Введение к работе
Актуальность темы. Сосудистые заболевания мозга и, в особенности, ишемические поражения мозга относятся к социально-медицинским проблемам, так как занимают ведущее место среди основных причин смертности и инвалидности населения. Показатели заболеваемости и летальности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличились за последние 10 лет более чем на 30% [Суслина З.А. и соавт., 2006; Суслина З.А., Варакин Ю.Я., 2007]. Сочетанная сосудистая патология мозга и сердца, которая рассматривается как осложнение инсульта или инфаркта миокарда, отличается наиболее высокой степенью смертности по сравнению с раздельными видами сосудистой патологии указанных органов [Witt B.J. et al. 2005; Mehdiratta M. et al. 2007; Gillies M. et al. 2008; Liao J. et al. 2009; Feng W. et al. 2010]. Так, смертность больных с сочетанной сосудистой патологией в 2-4 раза превышает летальный исход при цереброваскулярных расстройствах [Tanne D. et al. 1998; Saczynski J.S. et al. 2008]. Ишемическое поражение мозга характеризуется сложным каскадом биохимических процессов, где ключевую роль играют глутаматная нейротоксичность и нарушение обмена ионов кальция в нервной ткани [Woodruff Т. М. et al., 2011]. Поэтому фармакологическая коррекция этих состояний может быть направлена на устранение или ослабление глутаматергических воздействий или стимуляцию тормозных ГАМК-ергических механизмов с целью восстановления баланса между возбуждающими и тормозными процессами.
Следует отметить, что ГАМК-ергические механизмы, наряду с
тормозным воздействием на центральную нервную систему, участвуют и в
регуляции тонуса мозговых сосудов [Мирзоян С.А. и соавт., 1970; 1974;
Krause D.N. et al., 1980]. Кроме того, в неврологической практике широко
применяется ГАМК-ергический препарат пикамилоп, который, наряду с
непосредственным воздействием на сосуды мозга, оказывает тормозное
влияние на центральные механизмы регуляции сосудистого тонуса [Закусов В.В. и соавт. 1977; Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., 1989; Мирзоян Р.С., 2003].
К основным патогенетическим факторам развития ишемической. патологии мозга наряду с нарушениями гемодинамики, следует отнести и повышение агрегационной активности тромбоцитов. Поэтому поиск новых соединений с цереброваскулярной и антиагрегационной активностью является продолжением совместных исследований лаборатории фармакологии цереброваскулярных расстройств с сотрудниками лабораторий оксилипинов (зав. - проф. В. В. Безуглов) Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и патологии и фармакологии гемостаза (зав. - проф. В.А. Макаров) Центра гематологии Минздравсоцразвития.
Настоящее исследование посвящено изучению влияния ГАМК-миметиков на церебральную гемодинамику в условиях сосудистой патологии мозга и сердца. В качестве препарата сравнения выбран нимодшшн, который является блокатором кальциевых каналов и широко применяется в неврологической практике.
Цель исследования.
Сравнительное изучение влияния нимодипина, афобазола и конъюгата ГАМК с докозагексаепоилдофамином, на мозговое кровообращение в условиях раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца.
Задачи исследования.
-
Провести сравнительное изучение влияния нимодипина на локальный мозговой кровоток интактных крыс, животных, перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга, инфаркт миокарда и сочетаиную сосудистую патологию мозга и сердца.
-
Исследовать влияние афобазола на локальный мозговой кровоток у крыс интактных, с глобальной преходящей ишемией головного мозга, с
экспериментальным инфарктом миокарда и в условиях сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца.
-
Изучить роль ГАМКд - рецепторов сосудов мозга в реализации цереброваскулярного эффекта афобазола у крыс, перенесших сочетанную сосудистую патологию мозга и сердца.
-
Изучить влияние конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином на кровоснабжение мозга крыс интактных, с глобальной преходящей ишемией головного мозга, с экспериментальным инфарктом миокарда и в условиях сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца.
-
Исследовать влияние фрагментов конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином - дофамина и докозагексаеноилдофамина на мозговое кровообращение.
-
Провести изучение влияния докозагексаеноилдофамина на агрегацию тромбоцитов.
Научная новизна работы.
Впервые установлено различие в эффектах нимодипипа, афобазола и конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином на кровоснабжение мозга интактных крыс, животных, перенесших глобальную преходящую ишемию мозга, инфаркт миокарда и сочетанную сосудистую патологию мозга и сердца. Нимодипин, который в одинаковой степени усиливает кровоток в теменной области коры головного мозга крыс интактных и перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга, в меньшей степени увеличивает мозговой кровоток после экспериментального инфаркта миокарда и не проявляет цереброваскулярной активности при сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца.
Афобазол, напротив, в значительно большей степени усиливает кровоток в теменной области коры головного мозга у крыс, перенесших глобальную преходящую ишемию головного мозга на фоне экспериментального инфаркта миокарда по сравнению с животными после
раздельной сосудистой патологии мозга и сердца. Специфические блокаторы ГАМКА - рецепторов бикукуллин и иикротоксин угнетают этот максимальный цереброваскулярный эффект афобазола.
Конъюгат ГАМК с докозагексаеноилдофамином, который не увеличиваег кровоснабжение мозга интактных животных, вызывает существенное увеличение локального мозгового кровотока как в условиях раздельной сосудистой патологии мозга и сердца, так и при сочетанной сосудистой патологии этих важнейших органов. Выявлена способность докозагексаеноилдофамина проявлять антиагрегационное действие. Научно-практическое значение работы.
Полученные в работе данные, свидетельствующие о различиях в цереброваскулярной активности нимодипина, афобазола и конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином в условиях раздельной и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, указывают на необходимость дальнейшей разработки этого направления исследований и изучения в этом аспекте известных препаратов и новых химических соединений.
Различие в изменениях мозгового кровообращения под влиянием нимодипина и афобазола в условиях сосудистой патологии мозга и сердца, необходимо учитывать при назначении и применении препаратов в клинической практике.
Обнаруженная в работе характерная особенность конъюгата ГАМК с докозагексаеноилдофамином улучшать мозговое кровообращение в условиях экспериментального инфаркта миокарда и сочетанной сосудистой патологии мозга и сердца, создает экспериментальную базу для дальнейшего направленного поиска новых потенциальных цереброваскулярных препаратов.
Личный вклад автора: автором самостоятельно выполнены все
эксперименты по изучению влияния исследуемых веществ на мозговое
кровообращение с использованием допплеровского лазерного флоуметра как
у интактных животных, так и в условиях патологических моделей, проведена обработка и описание результатов, сформулированы выводы. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на: Всероссийской конф., посвящ. 110-летию акад АМН СССР С.В.Аничкова, Санкт-Петербург, 2002; 2-ом Съезде Росс. науч. общества фармакологов. Москва, 2003; 5-ой междунар.конф. «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва, 2010г.; 16th World Congress on Basic and Clinical Pharmacology, 17-23 July, 2010, Copenhagen, Denmark; межлабораторной конференции ФГБУ "НИИ фармакологии имени В .В .Заку сова" РАМН 26 декабря 2011.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них: 4 статьи опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией, 3 статьи - в научных сборниках, 5 тезисов - в материалах Всероссийских и Международных конгрессов и конференций.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, список литературы, включающий 24 отечественных и 229 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 25 рисунками.
