Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Роль неспецифического воспаления в развитии артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых осложнений
1.2 Окислительный стресс и его роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа
1.3 Патофизиологические аспекты нарушений микроциркуляции при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа
Глава 2. Материалы и методы исследования. 35
2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование
2.2 Клиническое измерение АД 42
2.3 Оценка липидного статуса 42
Глава 3. Результаты исследования. 52
3.1.1 Воспалительный статус пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа
3.1.2 Параметры оісислительного стресса пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа
3.2 Структуроно-фуикциональные параметры сосудов разного калибра у 69
пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа
3.2.1 Состояние микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа 79
3.2.2 Состояние эластических свойств артерий у пациентов с артериальной гипертонией нелеченным сахарным диабетом 2 типа 79
3.2.3 Функциональное состояние эндотелия пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа 82
Глава 4. Динамика клинических и лабораторных показателей больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения PPAR-агонистами .
4.1. Сравнительная характеристика больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа в зависимости от группы лечения
4.2. Динамика клинических и лабораторных показателей больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами
4.3 Динамика параметров углеводного обмена больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 98
Выводы 109
Практические рекомендации 110
Литература
- Окислительный стресс и его роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа
- Патофизиологические аспекты нарушений микроциркуляции при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа
- Параметры оісислительного стресса пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа
- Динамика клинических и лабораторных показателей больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами
Введение к работе
Артериальная гипертония (АГ) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа характеризуется значительным повышением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В качестве механизмов повышения риска рассматриваются инсулинорезистентность, выраженность воспалительного компонента и окислительного стресса, эндотелиальная дисфункция (Дедов И.И., 2006; Johansen JS, 2005; Esper RJ, 2006). Для СД 2 типа характерны атерогенные формы нарушений липидного обмена с качественными изменениями липидного профиля, гипертриглицеридемией, функционально неполноценным ЛВП.
Сочетание АГ и СД 2 типа сопровождается глубокими и ускоренными
нарушениями на уровне сердечно-сосудистой системы, которые охватывают весь
спектр - от эндотелиальной дисфункции до развития диабетической кардиопатии
(Шестакова М.В., 2005; Bertoni AG, 2006). СД 2 типа приводит к
преждевременному снижению зластичіюсти аорты, что во многом способствует
формированию трудно контролируемой АГ. Ремоделирование
мшфоцирісуляторного русла с утратой ауторегуляции сосудистого тонуса лежит в основе развития микрососудистых осложнений [2].
Прогрессированшо васкулопатии на всем протяжении сосудистого русла при АГ и СД 2 типа способствует активация процессов воспаления [105]. Исследования последних лет свидетельствуют о важности оценки не только провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ИЛ-ір, ФНО-а, С-реактивный белок и др.), но и их соотношения с антивоспалительными (Alexandraki К., 2006). Среди антивоспалительных маркеров особое внимание привлекает адипонектин - цитокин, продуцируемый исключительно жировой тканью, обладающий инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами [292,296].
Для улучшения прогноза пациентов с АГ и СД 2 типа крайне важное значение имеют достижение жесткого контроля АД (<130/80 мм рт.ст.) и гликемии. При этом особый интерес вызывают дополнительные («помимо снижения АД» и «помимо контроля гликемии») эффекты антигипертензивных и антидиабетических препаратов. В соответствии с современными рекомендациями по АГ 2007 г. иАПФ и АРАП являются обязательной составляющей лечения диабетической нефропатии,
и должны быть назначены уже при высоком нормальном уровне АД. Органопротективные свойства антидиабетических препаратов активно изучаются (Рекомендации ЕОК/ЕОАГ, 2007; ЕОК/ЕАИД, 2007).
Агонисты рецепторов клеточного ядра, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR), - новый активно изучаемый класс антидиабетических средств (Nathan DM, 2006; Brown JD, 2007). Описаны несколько типов PPAR рецепторов, среди которых наиболее изучены а, у и 8, различающиеся по экспрессии в тканях и фармакодинамическими ответами при их стимуляции. PPARd участвуют в регуляции метаболизма липидов и представляют собой молекулярную мишень для лекарственных препаратов из класса фибратов. PPARy участвуют в регуляции липидного и углеводного обменов, их. агонисты (пиоглитазон, розиглитазон и др.) улучшают чувствительность клеток к инсулину, уменьшают образование провоспалительных и продиабетических адипоцитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, лептин, резистин) и увеличивают уровень адипонектина. Активирование PPARy сопровождается многочисленными сосудистыми эффектами. PPAR5 играют важную роль в липидном обмене, в том числе процессах обратного захвата холестерина. Предполагается, что активация более, чем одной изоформы PPAR, может обладать преимуществами, по сравнению с избирательным воздействием. Поиск классов препаратов, которые оказывали более широкий спектр органопротективных свойств продолжается. Цель исследования.
Изучить показатели неспецифического воспаления, оксидативного стресса и состояние сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа и их динамику на фоне антидиабетической терапии. Задачи исследования
Исследовать активность показателей неспецифического воспаления и окислительного стресса у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа в зависимости от контроля АД и других факторов риска.
Изучить функциональное состояние эндотелия, состояние микроциркуляторного русла, эластические свойства артерий у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа.
Изучить взаимосвязь между маркерами неспецифического воспаления, показателями окислительного стресса, АД, биохимическими и клиническими факторами риска и состоянием сосудистого русла.
Изучить эффекты новых пероральных антидиабетических препаратов (PPAR-агонистов) на воспалительный и окислительный статус, состояние сосудистого русла.
Научная новизна
Установлена гетерогенность воспалительного и окислительного статусов у больных контролируемой неосложненной АГ с нелеченным СД 2 типа: минимальная выраженность воспалительного компонента наблюдается у 25% больных, высокая - у 22%. Установлены факторы, ассоциированные со степенью выраженности воспалительного компонента и окислительной активностью плазмы. Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностыо, наличием дислипидемии (ДЛ) III типа, высокой окислительной активностью плазмы. Продемонстрированы ассоциации гапоадипонектинемии с выраженностью нарушений углеводного и липидного обменов.
Показано, что наиболее частым вариантом васкулопатии у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа является эндотелиальная дисфункция (100%), снижение резерва капиллярного кровотока (58,5%), в то время как повышение ригидности аорты наблюдается реже (23,4%).
Установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции и
микроциркуляторных нарушений с гипоадипонектинемией.
Изучены фармакодинамические эффекты PPAR-агонистов, показана их
дозозависимость. Все дозы PPAR-панагониста уменьшают
инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии. Установлено, что только PPAR-панагонист в средней/высокой дозе приводит к снижению систолического АД. PPAR-панагонист в средней/высокой дозе и PPARy-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации триглицеридов сыворотки и повышения концентрации адипонектина.
Практическая значимость.
Продемонстрирована целесообразность использования антивоспалительного и антиокислительного коэффициентов, отражающих баланс про- и антивоспалительных цитокинов, для характеристики воспалительного статуса и более полной оценки тяжести СД.
Показано значение оценки всех отделов сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и СД 2 типа для оценки состояния органов-мишеней.
Изучены эффекты PPAR-агонистов в отношении контроля гликемии, инсулинорезистентности, липидного спектра и АД.
Показано потенциально благоприятное дозозависимое влияние PPAR-агонистов в отношении адипонектина.
Положения, выносимые на защиту
Воспалительный статус у пациентов с контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа гетерогенен. Высокая выраженность воспалительного компонента ассоциирована с инсулинорезистентностью, наличием ДЛ III типа, высокой окислительной активностью плазмы.
Снижение адипонектина у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа ассоциировано с более выраженными нарушениями углеводного и нарушениями липидного обменов.
Признаки ремоделирования сосудистого русла у больных контролируемой неосложненной АГ и нелеченным СД 2 типа наблюдаются на всех его уровнях: от функции эндотелия до эластичности аорты.
Фармакодинамические эффекты PPAR-агонистов в отношении инсулинорезистентности, гликемии, адипонектина и АД дозозависимы.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Российского университета дружбы народов, а также в практическую работу терапевтических отделений ГКБ № 64 (Москва).
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 19 марта 2008 г. Материалы диссертации доложены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), XVII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2007), XVIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Берлин, 2008).
По результатам диссертации опубликовано 12 работ.
Окислительный стресс и его роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа
АГ, как и СД типа 2, сопровождается повышением окислительного стресса с ростом уровня малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты в крови, к которым относятся супероксиддисмутаза и др. [219]. При этом системный окислительный стресс определяется действием двух механизмов: 1) нарушением регуляции образования про- и антивоспалительных цитокинов с одновременным повышением уровня окислительных ферментов (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат оксидазы) и 2) снижением активности системы антиоксидантной защиты (ферменты супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза и др.) и повышением количества свободнорадикальных соединений. Цитокины жировой ткани наряду с повышенным уровнем свободных радикалов способствуют развитию периферической ИР и гипергликемии. Гипергликемия, в свою очередь, приводит к усилению окислительного стресса, запуская «порочный круг», результатом чего становится дальнейшее усиление как самого окислительного стресса, так и выраженности ИР.
Наиболее широко изученными и играющими важную роль в сердечнососудистых осложнениях СД являются анион кислорода (02"), NO и пероксинитрит (ONOO"). При окислении ЖК образуются гидроперекиси (диеновые конъюгаты), метаболизирующиеся во вторичные (МДА) и третичные продукты перекисного окисления липидов (шиффовы основания). Активность L-aprraiHH/NO пути определяется равновесием между синтезом и распадом NO в реакции с 02". В физиологичных условиях продукция N0 незначительно зависит от 02 - Однако при наличии сердечно-сосудистых факторов , риска продукция 02 усиливается, что сопровождается быстрой инактивацией N0 и накоплением сильного оксиданта ONOO", запускается пусковой каскад і неблагоприятных реакций [276]. Система митохондриального электронного транспорта является мишенью эффектов гипергликемии и образования Ог" посредством различных оксидаз (NAD(P)H оксидазы, ксантин-оксидазы, циклооксигеназы, eNOS [148, 271]. При нормальных условиях 02" быстро восстанавливается антиокислительными защитными механизмами, превращаясь в Н202. Н202, в свою очередь, преобразуется в Н20 и 02, или в присутствии железа или меди может также быть преобразован в высокореактивный ОН-радикал.
Увеличение продукции 02" ведет к порочному кругу: активация протеинкиназы С, которая влечет за собой повышение продукции супероксид-аниона с помощью ЫАО(Р)Н-оксидаз [112]. Действительно, по данным исследований у пациентов с СД повышена активность NAD(P)H и экспрессия белка во внутреішей грудной артерии и большой подкожной вене [105]. Более того, активация глюкозозависимой протеинкины С стимулирует экспрессию циклооксигеназы-2 и eNOS, повышает продукцию тромбоксана и снижает высвобождение N0. Активация протеинкиназного пути представляет собой внутриклеточный механизм, ведущий к индуцированному гипергликемией окислительному стрессу и дисфункции эндотелия [65]. Свободные кислородные радикалы оказывают эффекты на функцию сосудов через различные пути: - быстрая инактивация NO в ONOO" [186], сильный оксидант, легко преодолевающий фосфолипидные мембраны и продуцирующий шпритные основания; тем самым инактивируются регуляторные рецепторы и ферменты, например свободнорадикальные скавенжеры [277,283] и ключевой NO ко-фактор -тетрагидробиопротеин [186]; - митоховдриальная продукция 02" повышает внутриклеточное образование конечных продуктов гликозилирования, нарушающих функцию эндотелия через повышение продукции 02 и воспалительных цитокинов сосудистыми клетками, тем самым, повышая экспрессию молекул адгезии [286]; - активация рецепторов конечных продуктов гликозилирования повышает внутриклеточную продукцию 02" [268] и представляет собой важную ступень в развитии атеросклеротической бляшки [219]; - продукция 02 активирует гексаминовый путь, который снижает активацию NOS [76]; глюкозоиндуцированный оксидативный стресс увеличивает уровень диметиларгинина - конкурентного антагониста NOS [168].
Влияние окислительного стресса на функцию сосудов не ограничивается эндотелием. При нарушении функции СНС происходят сдвиги регуляции функции гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов. При СД в ГМК сосудов увеличивается активность протеинкиназы С, продукция NF-кР И образование свободных радикалов. Продукты перекисного окисления стимулируют окисление ЛНП и ЛОНП, которые не распознаются рецепторами ЛНП. Эти вещества захватываются скавенжер рецепторами макрофагов, приводя к формированию пенистых клеток и атеросклеротических бляшек [277, 283]. Более того, при СД увеличивается миграция ГМК в формирующуюся атеросклеротическую бляшку, где они продуцируют внеклеточный матрикс [280]. Также усиливается апоптоз ГМК сосудов, которых в бляшке у пациентов СД содержится больше, что создает предрасположенность к её разрыву [95]. У пациентов с СД продукция цитокинов снижает синтез коллагена ГМК сосудов и повышает продукцию металлопротеиназ, ведущих к дестабилизации и разрыву бляшки.
Таким образом, про- и антиоксидантная системы находятся в состоянии динамического равновесия, что поддерживается определенной организацией плазменных и клеточных липидов, динамической системой обмена мембранных фосфолипидов и холестерина, определяющих исходный уровень жесткости и окисляемости клеточных мембран. В экспериментальных исследованиях было установлено, что ангиотензин П вызывает значительное увеличение продукции Э2" [102].
В антиоксидантной защите организма особое место принадлежит тиолам (сульфгидрильным группам органических соединений (SH-группам)). Выраженные гидрофильные свойства обеспечивают их высокое содержание в водной фракции клетки и возможность защиты биологически важных молекул, ферментов, нуклеиновых кислот от окислительного повреждения. Присутствие в тиоловых соединениях неполярных групп дает возможность проявлять антиоксидантную активность в липидной фракции клетки. Известно свойство тиоловых веществ ингибировать как ферментное, так и неферментное свободнорадикалыюе окисление.
Преимуществом тиолдисульфидной системы является способность тиолов проявлять как антирадикальное, так и антиперекисное действие, а также обратимость реакции окисления сульфгидрильных групп в дисульфидные. SH-группы глутатиона участвуют в обезвреживании чужеродных органических соединений, восстановлении перекисей и в осуществлении его коферментных функций [71]. В белках SH-группы принадлежат остаткам аминокислоты цистеина, а в составе активных центров ряда ферментов участвуют в их каталитическом действии, в связывании субстратов, коферментов и ионов металлов. Важную роль в стабилизации структуры белков, в том числе ферментов, антител и некоторых гормонов, играют дисульфидные связи (-S-S-), которые образуются при окислении SH-групп в процессе биосинтеза белков. Расщепление дисульфидных связей приводит к нарушению нативной структуры белков и утрате ими биологической активности.
Патофизиологические аспекты нарушений микроциркуляции при артериальной гипертонии и сахарном диабете 2 типа
Патология микрососудистого русла (МЦР) является фундаментальной проблемой экспериментальной и клинической медицины. Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что МЦР является местом, где реализуется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и обеспечивается транскапиллярный обмен, создающий необходимый для жизни гомеостаз. Полагают, что МЦР первым подвергается раннему и значительному изменению при различных патологических состояниях, являясь терминальным отделом сердечно-сосудистой системы [26]. В современной литературе достаточно широко представлены работы по изучению особенностей патологического ремоделирования сосудов при развитии и становлении АГ, развитии микроангиопатий при СД [22]. Вместе с тем, уделяется недостаточно внимания вопросам, касающимся патогенеза нарушений МЦР и современным возможностям коррекции нарушений различных звеньев МЦР у больных с СД.
В проведенных крупных многоцентровых исследованиях доказана тесная взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома, приводящих к развитию тяжелых сердечно-сосудистых осложнений [11]. Гиперинсулинемия оказывает прогипертензивное действие посредством следующих механизмов: увеличение реабсорбции натрия и воды почками, развитие гиперволемии, активация Na /!! обмена в ГМК сосудов, что способствует накоплению в них ионов Na+ и Са2+ и повышению чувствительности к прессорным влияниям катехоламинов и ангиотензина П, вызывая тем самым их спазм и повышение общего периферического сопротивления сосудов [16, 17]. Инсулин повышает активность СНС, увеличивая сердечный выброс, а на уровне резистивных сосудов вызывает их спазм [12, 198] Через локальную РАС сосудов инсулин стимулирует рост и пролиферацию ГМК и способствует развитию процессов ремоделіфования, что является фактором стабилизации повышенного уровня АД [170].
Многочисленные исследования показали, что активация СНС играет существенную роль в становлении и прогрессировании АГ у больных с нарушеїшем углеводного обмена [2, 198].. На начальном этапе на микроциркуляторном уровне наблюдается повышение базального кровотока, что обусловлено нарушением симпатической иннервации капилляров, повышением перфузионного давления и повышением скорости кровотока при сбросе крови по артериовенулярным шунтам [25, 28]. Кроме того, именно на уровне МНР имеет место повышение чувствительности резистивных сосудов к катехоламинам [22, 29]. В результате длительного спазма артериол в дальнейшем развиваются вторичные патологические изменения сосудов, которые включают в патогенез РАС по принципу порочного круга [4, 23, 52]. Наряду с «функциональным» уменьшением кровотока в органах и тканях за счет вазоконстрикторных реакций и гипертрофии/гиперплазии медиального слоя резистивных сосудов при АГ присутствует обеднение капиллярной сети. Причиной уменьшения числа функционирующих мелких артерий и артериол служит апоптоз эндотелиальных клеток из-за повреждения клеток свободными радикалами [14, 97, 116]. Увеличение напряжения сдвига на эндотелии за счет повышения гидростатического давления и вязкости крови может привести к потере контактов эндотелиальных клеток с базальной мембраной, что является дополнительным фактором в инициации программируемой гибели клеток [200,228].
В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при СД. С одной стороны, дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся ИР, т.е. является следствием тех факторов, которые характеризуют состояние ИР - гипергликемии, АГ, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеишшназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков, что приводит к отеку и деструкции эндотелиоцитов и нарушает ЭЗВД сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При АГ повышенное мехаїшческое давление на стенки сосудов приводит к нарушеїгаю архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усиленшо секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированшо сосудов (расслоение и утолщение базальной мембраны, утолщение гладкомышечного слоя, фиброзные изменения в сосудистой стенке, обеднение капиллярного русла и т.д.), способствует прогрессированию атеросклероза [5, 18, 21, 24, 250]. С другой стороны, дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития ИР и связанных с ней состояний (гипергликемии, АГ, дислипидемии). Для соединения со своими рецепторами, инсулин должен преодолеть слой эндотелия и попасть в межклеточное пространство. Следовательно, может развиться состояние ИР [27].
Представленные данные дают основание полагать, что эндотелиальная дисфункция является интегральным аспектом синдрома ИР, который и способствует ее усугублению, увеличению реактивности сосудов, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям [217,229]. В настоящее время общепризнанна важная роль изменений реологических свойств крови в нарушениях микрогемодинамики. Замедление кровотока по мере развития АГ связывают с уменьшением пропульсивной способности сердца и с увеличением тонуса резистивных сосудов, что создает условия для образования эритроцитарных агрегатов [20]. Усилению агрегации эритроцитов способствуют изменения белково-липидного и клеточного состава крови. Внутрисосудистая агрегация эритроцитов, явления стаза в отдельных микрососудах значительно затрудняют кровоток, что приводит к уменьшению числа циркулирующих эритроцитов и к гипоксии. Одним из характерных патологических признаков является агрегация эритроцитов с образованием сладж-синдрома. В начальных стадиях заболевания это явление обнаруживается преимущественно в венулярном и капиллярном звеньях МЦР, а по мере прогрессирования заболевания — и в артериальном [20,288].
Параметры оісислительного стресса пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа
У пациентов с АГ и нелеченным СД2 типа по результатам исследования состояния микрососудистого русла методом ЛДФ с проведением функциональных проб выявлен уровень ПМ в пределах нормы [3]. Увеличение прироста по данным дыхательной пробы свидетельствует об отсутствии выраженных изменений МЦР и адекватной реакции симпатической нервной системы. Снижение венулоартериальных реакций кожного кровотока и более позднее их появление при проведении постуральной пробы отмечается при» наличии микроангиопатий, исходного спазма приносящих микрососудов или стаза-застоя крови [3]. Таким образом, у пациентов с АГ и нелеченным СД 2 типа по данным ЛДФ наблюдаются начальные проявления микроангиопатий в виде снижения реактивности МЦР. При распределении пациентов по типам микроциркуляции выделены следующие группы: у 17 пациентов (26,2%) - нормоциркуляторный гемодинамический тип микроциркуляции, у 17 (26,2%) - гиперемический гемодинамический тип микроциркуляции, у 10 (15,3%) - спастический гемодинамический тип микроциркуляции, у 21 (32,3%) - застойно-стазический гемодинамический тип микроциркуляции. Таким образом, в 74% случаев у пациентов с АГ и нелеченным СД 2 типа наблюдалось изменение гемодинамического типа микроциркуляции.
Проанализированы показатели микроциркуляции в зависимости от основных факторов сердечно-сосудистого риска. Обнаружена зависимость ПМ от возраста. У более молодых пациентов (1-ый квартиль) выявлены более высокие значения ПМ, чем у пациентов старшего возраста (4-ый квартиль): 5,03±0,76 (р 0,05 1-ый квартиль с 4-ым квартилем) vs 5,24±0,56 (р 0,01 2-ой с 4-ым квартилем) vs 4,57±0,64 (р 0,05 3-ий квартиль с 4-ым. квартилем) ys 2,91±0,35 перф.ед. Более высокие значения ПМ обнаружены у некурящих пациентов по сравнению с курящими (5,98±0,81 vs 4,15±0,33 перф.ед., р 0,05), у пациентов без дислипидемии по сравнению с пациентами, имеющими нарушения липидного обмена (4,68±0,34 vs 2,55±0,03 перф.ед., р 0,05). Достоверных различий ПМ в зависимости от пола, наличия абдоминального ожирения, ИР, контроля АД и гликемии, антигипертензивной терапии не выявлено. При корреляционном анализе выявлена прямая связь ПМ с СЖК (г=0,38; р=0,02), OXG (1=0,36 =0,02) и отрицательная связь ПМ с возрастом (г=-0,39; р=0,01). Не обнаружено связи ПМ с параметрами воспалительного и окислительного статуса у больных с АГ и нелеченным СД 2 типа.
Выявлена зависимость РКК от возраста. У более молодых пациентов (1-ый квартиль) выявлены более высокие значения PICK, чем у пациентов старшего возраста (3-ий квартиль): 201,2±19,1 (р 0,05 1-ый квартиль с 3-им квартилем) vs 200,0±19,5 (р 0,05 2-ой квартиль с 3-им квартилем) vs 264,5±34,0% vs 220,9±44,0%). Достоверных различий РКК в зависимости от других факторов риска, контроля АД и гликемии, антигипертензивной терапии не выявлено. Не обнаружено связи РКК с параметрами воспалительного и окислительного статуса.
Проанализирована частота гемодинамических типов микроциркуляции в зависимости от параметров углеводного и липидного обмена, показателей воспалительного и окислительного статуса. Гиперемический тип микроциркуляции чаще встречался у пациентов с гипоальфахолестеринемией (х2=14,76; р=0,002). У пациентов с худшим контролем гликемии (НЬА1с 7%) реже выявлялся спастический гемодинамический тип микроциркуляции в сравнении с нормоциркуляторным (%2=12,05; р 0,001), гиперемическим (%2=3,75; р=0,05), застойно-стазическим (%2=8,35; р=0,003) типами микроциркуляции. Ниже приведена характеристика пациентов в зависимости от распределения по гемодинамическим типам микроциркуляции . Таким образом, ИМ связан с такими факторами сердечно-сосудистого риска, как возраст, куреіше, дислипидемия, количество компонентов метаболического синдрома, тогда как РКК связан только с возрастом.
Пациенты в зависимости от гемодинамического типа микроциркуляции отличались по возрасту, параметрам углеводного (НОМАщ) и липидного (ОХС, ЛВП, СЖК) обмена, уровню мочевой кислоты, воспалительных цитоіашов ИЛ-6 и ФНО-а. Пациенты с гиперемическим типом по сравнению с больными с нормоциркуляторным типом микроциркуляции были младше, характеризовались меньшими значениями ЛВП, более высокими значениями провоспалительного цитокина ФНО-й. Наряду с этим, у пациентов с гиперемическим типом по сравнению с больными со спастическим типом микроциркуляции выявлены меньшие значения пульсового АД, ЛВП и более высокие значения ОХС, НОМАщ. Пациенты с застоино-стазическим в сравнении с нормоциркуляторным типом микроциркуляции характеризовались более высоким уровнем ФНО-d по сравнению с больными с нормоциркуляторным и спастическим типами микроциркуляции, а также более высоким уровнем ИЛ-6 по сравнению с больными с гиперемическим типом микроциркуляции.
Исследование СРПВ между сонной и бедренной артериями и значения СЛСИ свидетельствуют о снижении эластических свойств сосудов среднего калибра у пациентов с АГ и нелеченным СД 2 типа. Средние значения СРПВ составили 8,76±0,48 м/с, СЛСИ 14,00±0,30. В соответствии с современными рекомендациями по АГ (ЕОК/ЕОАГ, 2007 г.) повышение СРПВ между сонной и бедренной артериями 12 м/с рассматривается как субклиническое поражение органов-мишеней. В обследуемой группе больных АГ и нелеченным СД 2 типа у 23,4 % больных выявлено повышение СРПВ между сонной и бедренной артериями 12 м/с.
Проанализированы показатели, характеризующие эластичность артерий среднего калибра в зависимости от основных сердечно-сосудистых факторов риска, контроля АГ и гликемии, антигипертензивной терапии, а также выраженности воспаления и окислительного стресса.
Динамика клинических и лабораторных показателей больных артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR агонистами
Ни в одной из групп различий в динамике клинических параметров не определялось, однако обнаружена тенденция к увеличению массы тела в группе РРМ 225 мг. Во всех группах лечения в динамике отмечено недостоверное увеличение ОТ за исключением группы плацебо. После окончания периода наблюдения наблюдалось достоверное различие только по массе тела в группе РРМ 75 мг в сравнении с РРМ 25 мг (р 0,05), что наблюдалось и исходно (табл. 47).
Необходимо отметить, что на протяжении всех 28 дней наблюдения антигипертензивная терапия не изменялась. Однако во всех группах отмечена тенденция к снижению систолического АД, а в группах РРМ 75 мг и РРМ 225 мг статистически значимое снижение (р 0,05). Во всех трех группах лечения PPAR-панагонистом РРМ-204 наблюдалась тенденция к увеличению диастолического АД, а группе пиоглитазона и плацебо — снижению диастолического АД. В конце периода лечения наименьшее значение диастолического АД наблюдалось в группе пиоглитазона (р 0,05 в сравнении с РРМ 75 мг). Достоверной динамики по уровню пульсового АД не наблюдалась, отмечена тенденция к увеличению пульсового АД в группах пиоглитазона и плацебо (табл. 47).
Достоверной динамики в показателях функции почек не наблюдалось, по окончанию периода лечения в группе РРМ 225 мг выявлена меньшая СКФ по MDRD в сравнении с группой РРМ 25 мг (р 0,05) и плацебо (р 0,05) (табл. 47).
Примечание: р 0,05 по сравнению с исходными значениями внутри каждой группы лечения; " р 0,05,"" р 0,01 в сравнении с РРМ 75 мг до лечения; Л р 0,05 в сравнении с РРМ 225 мг до лечения; р 0,05 в сравнении с РРМ 25 мг после лечения;s р 0,05 в сравнении с РРМ 75 мг после лечения;5 р 0,05 в сравнении с РРМ 225 мг после лечения. Снижение уровня инсулина наблюдалось во всех группах активной терапии и составило в группе РРМ 25 мг 32,4% (р 0,01), РРМ 75 мг 26,6% (р 0,05), РРМ 225 мг 46,4% (р 0,05), пиоглитазона 24,0% (р 0,05).
Инсулинсенситизирующие свойства данных групп препаратов проявились во всех группах активной терапии, снижение показателя НОМАщ составило в группе РРМ 25 мг 32,4%, РРМ 75 мг 26,6%, РРМ 225 мг 44,4%, пиоглитазона 49,7% (р 0,05 для всех). Выявлена прямая связь динамики ИР с исходным уровнем HbAlc (г=0,70 р=0,05) и обратная связь динамики ИР с исходным уровнем ЛВП (г=-0,80 р=0,01), а в группе РРМ 75 мг выявлена прямая связь динамики ИР с исходным уровнем ХС (г=0,66 р=0,04). Достоверное увеличение уровня фруктозамина отмечено в группе плацебо (р 0,05), однако по после лечения уровень фруктозамина в группах лечения оставался сопоставимым. На фоне лечения исходные параметры ОХС, ЛНП и ЛВП достоверно не изменились (табл. 48). После лечения достоверно меньшее значение ЛВП наблюдалось в группе плацебо в сравнении с группой РРМ 225 мг (р 0,01) и группой пиоглитазона (р 0,05).
ТГ в группе максимальной дозы РРМ снизились на 19,4% (р 0,01), в группе пиоглитазона на 22,3% (р 0,05). В группах РРМ 25 мг и РРМ 75 мг наблюдалась тенденция к снижению уровня СЖК. После лечения в группе плацебо наблюдались более высокие значения ТГ в сравнении с группой РРМ 225 мг (р 0,001) и группой пиоглитазона (р 0,01), а также более высокие значения СЖК в сравнении с группой пиоглитазона (р 0,05).
На фоне терапии PPAR-агонистами в течение 28 дней наблюдалось достоверное снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов в группе PPAR-панагониста РРМ 225 мг при отсутствии динамики данных показателей в других группах лечения.. Не обнаружено достоверной динамики интерлейкинов ни одной из групп лечения, наряду с этим, по окончании периода лечения значения ИЛ-6 в группе пиоглитазона оказались достоверно ниже в сравнении с группой РРМ 75 мг (р 0,05) (табл. 49).
Во всех группах активной терапии наблюдалось снижение уровня мочевой кислоты: в группе РРМ 25 мг на 9,5% (р 0,05), РРМ 75 мг на 20,3%.(р 0,01), РРМ: 225 мг на 14,3% (р 0,01), пиоглитазона на 11,5% (р 0,05), при этом по окончании лечения группы были сопоставимы по уровню мочевой кислоты. Отмечено нарастание адипонектина во всех гру гагах активной терапии: РРМ 25 мг на 3,6 % (р 0,05), РРМ 75 мг на.41,1%, РРМ 225 мг на 55,6%, пиоглитазона на 44,2%. После лечения в группе плацебо уровень адипонектина был ниже в сравнении с группами активной терапии, что наблюдалось и до лечения. В группе пиоглитазона выявлена отрицательная связь динамики адипонектина с исходным количеством лейкоцитов и нейтрофилов (г=-0,69 р=0,03 и г=-0,57 р 0,05, соответственно). В группе РРМ 225 мг относительное увеличение адипонектина было отрицательно связано с исходным уровнем гликемии (г=-0,55 р=0,04) и инсулинемии (г=-0,71 р=0,005). На фоне лечения достоверной динамики параметров окислительного стресса не наблюдалось, за исключением снижения уровня МДА в группе РРМ 225 мг на 9,2%. После лечения значения показателей окислительного стресса остались сопоставимыми (табл. 49). Таблица 50. Динамика функциональных характеристик сосудистого русла у пациентов с нелеченным сахарным диабетом 2 типа до и после лечения в разных группах. РРМ-25 РРМ-75 РРМ-225 Пиоглитазон Плацебо Долеченияп=12 Послелечения11=12 Долечения п=14 Послелечения п=14 Долеченияп=14 Послелеченияп=14 Долеченияп=14 После леченияN=14 Долеченияп=11 Послелеченияп=11 эзвд, % 8,99±0,Ю 9,01±0,П 6,07±1,55 6,40±1,42 7,54±0,52 7,60±0,56 8,53±0,84 8,65±0,85 4,71±0,95 4,71±0,97 СРПВ,м/с2 13,03±0,61 12,92±0,49 13,67±0,70 13,70±0,69 14,43±1,27 14,45±1,24 15,06±1,08 15,08±1,04 13,37±0,98 13,37±1,03 слей,м/с2 9,87±0,88 9,93±0,97 8,44±1,41 8,50±1,38 10,40±0,97 10,50±0,86 8,10±0,21 8,17±0,09 6,70±0,96 6,80±0,99 пм,переф.ед. 3,76±0,28 3,75±0,23 3,83±0,56 2,80±0,53 3,36±1,03 3,38±0,81 4,00±0,73 3,99±0,71 4,06±0,79 4,П±0,73 РКК, % 262,5±50,4 261,6±44,4 281,8±34,0 278,8±31,4 277,2±71,2 268,8±65,3 166,0±20,1# 169,2±19,6 17б,5±11,3 179,0±10,6 Примечание:# р 0,05 по сравнению с РРМ 75 мг до лечения; р 0,05 по сравнению с РРМ 75 мг после лечения 4.6 Динамика стрктурно-функциональных показателей сосудов разного калибра у пациентов с артериальной гипертонией и нелеченным сахарным диабетом 2 типа на фоне краткосрочной терапии PPAR-агонистами.
Достоверной динамики значений показателей функционального состояния эндотелия, микроциркуляции, эластических свойств артерий на фоне лечения не выявлено, что, вероятно, связано с коротким периодом терапевтического виешательства (табл. 50). Через 28 дней наблюдения сохранился наименьший уровень РКК в группе плацебо в сравнении с РРМ 75 мг.
Исходно группа плацебо оказалась хуже по сравнению с группами активной терапии по уровню диастолического АД, ЛВП, гликемии, инсулинемии и РКК. В динамике эти же параметры сохранились на наименее выгодном уровне в сравнении с группами активного лечения, кроме того, увеличился уровень фруктозамина, HOMAIR и снизился адипонектин, что объяснимо для группы нелеченного СД 2 типа.
Таким образом, установлены различия фармакодинамического ответа в зависимости от дозы панагониста PPAR-рецепторов: все дозы препарата уменьшают инсулинорезистентность, однако низкие дозы не приводят к снижению гликемии. Установлено, что только PPAR-панагонист приводит к снижению систолического АД. PPAR-панагонист в высокой дозе и PPARy-агонист в средней дозе обладают сопоставимым эффектом в отношении снижения концентрации ТТ. PPAR-панагонист в средней/высокой дозе и PPARy-агонист также обладают сопоставимым эффектом в отношении повышения концентрации адипонектина.
