато-адреналовой активности у пациенток с ИБС (более выраженной у женщин в ППМП), со сниженным уровнем половых гормонов, с низкой бета-адренореактивностыо мембран эритроцитов, что создает условия для возникновения «парадоксальных» ответов на лекарственные воздействия.
Полученные данные расширяют представления об индивидуальной чувствительности женщин к действию лекарственных препаратов, позволяют при помощи ВРПМ своевременно выявлять индивидуальную вариативность эффектов каждого из исследуемых препаратов у пациенток, что
обеспечивает своевременную замену лекарственного средства при отсутствии прогнозируемого фармакологического эффекта.
Показана целесообразность использования препаратов ЗГТ у пациенток с ИБС после удаления яичников при недостаточном фармакологическом эффекте основных кардиотропных средств с целью его оптимизации.
Очевидно, что испытания лекарственных средств, как на доклиническом, так и на клиническом этапах должны проводиться с привлечением женских особей. Оценка фармакологических эффектов лекарственных средств у женщин должна осуществляться на протяжение ОМЦ, с учетом возрастных изменений функций яичников и после овариоэктомии.
Результаты проведенного исследования используются в работе Ставропольского краевого кардиологического центра, кардиологических отделений больниц города и края, в акушерско-гинекологической практике, включены в краевые стандарты фармакотерапии кардиологических больных. Материалы, изложенные в диссертации, нашли применение в учебных процессах на кафедрах фармакологии, клинической фармакологии, физиологии, патологической физиологии, внутренних болезней, акушерства и гинекологии, а также в курсах по последипломной подготовке врачей по кардиологии, внутренним болезням, эндокринологии Ставропольской медицинской академии и кафедры физиологии СГУ; включены в методические рекомендации для врачей.
Положения, выносимые на защиту
1. Диссимиляция эффектов кардиотропных средств у пациентов детерминирована полом и обусловлена различиями нейро-вегетативной регуляции, уровнем симпато-адреналовой активности при ИБС и других заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ЦГМД, НЦД), изменениями эндокринной системы, нарушениями психоэмоционального статуса.
Различия эффектов кардиотропных средств у женщин с ИБС зависят от возрастных изменений реактивности организма, связанных с этапами инволюции яичников. Больные ИБС в раннем постменопаузальном периоде характеризуются состоянием дисрегуляции всех основных звеньев адаптации. У них определена наибольшая чувствительность к пропра-нололу и нифедипину. Женщины в позднем постменопаузальном периоде отличаются стабильным, но более высоким уровнем симпатической регуляции сердечного ритма и наибольшим количеством «парадоксальных» реакций на фармакологические воздействия.
Выявленные изменения фармакологических эффектов у больных с НЦД на протяжении овариально-менструального цикла совпадают с циклическими колебаниями уровней половых гормонов.
Исследование эффектов кардиотропных средств у экспериментальных животных подтвердило различия в действии препаратов у самцов и самок. Возможно также-развитие противоположных реакций на лекарственные средства у самок крыс в разные периоды астрального цикла. Восстановление вегетативного баланса у кастрированных самок обеспечивали не все исследуемые вещества.
Эстрогены потенцировали нормализующее влияние кардиотропных средств, как у кастрированных животных, так и у женщин с ИБС, принимающихЗГТ.
Морфофункциональные нарушения в миокарде, вызванные удалением яичников у самок крыс, подвергались обратному развитию под воздействием каптоприла, пропранолола и эстрадиола. Полное восстановление структуры кардиомиоцитов и распределения ионизированного кальция достигается сочетанным применением препаратов с эстрадиолом.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Всесоюзном совещании «Хронобиология в кардиологии» (Ленинград, 1989); III Всесоюзной конференции по хронобиологии и хрономедицине (Ташкент, 1990); Международной конференции «Зависимость между характером временной динамики ответа на психотропное вещество и особенностями короткопери-одных биоритмов» (Свердловск, 1991); Международной конференции по клинической фармакологии (Алма-Ата, 1992); ПАХ Международных конференциях «Циклы природы и общества» (Ставрополь, 1992-2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии» (Смоленск, 1994); Всероссийской конференции «Ваше здоровье» (Ставрополь, 1996); научных конференциях «Неделя медицины Ставрополья» (Ставрополь, 1997-2002); межвузовской конференции «Клиническая фармакология - практическому здравоохранению» (Саратов, 1998); региональных научно - практических конференциях «Проблемы развития биологии на Северном Кавказе» (Ставрополь, 1998) и «Здоровый город - здоровые дети» (Ставрополь, 1999); Первой Международной конференции «Циклы» (Ставрополь, 1999); Втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000); IX-X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002-2003); Межрегиональной конференции «Физиологические проблемы адаптации» (Ставрополь, 2003), III Всероссийском съезде психологов (Санкт-Петербург, 2003); заседаниях научно-методического семинара кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека СГПУ (1995-2002); заседаниях краевых обществ фармакологов, кардиологов, терапевтов, акушеров-гинекологов (1990-2003).
9 Публикации
По материалам диссертации опубликовано 50 работ.
Структура диссертации
Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего в себя 483 источника литературы, в том числе 185 отечественных и 298 зарубежных и приложения. Диссертация изложена на 406 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 106 рисунками.
