Содержание к диссертации
Введение
РАЗДЕЛ I. Обзор литературы 12
1. Роль иммунного и оксидантного статусов в патогенезе гипертонической болезни 12
2. Фармакотерапия в условиях гипертонической болезни 22
РАЗДЕЛ II. Результаты собственных исследований. 37
3. Материалы и методы исследования . 38
4. Иммунометаболические нарушения у пациентов с гипертонической болезнью до и после стандартной фармакотерапии 44
5. Влияние на иммунные и оксидантные показатели включения «Галави-та» и «Мексикора» в стандартную фармакотерапию гипертонической болезни II стадии 58
6. Эффективность «Галавита», «Дерината» и «Мексикора» в коррекции иммунных и метаболических нарушений при гипертонической болезни III стадии 67
Заключение 78
Выводы 86
Практические рекомендации 87
Список литературы 88
- Роль иммунного и оксидантного статусов в патогенезе гипертонической болезни
- Иммунометаболические нарушения у пациентов с гипертонической болезнью до и после стандартной фармакотерапии
- Влияние на иммунные и оксидантные показатели включения «Галави-та» и «Мексикора» в стандартную фармакотерапию гипертонической болезни II стадии
- Эффективность «Галавита», «Дерината» и «Мексикора» в коррекции иммунных и метаболических нарушений при гипертонической болезни III стадии
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Гипертоническая болезнь остается одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и рассматривается как фактор риска возникновения другой сердечнососудистой патологии. За последние 30 лет доля сердечно-сосудистых заболеваний в структуре смертности населения России превышает 50% всех случаев смерти, а ведущее место среди данной патологии принадлежит артериальной гипертонии (Оганов Р.Г., 2008; Моисеев С.В., 2013; Поселюгина О.Б., 2014).
Артериальная гипертензия как патологическое состояние сопровождается увеличением сердечного выброса и повышением периферического сопротивления. Это включает вазоконстрикцию в ответ на давление и нейрогуморальную стимуляцию с последующим структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя – ремоделирование (Бороду-лин В.Б. и др., 2012; Гловач И.Ю., 2013).
Однако ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии не всегда сопровождается увеличением клеток или массы медиального слоя, изменение просвета может идти путем сочетания клеточной пролиферации и апоптоза. Программированная гибель гладкомышечных клеток сосудов может развиться и в физиологических условиях как реакция на уменьшение объема кровотока, но механизмы развития апоптоза гладкомышечных клеток сосудов в настоящее время изучены недостаточно (Руяткина Л.А. и др., 2005; Горшунова Н.К. и др., 2013; Корякина Л.Б. и др., 2013). Апоптотические клетки выделяют воспалительные цитокины, привлекая моноциты и макрофаги, а присутствие модифицированных липопротеидов низкой плотности в циркуляции препятствует фагоцитозу клеток (Терентьев В.П. и др., 2006; Барсук А.В. и др., 2013; Глезер М.Г., 2013).
У пациентов с гипертонической болезнью в зависимости от стадии заболевания в плазме крови определяется повышение концентрации провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов, неоптерина, продуктов перекис-ного окисления липидов, стабильных метаболитов оксида азота, снижение уровня компонентов системы комплемента, церулоплазмина и активности ката-лазы (Бородулин В.Б. и др., 2012; Пехова К.А. и др., 2013; Скорятина И.А., 2014).
В изучении механизмов патогенеза гипертонической болезни отмечается повышенное внимание к метаболическим сдвигам, которые являются причиной развития иммунных нарушений, приводящих к еще большим сдвигам в ан-тиоксидантной системе защиты организма (Горетая М.О. и др., 2007; Исканда-рова Л.Р. и др., 2008; Скорятина И.А., Медведев И.Н., 2014). К ключевым механизмам оксидативного стресса, приводящим к дисфункции эндотелия, относится активация окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов как одного из главных источников активных метаболитов кислорода в сосудистом
русле (Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., 2006; Бородулин В.В., 2012; Хусаино-ва Л.Н. и др., 2014).
Метаболические нарушения могут являться причиной развития иммунных изменений или усугублять их, приводя к еще большим сдвигам в антиок-сидантной системе защиты организма, что обусловливает поиск фармакологических препаратов, направленных не только на нивелирование метаболических расстройств, но и иммунных нарушений в лечении пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией (Тарасова О.А. и др., 2007; Титов В.Н., 2013; Кузь-минина Е.Р. и др., 2014).
Таким образом, очевидна целесообразность дальнейшего изучения проблем патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии, в частности инициирующих механизмов его развития, разработки патогенетически обоснованных принципов терапии, направленных не только на устранение высоких цифр артериального давления, составляющих клиническую картину гипертонической болезни, но и на подавление развития иммунного воспаления (Хапман М.Э., 2009; Ханмурзаева Н.Б. и др., 2013).
Цель работы: установить иммунометаболическую эффективность соче-танного применения иммуномодулирующих и антиоксидантных препаратов у пациентов с гипертонической болезнью II и III стадий.
Задачи исследования.
-
Определить эффективность «Мексикора» в коррекции иммунных и ок-сидантных нарушений у пациентов с гипертонической болезнью II стадии.
-
Выявить иммунокорригирующие и антиоксидантные эффекты сочетан-ного использования «Мексикора» и «Галавита» в стандартном лечении пациентов с гипертонической болезнью II и III стадии.
-
Изучить совместное использование «Мексикора» и «Дерината» у больных с гипертонической болезнью III стадии в коррекции иммунных и окси-дантных нарушений.
-
Для объективной оценки коррекции иммунометаболических нарушений у пациентов с гипертонической болезнью установить наиболее информативные лабораторные показатели иммунного и оксидантного статуса.
-
Определить взаимосвязи между показателями иммунного статуса и внутрисердечной гемодинамики после применения иммуномодулирующих и антиоксидантных препаратов у пациентов с гипертонической болезнью II и III стадий.
Научная новизна. Впервые у пациентов с гипертонической болезнью II стадии установлено корригирующее влияние «Мексикора» на нарушенные иммунные и оксидантные показатели. Впервые показано, что совместное использование в стандартной фармакотерапии больных гипертонической болезнью «Мексикора» и «Галавита» эффективно нормализует показатели иммунного и метаболического статусов у пациентов со II стадией и недостаточно при III стадии гипертонической болезни. Сочетанное применение «Мексикора» и «Дери-ната» у больных гипертонической болезнью III стадии нормализует большинство нарушенных показателей врожденного, адаптивного иммунитета и окси-
дантного статуса. Установлена корреляция между показателями иммунного статуса и внутрисердечной гемодинамики после применения иммуномодули-рующих и антиоксидантных препаратов у пациентов с гипертонической болезнью II и III стадий.
Теоретическая и практическая значимость. Внедрение результатов исследования. В работе доказана эффективность использования иммуномоду-ляторов и антиоксидантнов в стандартной фармакотерапии пациентов с гипертонической болезнью II и III стадии. Впервые рекомендовано для коррекции иммунных и оксидантных нарушений у пациентов с гипертонической болезнью II стадии включать в фармакотерапию сочетание «Мексикор» и «Галавит», а III стадии – «Мексикор» и «Деринат». Предложены способы фармакотерапии больных гипертонической болезнью II и III стадий с применением иммуномо-дуляторов и антиоксидантов.
Выявлены наиболее информативные лабораторные иммунные и оксидантные показатели у больных гипертонической болезнью, позволяющие судить об эффективности лечения.
Разработанные методы фармакологической коррекции иммунных и окси-дантных нарушений у пациентов с гипертонической болезнью II и III стадии с включением в стандартную фармакотерапию «Мексикора», «Галавита» и «Де-рината» используются в работе ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи» и ОБУЗ «Курская областная клиническая больница».
Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и научно-исследовательскую работу, используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Самарской, Воронежского государственных медицинских университетов и академий и медицинского института Белгородского государственного университета.
Положения, выносимые на защиту.
-
Выраженность иммунных и оксидантных нарушений снижается после включения в стандартную схему фармакотерапии «Мексикора» пациентам с гипертонической болезнью II стадией.
-
Использование сочетания «Мексикора» и «Галавита» позволяет нормализовать уровень провоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента и корригировать показатели перекисного окисления липидов у больных гипертонической болезнью II стадии.
-
Иммунные и оксидантные нарушения нормализуются у больных гипертонической болезнью III стадии при совместном назначении «Дерината» и «Мексикора» более эффективно, чем сочетание «Галавита» и «Мексикора».
-
Наибольшую диагностическую ценность при гипертонической болезни имеет определение в плазме крови концентрации ИЛ-8, С3а-компонента системы комплемента, IgG и ацилгидроперекисей.
Степень достоверности и апробация работы. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы, факторный анализ, кластерный анализ, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статисти-5
чески значимыми считали различия с p<0,05. Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм и степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств (Земсков А.М., Земсков В.М., А.В. и др., 2003).
Основные положения диссертации представлены на 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012), международной научно-практической конференции «Новые достижения биотехнологии» (Киев, 2013), совместном заседании кафедр клинической иммунологии и аллергологии, биологической химии, фармакологии, клинической фармакологии, внутренних болезней №2 Курского государственного медицинского университета (2013 г.).
Связь задач исследования с проблемным планом медицинских наук.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, тематикой проблемной комиссии «Экспериментальная и клиническая иммунология и аллергология» (номер государственной регистрации 01201151653).
Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по изучаемой проблеме, составлены план и дизайн исследования, проведены клинические наблюдения пациентов с гипертонической болезнью II и III стадии, анализировались лабораторные показатели иммунного и оксидантного статуса. Диссертантом самостоятельно проводился анализ и обобщение полученных результатов: сопоставление с литературными данными, составление таблиц и графиков, написание статей, диссертации, автореферата. Доля автора в совместных публикациях составила 75-90%.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ, 4 из которых в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В материалах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 6 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 139 отечественный и 52 иностранных источников.
Роль иммунного и оксидантного статусов в патогенезе гипертонической болезни
Эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) представляет собой не только весьма распространенное самостоятельное заболевание, но и важнейший фактор риска развития ассоциированного с атеросклерозом поражения сердечно-сосудистой системы. В течение последних двух десятилетий в научных изданиях активно обсуждается проблема воспаления при кардиоваскулярных заболеваниях, его патогенетическое и прогностическое значение. Твёрдо доказано, что неспецифическое субклиническое воспаление, наблюдаемое при гипертонической болезни, ассоциировано с поражением органов-мишеней – гипертрофией левого желудочка, атеросклерозом аорты и крупных артерий, почечной дисфункцией. Уровень высокочувствительного С-реактивного белка, являющегося одним из маркеров хронического субклинического воспаления, коррелирует с риском развития нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Высказывается суждение о том, что повышенный уровень артериального давления (АД) – элемент воспалительного процесса (Бойцов С.А. и др., 2006; Шальнова С.А. и др., 2006; Барсуков А.В. и др., 2013).
В ряде крупных проспективных эпидемиологических исследований выявлена прогностическая значимость неспецифичного воспаления в отношении развития артериальной гипертонии (Chae C.U. et al., 2001). Наиболее простым и информативным методом определения активности системного воспаления на сегодняшний день является анализ сывороточных показателей. В последние годы накапливаются новые данные о связи выявляемых в крови маркеров, как основного маркера и участника воспаления при атеросклерозе и ассоциированных с ним сердечно-сосудистых заболеваниях (Engstrom G. et al., 2002). Постоянно растет интерес к систе 13 ме цитокинов, изучаемому вялотекущему воспалительному процессу с развитием артериальной гипертонии, изучается большое количество медиаторов воспаления (Агеев Ф.Т., 2002; Ваулин Н.А. и др., 2009; Василец Л.М. и др., 2012).
К наиболее «перспективным» относят С-реактивный протеин, который рассматривается, изучаемый спектр ежегодно расширяется, уточняется возможная роль и место в каскаде воспалительных реакций, сопровождающих различные кардиоваскулярные заболевания (Голиков А.П. и др., 2002; Kleemann R. Et al., 2008).
Однако клинических работ по изучению роли системного воспаления в течении ГБ и поражении органов-мишеней немного, и их результаты противоречивы. В ряде из них получены данные, подтверждающие существование неспецифичного воспаления (subclinical inflammation) при ГБ (Kim C.S., 2003). Так, например, Тарасова О.А. и соавт. выявили положительную корреляцию между СРБ и уровнем АД, что может указывать на участие процессов неспецифичного воспаления в течении ГБ (2009).
Рутковская Н.В. и соавт. убедительно продемонстрировали увеличение концентрации сывороточных провоспалительных маркеров в зависимости от стадии и степени повышения АД, справедливо полагая, что ФНО и СРБ могут выступать в качестве индикатора органного поражения (2008).
Изменение уровня данных маркеров как в сыворотке, так и в тканях при артериальной гипертонии до конца не изучены, нет убедительных данных о возможности существующих взаимосвязей между маркерами воспаления в сыворотке и показателями структурно-функционального ре-моделирования миокарда (Ваулин Н.А., 2009; Туев А.В. и др., 2010).
Наряду с точкой зрения о том, что гипертензия служит компонентом воспалительного процесса, накоплено достаточно экспериментальных и клинических данных, подтверждающих потенциально важную роль воспаления в развитии гипертензии (Барсуков А.В. и др., 2013; Остроумова О.Д. и др., 2013). Например, хронический периодонтит, сопряженный с наличием лабораторных признаков субклинического воспаления, известен как фактор риска кардиоваскулярных заболеваний. Проспективное исследование здоровья женщин в менопаузе, имевших нормотензию на исходном этапе, показало, что женщины, у которых в течение 7 лет наблюдения развилась гипертензия, в отличие от тех, у кого сохранились нормальные величины кровяного давления, изначально обладали достоверно большим уровнем С-реактивного белка в крови (Корякина Л.Б. и др., 2013; Горшу-нова Н.К. и др., 2013).
Проблему воспалительных изменений у больных АГ нельзя рассматривать изолированно. Воспалительный фенотип характерен для сопутствующих гипертензии состояний (атеросклероз, метаболический синдром, сердечная недостаточность). В соответствии с современными взглядами, наряду с дислипидемией, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция и воспаление представляют собой основу развития и прогрессирования атеросклероза. Эндотелиальные клетки играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса, провоспалительных и протромботических процессов посредством продукции многочисленных факторов, включая оксид азота, цитокины, протромботические агенты и антикоагулянтные факторы. В нормальных условиях существует баланс в секреции этих субстанций, что и обеспечивает целостность сосудистой стенки. Эндотелиальная дисфункция характеризуется преобладанием вазоконстрикции, адгезией лейкоцитов, готовностью к тромбообразованию. Присутствие факторов сердечнососудистого риска, таких как гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, курение, нарушает структурно-функциональное состояние эндотелиоци-тов. Длительно существующая на фоне вялотекущего воспаления эндоте-лиальная дисфункция сопровождается уменьшением эластичности аорты и крупных артерий и возрастанием скорости пульсовой волны у больных гипертонической болезнью (Галявич А.С. и др., 2007; Гогин Е.Е. и др., 2006; 2009; Головач И.Ю., 2013; Закирова А.Н. и др., 2013). Повышенный уровень АД ассоциирован с оксидативным стрессом. Наблюдается дисбаланс между продукцией свободных радикалов кислорода и показателями антиоксидантной защиты. Содержание в крови малонового диальдегида, 8-изопростана, 8-оксо-7,8-дегидро-2-деоксигуанозина увеличены у пациентов с гипертензией. Накопление продуктов перекисно-го окисления липидов стимулирует активацию транскрипционного фактора NF-KB, регулирующего экспрессию генов, вовлеченных в воспалительный ответ, основанный на участии цитокинов (Агбалян Е.В. и др., 2013). Воспаление сосудистой стенки привлекает циркулирующие лейкоциты. Этому процессу способствует усиление экспрессии молекул адгезии и ци-токинов. В условиях воспаления наблюдается эндотелиальная активация таких воспалительных медиаторов, как интерлейкин 6 (ИЛ-6), ИЛ-1, фактор некроза опухолей, С-реактивный белок, которые в свою очередь усиливают эндотелиальную дисфункцию, замыкая порочный круг (Кузьмина Е.Р. и др., 2014; Манухина Е.Б и др., 2003).
Иммунометаболические нарушения у пациентов с гипертонической болезнью до и после стандартной фармакотерапии
Новая концепция прогрессирования хронической сердечной недостаточности в условиях ГБ рассматривает в качестве маркеров неблагоприятного прогноза и высокого кардиоваскулярного риска повышение концентрации индикаторов системного воспаления – провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли, интерлейкинов и др., участвующих в патогенезе дисфункции левого желудочка, индуцируемое неспецифической иммунной активацией макрофагов и моноцитов при нарушениях микроциркуляции (Горшунова Н.К. и др., 2013).
Апоптотический путь гибели клеток запускается воспалительными реакциями, ишемией и гипоксией на фоне уменьшения кровоснабжения органа. На поверхности кардиомиоцитов экспрессируются рецепторы «смерти». Связывание ФНО с рецепторами «смерти», его активирующее влияние на процессы оксидативного стресса инициирует каспазный каскад в кардиомиоцитах. Активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой нейрогуморальных систем при участии механизмов неспецифического иммунного ответа и системного воспаления вызывают формирование дисфункции левого желудочка с трансформацией из бессимптомной в выраженную хроническую сердечную недостаточность. Значимыми компонентами этого процесса выступают про-воспалительные цитокины, наиболее важными из которых признаны ФНО и ИЛ-8, ИЛ-6. Нарушения сердечной деятельности у больных артериальной гипертонией обусловлены систолической, диастолической дисфункцией левого желудочка либо их сочетанием. Численность пациентов с эхокардиографически верифицированной дисфункцией левого желудочка, определяющей развитие хронической сердечной недостаточности, в РФ превышает 16 млн. человек. Весомая роль натрийуретических пептидов в патогенезе хронической сердечной недостаточности несомненна, наиболее важное значение из них отводится мозговому натрийуретическому пептиду, стимуляторами секреции которого выступают цитокины. Несмотря на значительные научные достижения в кардиологии, вопрос о влиянии стандартной фармакотерапии на иммунные нарушения в условиях гипертонической болезни остается открытым.
Первоначально нами устанавливалась эффективность использования стандартной фармакотерапии на иммунные и оксидантные нарушения на системном уровне у пациентов с гипертонической болезнью II стадии.
У пациентов с ГБ II ст. на момент поступления в стационар в плазме крови выявлено повышение концентрации провоспалительных (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, РАИЛ) и ИЛ-2 (табл. 2; рис. 1).
Использование стандартной фармакотерапии у данной категории пациентов позволило к моменту выписки из стационара снизить, но не до уровня нормы, концентрацию ФНО, ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10 и РАИЛ при дальнейшем повышении содержания ИЛ-2 (табл. 2; рис. 2).
Стоит заметить, что при использовании стандартной фармакотерапии у пациентов с ГБ II ст. повышается концентрация ИЛ-2 более чем в 2 раза, что возможно свидетельствует о развитии аутоиммунного воспаления (табл. 2).
При поступлении в клинику у пациентов с ГБ II ст. в плазме крови выявлено повышение концентрации С4, С5а-компонентов системы комплемента, фактора Н, снижение уровня С3-компонента и иммуноглобулинов класса М (табл. 3; рис. 1).
Применение стандартной терапии у данной категории пациентов к моменту выписки из стационара нормализовало концентрацию фактора Н, еще в большей степени повысило содержание С5а-компонента системы комплемента и снизило уровень IgA (табл. 3; рис. 1).
У пациентов с ГБ II ст. на момент поступления в стационар в плазме крови выявлено повышение концентрации продуктов перекисного окисления липидов (МДА и АГП), неоптерина, CMNO, СРБ, ингибиторов протеаз (аі-АТ и (Х2-МГ), снижение факторов антиоксидантной защиты (ОАА, ЦП, СОД, каталаза) (табл. 4; рис. 2).
Влияние на иммунные и оксидантные показатели включения «Галави-та» и «Мексикора» в стандартную фармакотерапию гипертонической болезни II стадии
Проблема лечения и профилактики осложненной артериальной гипертонии является на сегодняшний день одной из ведущей в современной медицине в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертности (Перова Н.В. и др., 2004; Пехова К.А., 2013). Важная роль в развитии сосудистых осложнений принадлежит дисфункции эндотелия. При артериальной ги-пертензии было доказано наличие эндотелиальной дисфункции для системы периферической, коронарной микро- и макроциркуляции. Развивающаяся эндотелиальная дисфункция в условиях ГБ обусловлена в первую очередь активацией свободнорадикальных процессов, приводящих к уменьшению синтеза эндогенного N0, являющегося самым мощным эндогенным вазодилататором (Воробьева Е.Н. и др., 2006).
Генерация на ткани свободных радикалов оказывает непосредственное влияние на выраженность иммунного ответа (Лазарева Г.А. и др., 2006). Активация процессов ПОЛ приводит к образованию большого количества окисленного оксида азота – пероксинитрита, который, в свою очередь, является достаточно мощным окислителем и усиливает процессы ремоделирования сосудов и апоптоз клеток (Николаев С.Б., 2010).
При этом окислительный стресс является одним из ведущих факторов, определяющих характер иммунологической реактивности организма в целом и реакцию иммунитета. Изучению иммунной системы при артериальной гипертензии посвящены немногочисленные работы. В связи с этим, исследования механизма развития дисфункции эндотелия, изменений иммунной системы, фармакологическая коррекция возникающих нарушений у больных артериальной гипертонией представляет важную задачу (Амирова А.Р. и др., 2006).
Перспективными в этом отношении является препарат мексикор, ги-поксантные и антиоксидантные эффекты которых достаточно полно изучены как в эксперименте, так и в клинике (Сараева Ю.В., 2005; Тюриков П.Ю., 2004), тогда как исследования по изучению их иммунокорригирую-щих свойств имеют одиночный характер в экспериментальной практике (Лазарева Г.А., 2006).
Применение дополнительно у пациентов с ГБ II ст. мексикора, по сравнению со стандартной фармакотерапией, нормализует уровень С3- и С4-компонентов системы комплемента, снижает концентрацию в плазме крови ИЛ-1 и ИЛ-6 и повышает уровень ИЛ-10 (табл. 12, 13; рис. 5).
Применение мексикора у пациентов с ГБ II ст. нормализует концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, ОАА и активность ка-талазы, снижает содержание 1-АТ и стабильных метаболитов оксида азота (табл. 14; рис. 5).
Включение в стандартную терапию мексикора у пациентов с ГБ II ст. нормализует внутриэритроцитарную ОАА и концентрацию АГП, снижает уровень МДА и стабильных метаболитов оксида азота (табл. 15; рис. 5).
В настояще время неоспоримым фактом является активное участие молекул адгезии макрофагально/моноцитарных и лимфоидных клеток, а также провоспалительных цитокинов в развитии воспаления при ГБ, привел нас к мысли о целесообразности использования отечественного имму-номодулятора «Галавита» в лечении больных данной категории.
Назначение больным ГБ II ст. дополнительно к стандартной фармакотерапии мексикора и галавита позволило снизить до уровня нормы в плазме крови концентрацию провоспалительных цитокинов – ФНО и ИЛ-1, неоптерина, корригировать концентрацию ИЛ-2, ИЛ-8 и ИЛ-10 (табл. 12, 13).
Назначение больным ГБ II ст. дополнительно к стандартной фармакотерапии мексикора и галавита позволило нормализовать активность системы комплемента, корригируя уровень иммуноглобулина класса М, но не до уровня нормы (табл. 13).
Назначение больным ГБ II ст дополнительно к стандартной фармакотерапии мексикора и галавита позволило, в отличие от предыдущих групп больных, нормализовать активность каталазы, ОАА сыворотки крови, стабильных метаболитов NO и 1-АТ (табл. 14).
Использование мексикора и галавита у больных ГБ II ст. дополнительно к стандартной фармакотерапии позволило внутри эритроцитов, в отличие от предыдущих групп больных, нормализовать активность СОД (табл. 15).
Эффективность «Галавита», «Дерината» и «Мексикора» в коррекции иммунных и метаболических нарушений при гипертонической болезни III стадии
Установленная большая эффективности сочетанного применения иммуномодулятора и антиоксвиданта в условиях иммунометаболических нарушений у пациентов с ГБ II ст. послужила причиной использования нами двух схем лечения: мексикор с галавитом и мексикор с деринатом. Использование галавита и мексикора у пациентов с ГБ III ст., по сравнению со стандартной фармакотерапией, нормализует концентрацию IgG, приближает к показателям доноров уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и РАИЛ, повышает содержание ИЛ-2, С5а и IgМ, снижает С4-компонент комплемента (табл. 17; рис. 6).
Назначение больным ГБ III ст. дополнительно к стандартной фармакотерапии дерината и мексикора позволило, в отличие от предыдущих групп больных, нормализовать уровень ИЛ-1, ИЛ-8, С3, С3а, С4, С5-компонентов системы комплемента, С1-ингибитора, IgM и IgG, корригировать, но не до уровня нормы, концентрацию ФНО, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-2, С5а и IgА (табл. 15, 16, 17).
Прием пациентами с ГБ III ст. дополнительно галавита и мексикора, по сравнению со стандартной фармакотерапией, нормализует концентрацию АГП, активность каталазы, СОД, повышает содержание ЦП и СРБ, снижает уровень 2-МГ, не оказывая существенного влияния на метаболический статус внутри эритроцитов (табл. 18).
Включение больным ГБ III ст. дополнительно в стандартную фармакотерапию дерината и мексикора, в отличие от предыдущих групп пациентов, позволило нормализовать в плазме крови ОАА, уровень ЦП, неоптерина, стабильных метаболитов оксида азота, антипротеаз, а внутри эритроцитов ОАА, СМNO и активность СОД. Кроме этого, снизилось, но не до уровня нормы, содержание внутриэритроцитарных продуктов перекисного окисления липидов (табл. 18).
Таким образом, оценивая лабораторную эффективность использования различных схем иммунореабилитации у пациентов с ГБ нами были получены следующие результаты. Использование мексикора у пациентов с ГБ II ст. на фоне стандартного лечения дополнительно нормализует 23,5% показателей, тогда как применение мексикора в сочетании с галавитом у данной категории пациентов позволило нормализовать 38,2% изученных показатели иммуномета-болического статуса (табл. 19). У пациентов с ГБ III стадии применение мексикора с галавитом позволило нормализовать дополнительно к стандартной фармакотерапии 11,7% показателей, тогда как в сочетании с деринатом у данной группы пациентов нормализуется уже 35,3% показателей, при оставшихся некорригированными, соответственно, 49,2 и 21,8% (табл. 19).
Исходя из полученных данных, лабораторная эффективность включения в стандартную фармакотерапию пациентов с гипертонической болезнью располагается в следующем порядке по мере убывания: «Деринат» + «Мексикор» «Галавит» + «Мексикор» «Мексикор» стандартное лечение.
Интересным является установление взаимосвязи между динамикой изменения иммунных и метаболических показателей у пациентов с гипертонической болезнью. С этой целью нами устанавливались как положительные, так и отрицательные корреляционные взаимосвязи по критерию Спирмена. При этом, большое количество взаимосвязей получены для таких показателей метаболического статуса как активность СОД, ОАА, уровень стабильных метаболитов оксида азота (табл. 20).
Оценивая изученные показатели иммунного статуса и метаболических нарушений у больных гипертонической болезнью II и III стадий на фоне проводимого лечения с использованием иммуномодуляторов и антиоксиданта установлены взаимосвязи с показателями, отражающими морфофункциональное состояние миокарда левого желудочка (табл. 20).
Так, например, выявлены прямопропорциональные связи между уровнем неоптерина и фракцией выброса левого желудочка; АГП и ИММЛЖ; С3а и индекса Е/А и обратнопропорциональные связи между ИЛ-8 и ВИВРЛЖ.
При анализе рейтингового алгоритма иммунологических показателей у больных ГБ до и после различных схем лечения установлено, что после стандартной фармакотерапии у пациентов с II стадией показателей со 2-3 СИР было 15, при этом 13 показателей имеют 3 СИР, тогда как использование мексикора уменьшает их количество до 7, а мексикора и галавита до 4 (табл. 21).После стандартной фармакотерапии у пациентов с III стадией показателей со 2-3 СИР было 18, при этом 15 показателей имеют 3 СИР, тогда как использование мексикора и галавита уменьшает их количество до 9, а мексикора и дерината до 7 (табл. 21). При определении собственных корригирующих эффектов схем им-мунокоррекции, включающих мекискор, деринат и галавит, у больных гипертонической болезнью установлено, что практически по всем показателям иммунного статуса все эти схемы эффективнее традиционной, так как средняя степень коррекции оказалась положительной величиной.
Максимальная сумма баллов коррекции определена у схемы лечения, включающей дополнительно мексикор и деринат (986 баллов), несколько менее эффективно использование мексикора и галавитаа (720 баллов при ГБ II стадии и 684 при ГБ III стадии) и минимальной иммунокор-ригирующей активность обладает мексикор (469 баллов при II стадии ГБ).
Сопоставляя формулы расстройств иммунной системы с формулами мишеней иммунокоррекции предлагаемых схем иммунореабилитации у больных ГБ, установлено соответствие одного из трех показателей для мексикора (ФНО) и по двум из трех – для мексикора и галавита и дерина-та (ФНО и РАИЛ), что свидетельствует о специфичности иммунокорри-гирующего действия данных фармакологических средств в условиях гипертонической болезни.
Таким образом, иммунотропная и антиоксидантная эффективность использования мексикора выше, при сочетанном использовании с галави-том или деринатом, т.к. применение их у больных ГБ позволило максимально минимизировать выраженность иммунных и метаболических расстройств.
Отсутствие очевидных воспалительных процессов при артериальной гипертензии делает проблему иммунологических нарушений в некоторой степени спорной. Однако увеличение при гипертонической болезни концентрации провоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, неоптерина, свидетельствует о важности данного звена гомеостаза в патогенезе заболевания. По данных ряда авторов изменение концентрации IgG ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых осложнений (Искан-дарова Л.Р. и др., 2008; Кузьмина Е.Р. и др., 2014).
