Введение к работе
Актуальность проблемы. Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют цитостатические и цитотоксиче-ские препараты. Очевидны определенные успехи при использовании этих препаратов в клинике, вплоть до достижения полного излечения таких опухолевых заболеваний, как лимфома Беркитта, семинома, несеминомные опухоли яичка и хориокарцинома (Богданова Н.В., 2001). Метод химиотерапии стал основным в лечении лейкозов и лимфопролиферативных заболеваний и необходимым компонентом в терапии многих солидных опухолей, наряду с хирургическим и лучевым лечением (Гершанович М.Л. и соавт., 1999).
Большинство современных химиотерапевтических средств обладают до-зозависимым эффектом: более высокие дозировки используемых препаратов влекут за собой повышение вероятности адекватного ответа на терапию, и, как следствие, увеличение частоты наступления ремиссии (Lennon S. et al., 1991). Однако побочные действия противоопухолевых препаратов серьезно ограничивают достижение максимального лечебного эффекта большинства цитостати-ков. Развивающиеся осложнения служат показанием к снижению дозы лекарств, прерыванию и даже прекращению лечения. Поэтому предупреждение и уменьшение разных видов токсичности противоопухолевой химиотерапии - это реальный путь к повышению эффективности широко применяемых в клинике цитостатиков (Богуш Т.А. и соавт., 2002).
Из-за низкой избирательности действия антибластомные средства вызывают ряд нарушений со стороны различных органов и систем: угнетение кроветворения, поражения желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной, нервной систем, кожи, легких, нарушение репродуктивной функции. Одним из тяжелых и наиболее опасных осложнений противоопухолевых антибиотиков ан-трациклинового ряда является кардиотоксичность. Во многом токсический эффект противоопухолевых средств связан с образованием супероксидных радикалов (Ветошкина Т.В. и соавт., 1998; Гусева Н.А. и соавт., 1998; Успенская Ю.А. и соавт., 2002).
Современная химиотерапия позволяет увеличить продолжительность жизни больных, однако в связи с токсичностью химиопрепаратов возникает проблема качества жизни: страдают физическая, социальная, политическая активность. Так, например, доксорубицин, повреждая миокард, приводит к снижению толерантности к физической нагрузке. Обычные физические нагрузки могут стать неадекватными и ухудшить качество жизни.
Таким образом, проблема фармакологической коррекции токсических эффектов противоопухолевой терапии является весьма актуальной в современной медицине, что определяется серьезными побочными, нередко фатальными осложнениями. В связи с этим ведется разработка способов снижения токсического действия противоопухолевой терапии. В решении этой проблемы основное место отводится изучению функционального состояния различных подсистем резистентности организма в процессе прогрессирования противоопухолевого процесса и рячрзКптур гр^п^ти. коррекции выявленных нарушений, а также
РОС. НАЦИОНАЛЬНА*
БИБЛЧ, iFKA
С.Пегг,>6ург
ме6>к
защите жизненно важных органов и тканей от токсического действия про-
тивоопухолевых препаратов (Чиссов В.И., 1999).
Учитывая, что в большинстве случаев ключевая роль в развитии многих побочных эффектов принадлежит инициации противоопухолевыми агентами процессов перекисного окисления липидов в клетках и их мембранотоксично-сти, представляется вполне оправданным использование антиоксидантов для коррекции развивающихся осложнений на фоне приема цитостатиков и сохранения качества жизни пациентов.
В этом отношении особый интерес представляют естественные (а-токоферол) и синтетические (3-оксипиридины) антиоксиданты. Кроме того, последние обладают и антигипоксической активностью (Машков-ский М.Д., 1998). Актуальность и значимость разработки тактики и стратегии применения антигипоксантов объясняются чрезвычайно широким распространением гипоксии, возникающей в результате самых разных патологических состояний. Согласно современным представлениям, гипоксические состояния возникают практически при любой патологии (Лукьянова Л.Д., 1999), в том числе и при использовании противоопухолевой химиотерапии у онкологических больных (учитывая их цитотоксический характер действия).
Цель работы: изучение эффективности антиоксидантов мексидола, 3-оксипиридинацетилцистеината и препарата сравнения а-токоферола в качестве корректоров ряда побочных эффектов цисплатина и доксорубицина в эксперименте.
Основные задачи исследования:
-
Изучить влияние мексидола, 3-оксипиридинацетилцистеината и а-токоферола на клеточный состав периферической крови белых крыс при введении цисплатина и доксорубицина.
-
Изучить влияние мексидола, 3-оксипиридинацетилцистеината и а-токоферола на некоторые показатели функционального состояния печени и почек, а также процессы перекисного окисления липидов в сыворотке крови и основных органах-мишенях при воздействии цисплатина и доксорубицина.
-
Исследовать влияние мексидола и 3-оксипиридинацетилцистеината на морфологическую картину почек, печени, сердца, тонкой кишки при введении цисплатина и доксорубицина.
-
Исследовать влияние мексидола, 3-оксипиридинацетилцистеината и а-токоферола на некоторые показатели биоэлектрической активности миокарда при воздействии доксорубицина и цисплатина.
-
Исследовать влияние мексидола и препарата сравнения а-токоферола на некоторые биохимические показатели сыворотки крови (КФК, КФК MB) и гомо-генатов миокарда (триглицериды, лактат, ЛДГ) экспериментальных животных на фоне введения доксорубицина в условиях физической нагрузки.
Научная новизна: в настоящей работе впервые проведено исследование влияния 3-оксипиридинацетилцистеината на развитие и выраженность побочных эффектов некоторых цитостатических средств, проведен сравнительный анализ эффективности 3-оксипиридинацетилцистеината, мексидола и
а-токоферола в качестве средств коррекции побочных эффектов цисплатина и доксорубицина.
Впервые показано, что 3-оксипиридинацетилцистеинат корригирует эритроцитопенический эффект цисплатина и доксорубицина, а также в сопоставимой с мсксидолом степени уменьшает глубину лейкопении и корригирует количество тромбоцитов на фоне воздействия цитостатиков.
Впервые получены данные, свидетельствующие о сопоставимой нефро-протекторной и гепатопротекторной активности мексидола и 3-оксипиридинацетилцистеината в условиях терапии цисплатином и доксору-бицином.
В работе изучена кардиопротекторная активность мексидола при доксо-рубициновом повреждении миокарда на фоне физической нагрузки.
Научно-практическая ценность: результаты настоящей работы являются основанием для дальнейшего исследования активности антиоксидантов в качестве средств профилактики и коррекции побочных эффектов противоопухо-левех средств, что в дальнейшем позволило бы увеличить эффективную дозу цисплатина и доксорубицина с целью получения максимального лечебного эффекта при совместном применении их с антиоксидантами.
Положения, выносимые на защиту:
-
Мексидол и 3-оксипиридинацетилцистеинат оказывают миелопротекторное действие при введении цисплатина и доксорубицина. Цитопротекторное действие данных антиоксидантов имеет дозозависимый характер.
-
Действие мексидола и 3-оксипиридинацетилцистеината на процессы пере-кисного окисления липидов имеет модулирующий характер. Эти препараты улучшают функциональное состояние печени и почек при воздействии цисплатина и доксорубицина.
-
Мексидол оказывает кардиопротекторное действие при применении доксорубицина и повышает толерантность к физической нагрузке.
Апробация диссертации: результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева, Саранск 2002-2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), конференции молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск 2002-2003), 59-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2004).
Объем и структура диссертации: диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения и выводов. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 рисунками и 17 таблицами. Библиографический список содержит 190 использованных источников, из них 122 отечественных и 68 зарубежных.
![Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс]](/i/i/4349/187907.png "Церебропротекторный эффект препаратов антиоксидантного и антикоагулянтного типа действия при эндотоксикозе [Электронный ресурс] Бородина Татьяна Александровна")
