Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Современные теории атеросклероза 15
1.1.1. Роль липидтранспортных нарушений в патогенезе ишемической болезни сердца 19
1.1.2. Состояние провоспалительной и противовоспалительной систем при ишемической болезни сердца 22
1.1.3. Особенности нарушений липидного и углеводного обменов у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе 25
1.1.4. Современные представления о взаимосвязи воспалительных и атеросклеротических процессов 28
1.2. Современные подходы к коррекции липидтранспортных нарушений у больных ишемической болезнью сердца 30
1.2.1. Роль статинов в коррекции нарушений липидтранспортной системы 33
1.2.2. Возможности влияния сиофора на липидтранспортную систему и гликемический профиль 36
1.2.3. Особенности влияния статинов и бигуанидов на провоспалительный и противовоспалительный цитокиновый профиль у больных ишемической болезнью сердца 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Клиническая характеристика больных 44
2.2. Методы исследования 53
Глава 3. Результаты собственных исследований 57
3.1. Динамика показателей липопротеидной системы, углеводного обмена и цитокинового статуса у больных ИБС с НТГ при диетотерапии 57
3.2. Динамика показателей липидного, углеводного обменов и цитокинового статуса под влиянием монотерапии вазилипом у больных ИБС с НТГ 61
3.3. Динамика показателей липопротеидной системы, углеводного обмена и цитокинового статуса под влиянием монотерапии сиофором у больных ИБС с НТГ 69
3.4. Корреляционные взаимоотношения показателей липопротеидной системы, углеводного обмена, цитокинового статуса 77
Глава 4. Заключение 82
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Современные теории атеросклероза
- Роль липидтранспортных нарушений в патогенезе ишемической болезни сердца
- Состояние провоспалительной и противовоспалительной систем при ишемической болезни сердца
- Роль статинов в коррекции нарушений липидтранспортной системы
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
В настоящее время атеросклероз коронарных артерий и его осложнения являются основной причиной смерти в индустриально развитых странах [2]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний погибают более 17 миллионов человек, из них от ишемической болезни сердца - более 7 миллионов [3]. В России из-за болезни системы кровообращения умирает 1,3 миллиона человек, что составляет 54% от всех случаев смерти. На долю ишемической болезни сердца приходится 46,9% [2,4].
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений усиливается по мере увеличения числа и выраженности провоцирующих факторов. С одной стороны, роль нарушений липидного обмена в развитии атеросклероза не вызывает сомнений, а, с другой стороны, их определение способствует более точной оценке риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [5,213].
Принимая во внимание то, что гиперлипидемия является главным провоцирующим фактором, ее последствия и осложнения служат ведущей причиной смертности населения. На протяжении более чем 70 лет отмечалось прогрессирующее учащение и отягощение проявлений атеросклероза и их «омоложение». Только в 80-х годах прошлого столетия эту тенденцию удалось несколько переломить благодаря успехам в изучении факторов опасности и рационально организованной профилактике [5].
В число, так называемых, факторов оценки опасности гиперлипидемии сейчас включают ряд показателей, таких как повышение общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности и снижение холестерина липопротеидов высокой плотности. Значимость холестерина липопротеидов высокой плотности как фактора противодействующего развитию атеросклероза очень велика. Так, по данным результатов 4-х больших эпидемиологических исследований сделано заключение, что повышение холестерина липопротеидов высокой плотности на 1 мг/дл сопряжено со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 1,9 — 2,9% [6,206].
В структуре же смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на долю ишемической болезни сердца приходится у мужчин - 60%, а у женщин - 41%, что лишний раз доказывает большую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин [2].
В крупных эпидемиологических исследованиях была обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией холестерина в крови и уровнем смертности от ишемической болезни сердца. Однако, несмотря на доказанную роль гиперлипидемии в патогенезе атеросклероза, продолжают изучаться и другие механизмы развития, прогрессирования и осложнений атеросклероза. Важным и доказанным элементом патогенеза как самого атеросклероза, так и проявлений ишемической болезни сердца являются изменения системы иммунитета [56].
В настоящее время все большее признание исследователей завоевывает воспалительная теория атеросклероза [57,183]. Полагают, что наличие воспалительных изменений в атеросклеротической бляшке делает ее уязвимее и повышает риск разрыва. В связи с этим важную роль занимает изучение продукции основных медиаторов воспаления - цитокинов. Цитокины являются посредниками межклеточных взаимодействий, поддерживают системное воспаление в атеросклеротической бляшке и, таким образом, прогрессирование заболевания [48].
Частота фатальных сердечно-сосудистых осложнений, в основе которых лежит гиперлипидемия, продолжает оставаться ведущей причиной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [34,181]. Надежды на коренное изменение этой неблагоприятной ситуации связываются с разработкой новых стратегий фармакотерапии.
В последние годы в рамках медикаментозной коррекции гиперлипидемии все большее значение придается статинам [10,188]. Регулярный прием статинов в течение 5-6 лет приводит к стабильному снижению общего холестерина на 25-40% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 25-50% [15]. Что же касается отношения холестерина липопротеидов низкой плотности к холестерину липопротеидов высокой плотности, то оно снижалось на 50% [15]. В целом фармакотерапия статинами уменьшала число смертельных исходов от ишемической болезни сердца на 24-42% [15,217].
За последние годы получено множество данных о взаимосвязи липид-транспортных нарушений и нарушенной толерантности к глюкозе. Такое сочетание повышает относительный риск развития инфаркта миокарда на 26%, инсульта - на 69%) [7,151]. Еще в 1997 году исследовательская группа, изучавшая риск прогрессии ишемической болезни сердца, пришла к выводу, что риск развития ишемической болезни сердца у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе повышается в 3 раза [1].
Больные с нарушенной толерантностью к глюкозе имеют высокий риск развития ишемической болезни сердца и инсульта вследствие частого наличия таких факторов, как повышенное содержание липидов и липопротеидов в крови, сочетающееся с низким содержанием «полезного» холестерина [25]. Поэтому лечение таких пациентов должно быть направлено на предотвращение развития сердечно-сосудистой смертности и сахарного диабета.
В связи с этим остается актуальным поиск альтернативных препаратов, влияющих на липидный и на углеводный обмены. В настоящее время в этом плане, все большее внимание, привлекают бигуаниды, которые, снижая тригли-цериды на 28%, холестерин липопротеидов низкой плотности на 18%> повышают холестерин липопротеидов высокой плотности, на 17,5%) и могут быть альтернативой гиполипидемическим препаратам [54,152],
Современные представления о воспалительной теории атеросклероза привлекают внимание к тому, что коррекция гиперлипидемии должна учитывать динамику цитокинового профиля в процессе лечения, что делает необхо-
димым изучение взаимосвязи противовоспалительного и гиполипидемического эффектов при коррекции гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе.
Все изложенное подтверждает актуальность проблемы, и послужило основанием проведения данного исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определить взаимосвязь про-, противовоспалительных и гиполипидеми-ческих эффектов вазилипа и сиофора при коррекции первичной гиперлипиде-мии у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе и разработать рекомендации их дифференцированного применения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить динамику цитокинового и липопротеидного спектра крови при 8-недельной коррекции вазилипом у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.
Исследовать возможность 8-недельного влияния сиофора на липопро-теидную систему и цитокиновый статус у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.
3. Сравнить выраженность гиполипидемического эффекта вазилипа и
сиофора у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантно
стью к глюкозе в условиях мототерапии вазилипом или сиофором.
4. Определить взаимосвязь между показателями липопротеидного и цито-
кинового профилей у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.
5. Определить альтернативные возможности применения бигуанидов в
коррекции липидных нарушений у больных ишемической болезнью сердца с
нарушенной толерантностью к глюкозе и оценить прогностическую и патогене
тическую значимость определения цитокинов у больных ишемической болез
нью сердца с различными типами гиперлипидемии.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Фармакотерапия статинами II поколения - дженериками, на примере вазилипа, у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе характеризуется позитивными сдвигами в цитокиновом статусе: значительным уменьшением интерлейкина-ібетта и умеренным уменьшением фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-4.
В результате. 8-недельной коррекции сиофором больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе регистрируются сдвиги в липидном и цитокиновом статусах, выразившиеся в статистически значимом снижении уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, фактора некроза опухолей альфа.
Установлены прямые корреляционные связи между исходными уровнями общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и об-
ратные связи между уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности и концентрацией интерлейкина-ібетта в крови.
4. Сиофор показан у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе для коррекции как углеводных нарушений, так и уровней атерогенных липидов крови.
НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
На современном методическом уровне впервые изучено влияние на липо-протеидную систему и цитокиновый профиль вазилипа и сиофора у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе.
Доказана способность вазилипа снижать уровни про- и противовоспалительных цитокинов и способность сиофора уменьшать концентрацию провос-палительных цитокинов.
Установлены корреляционные связи между концентрациями холестерина и его подфракций и уровнями провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца с нарушенной толерантностью к глюкозе при 8-недельной монотерапии вазилипом и сиофором. Изучена возможность альтернативного использования бигуанидов III поколения у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Выявленная в работе липидснижающая активность сиофора у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе с первичной изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией позволила применять его в лечении мягких гиперлипидемий при отсутствии возможности использования статинов, что создало эффективную альтернативную возможность одновременной коррекции углеводных и липидтранспортных нарушений, а так же иммунных сдвигов. Включение в исследование определения цитокинового профиля у больных с ишемической болезнью сердца позволило более полно оценить эффективность патогенетической терапии.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на 69-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск 2004), региональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Г.Е. Островерхова (Курск 2004), 12 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005), конференции «Успехи современного естествознания» (Москва 2005), I конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием (Казань 2005), научных конференциях Курского государственного медицинского университета: Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (2005) и 71-научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2006);
межкафедральной научно-практической конференции кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии, внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета (23 октября 2006 г.). По теме диссертации зарегистрирована база данных «Рандомизация по стратификационным признакам» 4 апреля 2004 года.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Результаты проведенного исследования внедрены и используются в работе кардиологического отделения городской больницы № 1 г. Курска, областного госпиталя для ветеранов войн г. Белгорода, в лечебной, научной работе кафедры клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета.
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 16 работ (в том числе в 1 издании, рекомендованном ВАК).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 131 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель включает 217 литературных источников, в том числе 94 отечественных и 123 зарубежных.
Современные теории атеросклероза
Прошлый век был ознаменован появлением распространенного в наши дни заболевания атеросклероза, которое в начале того века называлось "Атеросклероз - склероз изнашивания" [50,114]. Атеросклероз коронарных артерий -во всем мире, особенно в развитых странах, является ведущей причиной смертности среди мужчин. Так, например, в США в структуре общей смертности на долю ССЗ, по имеющимся приблизительным оценкам, приходится до 50% [59]. В России же смертность от ССЗ находится на первом месте по распространенности и составляет 59% [62].
Пока фундаментальная наука не нашла эффективной рациональной терапии заболевания, поскольку до сих пор не удалось создать единой непротиворечивой теории атеросклероза. Всемирная организация здравоохранения определяет атеросклероз как "вариабельную комбинацию изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)" [34,38]. Бляшки чаще всего появляются в зонах разветвлений, сгибов сосудов, местах гемодинамических и механических нагрузок - там, где чаще всего внутренняя клеточная выстилка (эндотелий) сосудов подвергается повреждению и износу. В этих местах, прежде всего, образуются предшественники бляшек - липидные полоски, кроме того, в местах от 16 ложения ЛП отмечается наличие элементов, характеризующих воспалительный процесс [37,38].
Так, наряду с воспалительной и метаболической теориями существует и липидная теория, которая характеризуется вариабельностью молекулярных и клеточных событий в атеросклеротических бляшках [25,98]. Почти общепринятыми являются представления, что уже в сосудах молодых людей начинаются органические изменения, такие как появление желтых полосок [40]. Уже в возрасте 10-14 лет в крупных артериях появляются эти желтоватые возвышения разной площади на довольно гладкой и ровной поверхности эндотелия. С помощью ряда исследований было выявлено, что под внешне неповрежденным эндотелием накапливаются макрофаги и видоизмененные гладкомышечные клетки, цитоплазма которых заполнена каплями жира [22,100]. Повышенное число липидных полосок в сосудах коррелирует с повышенной чувствительностью сосудов к атеросклерозу. Отсутствие полосок является одним из факторов резистентности к атеросклерозу. Однако темп и тяжесть атеросклероза определяются не числом и местом липидных полосок, а скоростью их дальнейшей трансформации в бляшку [68,98].
Что же касается воспалительной теории атеросклероза, то необходимо сказать, что фундаментальная роль воспаления в атерогенезе доказана в ряде исследований, демонстрирующих повышение содержания в крови больных ИБС с риском развития коронарных окклюзии воспалительных маркеров (С-реактивный белок, фибриноген, сывороточный амилоид А), а также уровня провоспалительных цитокинов [24,105,119]. Важным моментом в развитии атеросклероза является то, что находящийся в интиме активированный моноцит представляет собой макрофаг, который выделяет целый ряд цитокинов. Макрофаги поглощают модифицированные мЛНП. Переполненные макрофаги превращаются в пенистые клетки [22,135]. Последующая гибель пенистых клеток, излияние в интиму ХС и продуктов его окисления — это защитная реакция других клеток интимы, направленная на изоляцию холестериновых очажков, - такова примерная последовательность событий на пути формирования бляшки [6,156,161]. При образовании пенистой клетки источником ХС являются мЛНП, образовавшиеся при воздействии активных форм кислорода и аутоиммунные комплексы, состоящие из мЛНП и антител [40,153]. Все это дало основание рассматривать атеросклероз как хроническое иммунное воспаление.
Накопление мЛНП в интиме индуцирует продукцию цитокинов, которые в свою очередь стимулируют экспрессию адгезивных молекул, что провоцирует адгезию моноцитов на поврежденном эндотелии [28]. Таким образом, запускается каскад аутоиммунных реакций, что не отрицает участие воспалительной теории в развитии атеросклероза наряду с липидной [20,216].
Связь атеросклероза и метаболических нарушений в последние годы также привлекает пристальное внимание исследователей во всем мире. Все чаще бытует мнение о том, что метаболические нарушения предшествуют атероскле-ротическим [7,25]. В организме происходит нарушение чувствительности тканей к действию инсулина, что приводит к повышенному содержанию глюкозы в крови. Избыток глюкозы способствует гликированию белков. Этот процесс изменяет структуру и нарушает функцию различных протеинов, в том числе и ЛП, активно участвующих в процессе атерогенеза [8,212]. Выше изложенное демонстрирует важную роль поддержания нормогликемии в предотвращении атеросклероза.
Неблагоприятное воздействие на организм различных метаболических, воспалительных и липидтранспортных нарушений объясняет повышенный риск развития ССЗ.
В связи с этим представляется интересным рассмотреть участие различных ЛП в атерогенезе, а, следовательно, и в развитии ИБС.
Роль липидтранспортных нарушений в патогенезе ишемической болезни сердца
Очередной существенный этап в исследовании роли липидтранспортных нарушений в патогенезе ИБС был предпринят в 1973 году, когда рассматривалась эффективность снижения уровня ХС в уменьшении риска развития ИБС у мужчин среднего возраста при первичной ГХС [45,87,124]. В 1984 году состоялась конференция Национальных институтов здоровья, разработавшая консенсус по снижению уровня ХС крови, на которой были рассмотрены вопросы нарушений в липидтранспортной системе у больных ССЗ. Группа экспертов пришла к единодушному заключению о том, что повышенный уровень ХС является основной причиной ИБС и что снижение повышенного содержания в крови ХС ЛНП приведет к снижению риска развития ССЗ, что было установлено в исследованиях современных в то время медико-профилактических учреждениях [59,170].
На сегодняшний момент ИБС также остается основной причиной инвали-дизации и смертности населения во всех промышленно развитых странах. Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100 тысяч населения) [26,97]. Среди ССЗ ведущее место занимает ИБС. Аналогичная ситуация и во многих других экономически развитых странах. Однако различие состоит, в том, что если в течение последних 25 лет в странах западной Европы и США отмечается постоянная тенденция к снижению смертности от ССЗ, то в России наблюдается рост показателей смертности [26,101,171].
ИБС, в основе, которой лежат липидтранспортные нарушения, имеют различные клинические варианты, но не менее других форм драматичной и не менее распространенной в нашей стране является стабильная стенокардия напряжения [50,173].
Результаты многочисленных эпидемиологических исследований отчетливо показали, что между уровнем ХС и вероятностью развития ИБС имеется прямая зависимость [59,99,208]. Особенно убедительна эта связь была продемонстрирована в Фремингемском исследовании, которое продолжалось более 30 лет. Оказалось, что риск возникновения ИБС постепенно увеличивается, уже начиная с уровня ХС в крови 4,65 ммоль/л, и резко возрастает, если уровень ХС поднимается до 5,7-6,2 ммоль/л и увеличивается в 4 раза при уровне 6,7 ммоль/л и выше [51,210].
В различных ретроспективных исследованиях, проведенных во многих регионах России, было показано, что наибольший процент взрослого населения имел концентрацию ХС выше 4,5 ммоль/л, что повышает риск развития ССЗ и демонстрирует вероятность возникновения все новых случаев ИБС среди населения [5,108]. Это затрудняет профилактику данного заболевания, а, следовательно, и ухудшает прогноз
Все выше изложенное подтверждает, что развитие сердечно-сосудистых катастроф непосредственно связано с липидтранспортными нарушениями и следует признать еще раз, что эти нарушения ответственны за примерно половину случаев смертности населения старше 40 лет, но моложе 70 лет в высокоразвитых странах [13,137,207].
Необходимо отметить, что подобные изменения в липидтранспортной системе могут происходить и в норме, но в этих случаях они имеют ограниченные масштабы. При этом их активация фактически является защитной реакцией организма на повреждение эндотелия и ГМК артериальной стенки, приводящей к образованию ограниченного количества фиброзно-жировых бляшек [131,209]. В тоже время прогрессирующие нарушения в липидтранспортной системе могут приводить к заболеванию - атеросклерозу, который взаимосвязан с риском развития и прогрессирования ИБС [6,153,202].
Но, несмотря на это, предпринимаются попытки, направленные на уменьшение риска развития ССЗ. Так, в настоящее время, твердо установлено, что снижение в общей популяции населения уровня ХС в крови значительно уменьшается вероятность развития новых случаев заболевания. Даже подсчитано, что уменьшение концентрации ХС в крови всего на 1% ведет к снижению риска развития различных форм ИБС в популяции на 2,5% [62,216].
Тем не менее, изменения, происходящие в организме на клеточном уровне, даже без видимых клинических проявлений ИБС свидетельствуют об участии в атерогенезе не только клеточных структур липидтранспортной системы, но и показателей иммунного профиля.
Состояние провоспалительной и противовоспалительной систем при ишемической болезни сердца
В последние годы, в свете новых данных об активном участии воспаления в атеросклеротическом процессе стало возможным по-новому взглянуть на концепцию патогенеза атеросклероза [56]. Избыточное образование атероскле-ротических бляшек считается уже заболеванием, вызванным чрезмерным развитием воспалительной реакции [119].
Патофизические и патоморфологические изменения, происходящие в организме больных ИБС при прогрессировании заболевания, приводят к активизации клеток эндотелия, макрофагов, ГМК, Т-лимфоцитов, тромбоцитов [39]. В свою очередь, активированные макрофаги способствуют активации системы цитокинов, группы водорастворимых полипептидных медиаторов, способствующих различным клеточным ответам и принимающих участие в иммунных и воспалительных процессах [57,112].
Процесс отложения липидов в интиме артерий сопровождается проникновением лейкоцитов в стенку. В связи с этим большое распространение получила гипотеза о том, что именно повреждение эндотелия инициирует воспалительный процесс [37]. Вызванная повреждением дисфункция эндотелия способствует поглощению ЛП артериями и экспрессии специфических адгезивных гликопротеинов на поверхности эндотелиальных клеток. Эти гликопротеины привлекают к себе моноциты и Т-лимфоциты [70].
В нормальных условиях клетки эндотелия коронарных артерий, не вступают во взаимодействие с лейкоцитами. Даже если в организме возникает воспалительный процесс, проникновение лейкоцитов через эндотелий происходит на уровне капилляров или посткапиллярных венул, но не артерий [63].
Необходимым условием проникновения моноцитов и Т-лимфоцитов в интиму коронарной артерии является усиление экспрессии на поверхности эндотелия молекул адгезии. Попав в интиму сосуда, моноцит движется в направлении раздражителей, которые оказывают хемотаксическое действие - окисленных ЛП. Находящийся в интиме активированный моноцит представляет собой макрофаг, который выделяет целый ряд провоспалительных цитокинов, которые могут существенно влиять на клеточные функции: ИЛ-1р, ФНОа, а так же противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 [23,103]. Различные сочетания этих биорегуляторов обеспечивают вовлечение разных типов клеток в процессе атерогенеза, в частности, путем индукции клеточной миграции, пролиферации и апоптоза, а также с помощью контроля синтеза липидов и белков [66,115].
Уровень ряда цитокинов существенно повышен в атеросклеротических очагах. Эти биорегуляторы влияют на пролиферацию ГМК и слабо экспресси-руются в нормальных артериях. Однако механизмы их действия во время атерогенеза существенно различаются. Так, например, ИЛ-1(3 активно участвует в развитии, как местной воспалительной реакции, так и в остро фазовом ответе на уровне всего организма. Кроме этого, способствует формированию рубцовой ткани, выходу из кровотока лейкоцитов, ингибированию постгепариновой
ЛПЛ, в результате повышению ТГ [23]. Что же касается ФНОа, то этот цитокин отвечает за экспрессию молекул адгезии на эндотелии, стимулирует продукцию других цитокинов провоспалительных и противовоспалительных, а также способствует задержке ТГ в организме за счет увеличения их продукции и уменьшения их выведения [57,165].
Помимо стимуляторов атерогенеза у больных ИБС с НТГ содержатся и ингибиторы атерогенеза, представленные рядом биологически активных веществ, в частности ИЛ-4 [182]. ИЛ-4 обладает ингибирующим действием на моноцитарно-макрофагальный ряд. Являясь противовоспалительным цитоки-ном, одновременно является антагонистом ФНОа, ко-стимулятором пролиферации В-лимфоцитов [24].
Все названные выше цитокины являются элементами сложной регулятор-ной системы, обеспечивающей паракринные, а в ряде случаев аутокринные взаимодействия между клеточными участниками атерогенеза. Эти взаимосвязи приводят к индукции миграции и пролиферации ГМК, которые являются начальным субстратом атеросклеротической бляшки [190].
Представленные данные позволяют говорить о тесной взаимосвязи атеро-склеротических и воспалительных процессов, так как состоят из одних и тех же функциональных реакций, которые не лишены противоречий. Что дает почву для дальнейших исследований в этом и других направлениях.
Роль статинов в коррекции нарушений липидтранспортной системы
Важность ГЛП как одного из факторов риска ССЗ в настоящее время не вызывает сомнений. По данным ряда исследований, снижение уровня ХС на 10% сопровождается снижением риска смертности от ССЗ на 15%, а общей смертности — на 11% [34,154]. Использование антисклеротической диеты и ги-полипидемической терапии помогает существенно улучшить имеющиеся исходные нарушения липидного обмена [14,150].
Первые попытки фармакологической коррекции ГЛП были предприняты еще в начале 50-х годов. Исследовав важнейшие пути синтеза ХС, ученые обнаружили возможность уменьшения его образования путем ингибирования фермента ГМК-КоА редуктазы. Впоследствии и была создана группа препаратов, способная ингибировать ГМК-КоА редуктазу, называемая статина-ми [21,125,147].
Клинические исследования по первичной и вторичной профилактике ИБС, показали, что терапия статинами может значительно снизить заболеваемость и смертность от ИБС без увеличения смертности от причин, не связанных с сердечно-сосудистой системой, а также позволит назвать статины «золотым стандартом», учитывая их влияние на снижение частоты инфаркта миокарда и инсульта [84,141,149].
Результаты исследований должны способствовать расширению круга пациентов, которым применение статинов может принести пользу. Среди них: больные с атеросклеротическими поражениями сосудов головного мозга и нижних конечностей, люди пожилого возраста (в том числе старше 75 лет), женщины с высоким риском развития ИБС, пациенты, страдающие сахарным диабетом. Необходимость в отмене статинов, как и в случае с ацетилсалициловой кислотой, может быть вызвана только возникновением противопоказаний к их применении 148,155]. При этом отсутствие выраженной ГЛП не является поводом к прекращению приема данных препаратов. Неоднократно было показано, что такая терапия полезна больным ИБС без значительного увеличения исходного уровня ХС [21,143,162].
Вопрос о целевом уровне снижения ХС ЛНП для больных ИБС окончательно не разрешен. Согласно некоторым исследованиям снижение общей сердечно-сосудистой смертности отмечалось у больных ИБС с исходным уровнем ХС ЛНП менее 2,6 ммоль/л [10,166,168].
Основная часть ХС, транспортируемая ЛП плазмы, поступает не из внешних источников, а синтезируется внутри организма. Печень является одним из наиболее важных органов биосинтеза ХС. Кроме того, она осуществляет экскрецию ХС в желчь, синтезирует ЖК, ХС ЛОНП, ХС ЛНП [91,144]. В результате подавления активности ГМГ-КоА редуктазы под действием статинов снижается пул ХС в клетках печени[172,174]. По ряду многих проспективных исследований лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 22 - 42% и ХС ЛНП на 27 - 60% в зависимости от суточной дозы [88,177,185]. Несмотря на существенное снижение смертности от ИБС и других причин при лечении статинами, их влияние на степень коронарного стеноза оказалось небольшим и не позволило объяснить несомненный клинический эффект. Такое несоответствие в последующем получило обоснованное объяснение. Оказалось, что статины, нормализуя липидный спектр, одновременно благоприятно влияют на функцию эндотелия, стабильность атеросклеротической бляшки, агрегацию тромбоцитов, иммунную систему, т.е. на механизмы, участвующие в патофизиологии атеросклероза и ИБС [78,189,214]. Этим во многом объясняется их хороший клинический эффект.
Появление более эффективных стати нов (вазилипа), оказывающих выраженное влияние не только на ХС ЛНП, но и на ТГ, ХС ЛВП, открывает еще большие перспективы в профилактике и лечении атеросклероза [29,116,186]. Задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и в субэндотели-альном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования атеромы, многие звенья которого не ясны до сих пор.
Учитывая все выше изложенные факты, наиболее интересным по-прежнему остается влияние статинов на липидный профиль больных ИБС с НТГ. Принимая во внимание тот факт, что статины являются столько эффективными, сколько дорогостоящими лекарственными средствами, это способствует поиску альтернативных лекарственных средств, особенно учитывая сочетание ИБС с НТГ. Такими альтернативными препаратами являются бигуаниды.
