Введение к работе
Актуальность проблемы. Раскрытие механизмов патогенеза иммунного воспаления при различных видах патологии имеет важное как фундаментальное, так и прикладное значение, т.к. от состояния функционирования клеточного и гуморального факторов иммунитета напрямую зависит характер течения и завершения, в том числе и воспалительных заболеваний женских половых органов (Айламазян Э.К. и др., 2006; Гусев С.Н. и др., 2006; Сухих Г.Т. и др., 2006).
В большинстве случаев, в том числе и при хронических воспалительных заболеваниях органов женской половой сферы, основным пусковым механизмом в развитии иммунного воспаления является микробная, вирусная инвазия (Энукидзе Г.Г., 2007; Коротких И.Н., Коновалов В.Г., 2009). При этом, при всем разнообразии патогенных агентов развивается дезорганизация плазматических мембран не только клеток-мишеней в пораженном органе (ткани), но и иммунокомпетентных клеток и эритроцитов (Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., 2002; Стародубцева М.Н. и др., 2007), причем имеется сравнительно мало общих механизмов нарушений структуры и функции мембран (Жаворонок Т.В. и др., 2006; Лазарева Г.А. и др., 2006). Это взаимообусловленные, усиливающие друг друга процессы: усиление генерации активных метаболитов кислорода, интенсификация процессов перекисного окисления липидов, нарушение энергообеспечения клеток (Новицкий В.В. и др., 2008; Привалова М.А. и др., 2008). При этом в крови резко повышается концентрация метаболитов, обладающих иммуносупрессорным эффектом: продукты перекисного окисления липидов (ацилгидроперекиси, диеновые конъюгаты жирных кислот, малоновый диальдегид), аномальные метаболиты липидного обмена (окислительно-модифицированные холестерин, липопротеиды низкой и очень низкой плотности), гликозаминогликаны (высокомолекулярные фрагменты гиалуроновой и хондроитинсерной кислоты) (Прокопенко Л.Г. и др., 2008; Рязанцева Н.В. и др., 2009). Данные метаболиты оказывают прямое действие и на иммуноциты, изменяя их функциональную активность, и на эритроциты, индуцируя у них появление иммуносупрессорных свойств (Борисова Ю.А. и др., 2007; Прокопенко Л.Г. и соавт., 2008). Патогенетическая цепочка событий в итоге приводит к развитию вторичного иммунодефицита.
Неадекватная корригирующая терапия в условиях первично острого процесса приводит к хронизации воспалительной реакции (Сухих Г.Т. и др., 2008), развитию более глубоких нарушений иммунного статуса, состояния ПОЛ и структурно-функциональных свойств эритроцитов (Морозова В.Т. и др., 2007), требующих уже использования дополнительных способов и методов реабилитации, которые должны, помимо воздействия на патогенный агент, включать дополнительные точки приложения: иммунокомпетентные клетки, состояние ПОЛ, структурно-функциональное свойства мембран клеток-мишеней и эритроцитов (Степанькова Е.А. и др., 2006; Караулов А.В. и др., 2008; Конопля А.И., 2008).
Определение уровня и степени поражения иммунной и антиоксидантной системы защиты является одним из важнейших этапов в подборе препарата для корригирующей терапии (Матвеев С.Б. и др., 2006; Горшкова И.А., 2008; Хардиков А.В., 2009). Точка приложения действия препарата должна соответствовать уровню нарушения деятельности определенного звена системы с целью обеспечения максимальной эффективности проводимой терапии (Земсков А.М. и др., 2008, Караулов А.В. и др., 2008; Савочкина А.Ю. и др., 2009). Однако, до настоящего времени в существующих стандартах лечения хронического сальпингоофорита, мало патогенетически обоснованных и эффективных фармакологических способов коррекции иммунных и оксидантных нарушений (Сухих Г.Т. и др., 2008; Яловега Ю.А. и др., 2009).
Кроме этого, имеются убедительные данные, свидетельствующие о важной роли генетической детерминированности эритроцитов по системе АВ0 и резус-фактора в структуре заболеваемости, подверженности инфицированию, чувствительности к проводимому лечению при различных нозологиях (Черкашин И.Н., 2006; Шабалин А.Р., 2006; Вавилова А.С., 2007). На наш взгляд, ХСО не является в этом отношении исключением, но в литературе данные, подтверждающие или отрицающие это предположение, отсутствуют.
Цель работы: определить характер и степень иммунных нарушений у больных хроническим сальпингоофоритом, их взаимосвязь со структурно-функциональными свойствами эритроцитов и процессами перекисного окисления липидов; разработать патогенетические методы фармакокоррекции выявленных расстройств.
Задачи исследования:
1. Выявить особенности иммунных и оксидантных расстройств на системном и местном уровне у больных хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки в зависимости от стадии заболевания: ремиссия, обострение без или с осложнениями.
2. Определить взаимосвязи между показателями иммунного статуса, перекисного окисления липидов и клинико-инструментальными данными у пациенток с хроническим аднекситом.
3. Изучить белковый спектр, сорбционную способность мембран эритроцитов и их метаболическую активность у больных хроническим сальпингоофоритом в зависимости от стадии заболевания.
4. Установить взаимосвязь между наличием сальпингоофорита и генетической детерминированностью эритроцитов по системам АВО и Rh на контингенте пациенток стационаров гинекологического профиля г. Курска, Белгорода и Тулы за 2004-2009 гг.
5. Установить связь генетической детерминированности эритроцитов по системам АВО, Rh с характером и степенью нарушений показателей иммунного статуса и состояния перекисного окисления липидов у больных хроническим сальпингоофоритом.
6. Определить влияние традиционной терапии больных хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки на параметры иммунных и оксидантных расстройств и структурно-функциональные свойства эритроцитов.
7. Установить изменения показателей иммунного и оксидантного статуса, структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хроническим сальпингоофоритом с включением в традиционное лечение иммуномодуляторов, антиоксидантов и мембранопротекторов.
8. Провести оценку клинического состояния пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки при использовании схем лечения, включающими в традиционную фармакотерапию препаратов иммунокорригирующего, антиоксидантного и мембранопротективного действия.
9. Выявить показатели иммунного и оксидантного статуса на системном и локальном уровне, структурно-функциональных свойств эритроцитов для оценки выраженности нарушений, прогноза исхода и эффективности проводимого лечения у больных хроническим сальпингоофоритом в зависимости от стадии заболевания.
10. Разработать практические рекомендации по фармакологической коррекции иммунных и оксидантных расстройств у больных с хроническими воспалительными заболеваниями придатков матки в зависимости от стадии заболевания, генетической детерминированности эритроцитов по системам АВО, Rh и характера изменений структурно-функциональных свойств эритроцитов.
Научная новизна. Выявлены сходства и различия в характере и выраженности сдвигов иммуно-лабораторных показателей на системном и локальном уровне у пациенток с хроническим сальпингоофоритом в зависимости от стадии заболевания: ремиссии, обострения без или с осложнениями. Установлены особенности оксидантных нарушений и изменений концентрации стабильных метаболитов оксида азота у больных с различными стадиями хронического аднексита.
На основе оценки внутри- и межсистемных интеграций показателей иммунного статуса установлена «напряженность» механизмов поддержания иммунного гомеостаза в условиях хронического сальпингоофорита.
Впервые выявлена вероятность развития хронического сальпингоофорита в зависимости от генетической детерминированности эритроцитов по системам АВО и Rh и установлен характер изменений структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хроническим сальпингоофоритом в зависимости от стадии заболевания.
На основе клинико-инструментальных и лабораторных данных показана недостаточная эффективность традиционного лечения хронического сальпингофорита в стадии обострения. Впервые определен дифференцированный подход к назначению иммунокорригирующей терапии у больных хроническим сальпингоофоритом в зависимости от стадии заболевания: ремиссия, обострение с осложненным или не осложненным течением.
Установлена целесообразность использования дерината и полиоксидония в условиях хронического сальпингоофорита в стадии ремиссии; ферровира, полиоксидония или лонгидазы отдельно и в сочетании с гипоксеном и фосфогливом или гептралом и мексидолом при обострении без наличия осложнений.
Доказана эффективность совместного применения иммунотропных, антиоксидантных и мембранопротективных препаратов в коррекции нарушений иммунного статуса, состояния перекисного окисления липидов и структурно-функциональных свойств эритроцитов пациенток с осложненным течением хронического аднексита.
Практическая значимость. Выявлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными иммунными и оксидантными параметрами, структурно-функциональными свойствами эритроцитарной мембраны и клинико-инструментальными данными у больных хроническим сальпингоофоритом, позволяющие судить о динамике заболевания, эффективности лечения и прогнозировании ее исхода.
Разработаны дифференцированные схемы иммунореабилитации больных с хроническим сальпингоофоритом, включающие использование иммуномодуляторов при ремиссии и неосложненном течении обострения и сочетания иммуномодуляторов, антиоксидантов и мембранопротектров при хроническом сальпингоофорите, осложненном пиосальпинксом, пельвиоперитонитом.
Выявлены эффективные способы комплексной иммунореабилитации больных хроническим сальпингоофоритом, включающих иммуномодуляторы (деринат, ферровир, полиоксидоний и лонгидазу), антиоксиданты (гипоксен, мексидол), мембранопротектры (эссенциале Н, гептрал и фосфоглив) и препараты, регулирующие углеводный и энергетический обмен: эспа-липон, водорастворимые витамины (тиамина хлорид, рибофлавина моноаденозинфосфат, никотинамид).
Предложенные методы фармакологической коррекции иммунологических и оксидантных расстройств у больных хроническим сальпингоофоритом с включением в традиционную схему лечения иммуномодуляторов и препаратов метаболического действия внедрены в работу ОГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска, МУЗ «Городской клинический родильный дом» г. Курска, МУЗ «Городская больница № 4» г. Курска, ряда акушерско-гинекологических отделений ЦРБ МУЗ Курской области.
Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Саратовского, Самарского, Волгоградской, Ивановской, Воронежской государственных медицинских университетов и академий и медицинских факультетов Белгородского и Орловского государственного университета.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У пациенток с хроническим сальпингоофоритом в зависимости от стадии заболевания (ремиссия, обострение без или с осложнениями) установлены особенности иммуннометаболических нарушений, требующие адекватной фармакологической коррекции.
2. Традиционное лечение эффективно при хроническом сальпингоофорите в стадии ремиссии, а при обострении только частично корригирует нарушенные показатели иммунного и оксидантного статуса и структурно-функциональных свойств эритроцитов.
3. Применение дерината и полиоксидония у пациенток с хроническим аднекситом в стадии ремиссии; ферровира, полиоксидония и лонгидазы в условиях обострения заболевания без осложнений позволяет корригировать клинико-лабораторные показатели; при осложненном течении хронического сальпингоофорита данные препараты недостаточно эффективны.
4. Сочетанное применение полиоксидония с гипоксеном и фосфогливом, ферровира с гептралом и мексидолом нормализует большинство измененных иммунных и оксидантных показателей в условиях хронического сальпингоофорита, осложненного пиосальпинксом, пельвиоперитонитом.
5. Определены лабораторные показатели иммунного статуса и процессов перекисного окисления липидов, коррелирующие с клинической картиной хронического аднексита в зависимости от стадии заболевания.
6. Хронический сальпингоофорит достоверно чаще встречается у лиц, имеющих вторую группу крови (А(II)), и реже у лиц с фенотипом 0 (I), при этом выраженность нарушений иммунометаболического статуса выше, а качественный ответ на проводимую иммуномодулирующую терапию ниже у больных ХСО с фенотипами 0 (I), по сравнению с таковым у пациенток с второй и третьей группой крови (А (II) и В (III)).
7. Установлены выраженные положительные корреляционные связи между структурно-функциональными свойствами эритроцитов и гуморальным компонентом иммунитета, цитокиновым статусом, кислородзависимой активностью нейтрофилов и показателями перекисного окисления липидов, а отрицательные корреляционные связи – между структурно-функциональными свойствами эритроцитов и фагоцитарной активностью нейтрофилов.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на IX Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок, Таиланд, 2004), Международной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Лутраки, Греция, 2005), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006), конференции «Современные наукоемкие технологии» (о. Тенерифе, Испания, 2007), конференции «Приоритетные направления развития науки, технологий и техники» (Шарм-эль-Шейх, 2007), V Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2007), XII и XIII Международных конгрессах по реабилитации в медицине и имммунореабилитации (Тайланд, 2007; Дубай, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии, посвященных 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии (Москва, 2008), Объединенном иммунологическом форуме – 2008 (Санкт-Петербург, 2008), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), Х Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», посвященном 100-летию со дня рождения академика АМН А.Д. Адо (Казань, 2009), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009), XIII Всероссийском форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), межрегиональной научно-практической конференции «Инновации в анестезиологии и медицине критических состояний» (Курск, 2009), III Всероссийской конференции молодых ученых (Воронеж, 2009), 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2010), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010) и совместном заседании кафедр клинической иммунологии и аллергологии, акушерства и гинекологии, биологической химии, акушерства и гинекологии ФПО, патологической физиологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 45 работ, 22 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в том числе монография, рекомендации для врачей, интернов и клинических ординаторов, глава в учебнике, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста, иллюстрирована 84 таблицами и 34 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (3 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 227 отечественных и 127 иностранных источника.
