Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема головной боли в современной неврологии остается одной из ведущих. Первичные головные боли, в структуре которых преобладают мигрень и головная боль напряжения (ГБН), имеют большую распространенность в популяции, особенно среди лиц трудоспособного возраста (Куцемелов И.Б, 2005; Takeshima T. et al., 2004; Lipton R.B. et al., 2005; Stovner et al., 2007; Grande R.B. et al., 2008).
Патогенез цефалгий сложен и до конца не изучен. Важным научным достижением последних лет в изучении первичных головных болей явилось создание новой концептуальной модели, согласно которой одним из вариантов «естественной истории заболевания» признано его прогрессирующее течение (Bigal M.E., Lipton R.B., 2008). Основными признаками прогрессирования считаются формирование хронического течения головной боли с трансформацией характеристик приступов и усилением дезадаптации больных, появление патофизиологических маркеров патологической боли (периферическая и центральная сенситизация, функциональная недостаточность антиноцицептивных образований), возникновение структурных мозговых и внемозговых поражений (Welch K.M.A. et al., 2001; Bendtsen L, Treede R.D., 2005; Schmidt-Wilcke T. et al., 2005; Buchgreitz L. et al., 2006; Kruit M.C. et al., 2006; Meng I.D., Cao L., 2007). Предполагается, что феномен прогрессирования является универсальным для различных клинических форм первичной головной боли (Lipton R.B., Bigal M.E., 2009).
Первичные головные боли имеют прогрессирующее течение реже, чем другие варианты развития. Показано, что мигрень эволюционирует из эпизодической в хроническую форму в течение 1 года у 3% больных (Scher A.I. et al., 2003), а распространенность хронических цефалгий в популяции составляет 2,9% (Grande R.B. et al., 2008). Однако именно хронические головные боли характеризуются наиболее низкой эффективностью проводимой терапии, значительным снижением качества жизни больных и высоким уровнем финансово-экономических затрат, связанных с частыми периодами временной нетрудоспособности, диагностическими и лечебными мероприятиями (Осипова В.В., 2003; Ахмадеева Л.Р. с соавт, 2008; Stovner L.J. et al., 2007; Munakata J. et al., 2009). В этой связи особое значение приобретает исследование клинико-психологических особенностей, факторов риска и биологических механизмов прогрессирования первичных цефалгий.
Согласно современным представлениям первичные головные боли являются нейрогенными заболеваниями, поэтому приоритетным стало определение нейрохимических и нейрофизиологических основ их хронизации (Исмагилов М.Ф. с соавт., 2001; Алексеев В.В., 2006; Каракулова Ю.В., 2006; Артеменко А.Р., 2009; Silberstein S.D., 2004; Moskowitz M.A., 2008; Goadsby P.J. et al., 2009). В то же время известно, что функционирование нервной системы сопряжено с деятельностью других систем регуляции (Акмаев И.Г., 1993; Абрамов В.В., 1996; Крыжановский Г.Н. с соавт., 2003). Концепция единства и тесной взаимосвязи нервной, иммунной и эндокринной систем позволяет рассматривать проблему прогрессирования первичных цефалгий в более широком смысле, обосновывая необходимость изучения их иммунных и гормональных патогенетических механизмов.
В настоящее время иммунология является одной из наиболее активно развивающихся отраслей знаний, непрерывно расширяющей свои границы за счет внедрения в различные области клинической медицины (Хаитов Р.М. с соавт., 2009; Ярилин А.А., 2011). Доказано, что деятельность иммунной системы не ограничивается выявлением и уничтожением чужеродных антигенов, все более прочную позицию занимают представления об ее способности контролировать и неиммунные функции организма (Фролов Б.А., 2006; Ader R., 2007). В частности, иммуноциты и их секреторные продукты принимают активное участие в регуляции механизмов физиологической и патологической боли (Hermann G.E. et al., 2005; Marchand F. et al., 2005). При этом в реализации нейротропных эффектов ключевое значение имеют цитокин-опосредованные реакции (Hermann G.E. et al., 2005; Watkins L.R. et al., 2005). Однако роль иммунной системы в развитии и прогрессировании первичных головных болей до сих пор остается неясной.
Результаты исследований, посвященных иммунологическим аспектам мигрени и ГБН, отличаются разноречивостью полученных данных (Mueller L. et al., 2001; Munno I. et al., 2001; Empl M., 2003; Perini F. et al., 2005; Fidan I. et al, 2006; Bockowski L. et al., 2009). Вместе с тем, большинство из них выявило у пациентов с первичными цефалгиями наличие изменений в иммунной системе. Накопленный фактический материал свидетельствует, что основные усилия исследователей были сосредоточены на анализе лабораторных показателей, а не на оценке клинических проявлений иммунопатологии. Осталась недостаточно изученной распространенность заболеваний иммунной системы у больных с различным течением первичных головных болей. Только единичные работы содержат клинико-иммунологические сопоставления, не определено значение иммунопатологии для прогрессирования цефалгий (Казмирчук В.Е, Мальцев Д.В., 2009; . et al., 2006). Лишь немногие авторы пытались обобщить имеющиеся сведения и оценить влияние факторов иммунитета на развитие первичных головных болей (Kemper R.H. et al., 2001; Bruno P.P. et al., 2007). Такой анализ проводился исключительно в отношении мигрени и не затрагивал другие варианты цефалгий.
Таким образом, изучение роли иммунной системы в прогрессировании ГБН и мигрени является актуальным научным направлением. Перспективой исследований должно стать изменение подходов к профилактике прогрессирования, что должно повысить эффективность помощи больным первичными головными болями.
Цель исследования
На основании комплексного клинико-психологического, иммунологического и биохимического исследования у больных с различным течением головной боли напряжения и мигрени оценить роль иммунной системы в прогрессировании данных заболеваний.
Задачи исследования
-
Выявить особенности прогрессирования головной боли напряжения и мигрени путем сопоставления анамнестических, социально-демографических и клинических данных, психологического статуса и показателей качества жизни у больных с эпизодическим и хроническим течением данных заболеваний.
-
У больных с различным течением головной боли напряжения и мигрени оценить частоту сопутствующих соматических расстройств, а также долю в их структуре хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний и аллергической патологии.
-
Изучить клинические проявления хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний и аллергической патологии у больных головной болью напряжения и мигренью в зависимости от характера течения цефалгии.
-
Дать сравнительную характеристику иммунного статуса (клеточных и гуморальных факторов врожденного и адаптивного иммунитета, цитокинов) у больных с эпизодическим, хроническим течением головной боли напряжения и мигрени.
-
У больных с различным течением головной боли напряжения и мигрени провести сравнительный анализ состояния различных систем регуляции по содержанию в сыворотке периферической крови серотонина, b-эндорфина, субстанции Р, кортизола, стабильных метаболитов NO, продуктов перекисного окисления липидов.
-
Исследовать влияние иммунопатологии на клинические проявления головной боли напряжения и мигрени, возможные механизмы этого воздействия, определить значимость вторичного иммунодефицита и аллергических заболеваний как фактора прогрессирования цефалгий.
Научная новизна
Результаты исследования позволили уточнить социально-демографические характеристики больных, оценить особенности приступов и межприступного периода, сопутствующих неврологических, психологических и соматических расстройств, качества жизни при прогрессировании заболевания у пациентов с ГБН и мигренью.
Впервые выполнено комплексное клинико-лабораторное исследование состояния иммунной системы у больных первичными цефалгиями, которое позволило доказать, что аллергические и хронические инфекционно-воспалительные заболевания занимают одно из ведущих мест в структуре соматических расстройств у пациентов с ГБН и мигренью. Подробно изучены особенности заболеваний, связанных с патологией иммунной системы, при различном течении первичных головных болей. Показано, что распространенность вторичного иммунодефицита, характеризующегося развитием хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний, у больных с мигренью и хроническим течением ГБН выше, чем в популяции региона.
Впервые установлено участие иммунных механизмов в прогрессировании ГБН и мигрени на основании более высокой частоты клинических проявлений иммунопатологии и более значительных нарушений в иммунном статусе при хроническом течении цефалгий, чем при эпизодических, а также наличия корреляционной взаимосвязи частоты болевых дней в течение месяца и уровня провоспалительных цитокинов сыворотки крови.
Получены новые сведения о значении процессов, опосредованных нейромедиаторами (серотонин), нейропептидами (b-эндорфин, субстанция Р), гормонами (кортизол), NO, продуктами ПОЛ в формировании хронического течения ГБН и мигрени. Эти данные позволили рассматривать феномен прогрессирования первичных головных болей как результат комплекса нарушений активности многих систем регуляции.
Установлено наличие взаимосвязи между вторичным иммунодефицитом и выраженностью клинических проявлений ГБН и мигрени, что характеризовалось увеличением частоты болевых приступов, нарастанием тяжести клинических симптомов во время приступа и в межприступный период, снижением качества жизни больных. Выявлено, что в реализации этого влияния участвуют нитроксидергические, нейрогуморальные и оксидантные механизмы.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Результаты исследования позволили значительно расширить имеющиеся представления о патогенезе ГБН и мигрени. Установлено, что прогрессирование цефалгий обусловлено комплексом нарушений в различных системах регуляции, среди которых важную роль играют иммунные механизмы. Участие иммунной системы в прогрессировании ГБН и мигрени связано с активацией провоспалительных факторов, прежде всего, цитокинов IL-1a и TNF-a.
Полученные данные об особенностях клинических проявлений цефалгий, психологического статуса больных, сопутствующих неврологических и соматических расстройств, характерных для прогрессирующего течения ГБН и мигрени, способствовали совершенствованию диагностики и дифференциальной диагностики первичных головных болей.
Доказана необходимость клинико-лабораторного иммунологического обследования больных ГБН и мигренью для выявления аллергических заболеваний и хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний.
Сформирован и внедрен в практическую деятельность новый научно обоснованный поход к профилактике прогрессирования ГБН и мигрени на основании выявления наиболее значимых трансформирующих факторов. Обоснована необходимость исследования эффективности иммунокорригирующей терапии в лечении и профилактике прогрессирования первичных головных болей.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При прогрессировании головной боли напряжения и мигрени помимо формирования их хронического течения имеются характерные особенности социально-демографического статуса больных, клинических проявлений цефалгии и ассоциированных симптомов, высокая частота развития и выраженность сопутствующих неврологических и психологических расстройств, значительная степень дезадаптации и снижения качества жизни больных.
-
Хроническое течение головной боли напряжения и мигрени характеризуется высокой распространенностью сопутствующих соматических расстройств, в структуре которых большой удельный вес имеют хронические рецидивирующие инфекционные и аллергические заболевания.
-
Иммунологические механизмы наряду с нейрохимическими (серотонинергические, опиоидергические), нейрогуморальными, нитроксидергическими и оксидантными принимают участие в прогрессировании головной боли напряжения и мигрени. Среди иммунных факторов наиболее важную роль в трансформации цефалгий играют провоспалительные цитокины IL-1a и TNF-a.
-
Вторичный иммунодефицит, характеризующийся развитием хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний, оказывает негативное влияние на клинические проявления головной боли напряжения и мигрени, являясь одним из ведущих факторов прогрессирования мигрени.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы исследования внедрены в клиническую работу неврологических отделений Государственного муниципального лечебно-профилактического учреждения здравоохранения «Челябинская областная клиническая больница» и клиники Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, в учебный процесс на кафедрах нервных болезней и детской неврологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Апробация работы
Основные положения работы были доложены на: объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); республиканской научно-практической конференции, посвященной 80-летию проф. Н.А. Борисова (Уфа, 2004); на VIII Всероссийском форуме с международным участием им. академика. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004); научно-практической конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004); на конференции «Междисциплинарные проблемы острой и хронической боли» (Челябинск, 2005); XI Всероссийском форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007); научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007); на X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Челябинск, 2005), IV межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии», посвященной смежным вопросам неврологии и психиатрии (Челябинск, 2009); заседании общества терапевтов Челябинской области (Челябинск, 2011); I межрегиональном научно-практическом форуме «Здоровье в индустриальном обществе» (Челябинск, 2011); IX Российской конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 35 работ, в том числе 19 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования результатов докторских диссертаций (из них 5 в изданиях, включенных в международные базы цитирования).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 322 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 98 таблицами и 9 рисунками. Указатель литературы содержит 423 источника (97 отечественных и 324 зарубежных).
![Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли [Электронный ресурс]](/i/i/4383/203825.png "Роль глутаматергической системы в процессах острой и хронической боли [Электронный ресурс] Малышкин Андрей Анатольевич")
