Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. Этиология и патогенез фибрилляции предсердий, особенности дисплазии соединительной ткани у больных с данной патологией 11
1.1 Исторические сведения и современные данные об этиологии и патогенезе фибрилляции предсердий 11
1.2 Генеалогические и генетические аспекты фибрилляции предсердий 21
1.3 Дисплазия соединительной ткани при заболеваниях сердечно-сосудистой системы 34
Глава 2 Материал и методы исследования 41
2.1 Общая характеристика обследованных лиц 41
2.2 Клиническая характеристика больных с фибрилляцией предсердий 46
2.3 Методы исследования 52
2.3.1 Функциональные методы исследования 52
2.3.2 Генетические методы исследования 59
2.3.3 Методы исследования дисплазии соединительной ткани. 62
2.3.4 Методы статистического анализа данных 64
Глава 3 Результаты исследования. Клинико - генетическая характеристика больных с фибрилляцией предсердий 67
3.1 Клинический полиморфизм фибрилляции предсердий у пробандов и их родственников 67
3.2 Полиморфизм гена pi-адренорецепторов Ser49Gly у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы 76
3.3 Полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы 81
3.4 Проявления дисплазии соединительной ткани у пациентов с фибрилляцией предсердий 94
3.5 Примеры семейного наследования фибрилляции предсердий 104
Глава 4 Обсуждение результатов и общее заключение 132
Выводы 138
Практические рекомендации 140
Список литературы 141
- Генеалогические и генетические аспекты фибрилляции предсердий
- Клиническая характеристика больных с фибрилляцией предсердий
- Полиморфизм гена pi-адренорецепторов Ser49Gly у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы
- Проявления дисплазии соединительной ткани у пациентов с фибрилляцией предсердий
Введение к работе
Актуальность проблемы
Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее распространенная тахнаритмия, значительно снижающая работоспособность и качество жизни больных Именно поэтому выяснение генеалогических и генетических аспектов ФП, предикторов ее возникновения является актуальным, т к открывает перспективы своевременной профилактики и этиотропной терапии этого нарушения ритма Основное количество публикаций о генеалогии мерцательной аритмии приходится на 90-е годы 20 века В этих работах описываются отдельные семьи, среди нескольких членов которых имела место ФП и/или трепетание предсердий (S Bharti, 1992, A Gillor et al, 1992, Т Tikanoja et al, 1998, С S Fox et al, 1997)
Молекулярные исследования ФП сосредоточены в основном в 2-х направлениях 1 Выявление генов, мутации в которых приводят к возникновению аритмии (наследование таких мутаций происходит по классическому меиделевскому типу) 2 Изучеіше полиморфизма различных генов, так называемых генов подверженности или генов-кандидатов
Фибрилляция предсердий, обусловленная мутациями в тех или иных генах, встречается относительно редко Гораздо чаще, по-видимому, возникновению ФП способствует определенное сочетание полиморфизмов некоторых генов Поэтому скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизма должно стать кардинальным направлением в исследовании генетики ФП Цель этих исследований идентифицировать триггерные факторы, ответственные за возникновение острык форм ФП, а также факторы, ответственные за ее хронизацию
Учитывая ограниченность информации по данной проблеме, представляется актуальным изучение ассоциации фибрилляции предсердий с полиморфизмом генов, связанных со структурными и функциональными характеристиками проводящей системы сердца В этом отношении одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм гена pl-
адренорецепторов, проявляющийся заменой аминокислоты Ser на Gly в позиции 49
Среди генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, представляет гакже интерес ген транскрипционного фактора HFlb, контролирующий экспрессию коннексина - 40, одного из белков межклеточных gap - соединений В настоящее время в эксперименте показана связь вариабельной структуры этого гена с фатальными аритмиями при отсутствии микроскопических структурных аномалий проводящей системы (Nguyen - Tran, 2000 г ) Исследование полиморфизма человеческого гомолога транскрипционного фактора мышей НГ1Ь гена транскрипционного фактора SP4 у лиц с таким нарушением ритма, как фибрилляция предсердий, не проводилось Проведение такого исследования позволит сделать шаг к дальнейшему раскрытию этиологии данного нарушения ритма
Известно, что наследственные болезни соединительной ткани сопровождаются нарушениями сердечного ритма (Д Н Бочкова и др, 1986) Это делает актуальным исследование взаимосвязей между фибрилляцией предсердий и проявлениями наследственной дисплазии соединительной ткани
Цель настоящего исследования изучить ассоциации фибрилляции предсердий с полиморфизмом гена (51-адренорецепторов и транскрипционного фактора SP4, а также оценить состояние соединительной ткани у пациентов с данным нарушением ритма
Задачи исследования
Изучить клинический полиморфизм фибрилляции - трепетания предсердий у пробандов и их родственников
Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму Ser49Gly гена (31-адренорецепторов у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы
Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму А80807А гена транскрипционного фактора SP4 у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы
4 Определить значение дисплазии соединительной ткани в качестве возможного предиктора развития фибрилляции предсердий
Научная новизна исследования
В данной работе впервые исследован полиморфизм Ser49Gly гена рі-адреноренепторов и полиморфизм гена транскрипционного фактора SP4 в семьях больных с фибрилляцией предсердий Впервые выявлено, что гетерозиготный вариант генотипа гена pl-адренорецепторов Ser49Gly достоверно чаще встречается у больных с первичной ФП и их родственников, а также у больных с вторичной ФП по сравнению с данными, полученными в контрольной группе Гомозиготный генотип по редкому аллелю гена pi-рецепторов Gly49Gly также достоверно чаще выявлен у больных с первичной ФП У больных с первичной фибрилляцией предсердий отмечается статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа А80807А гена транскрипционного фактора SP4 по сравнению с лицами контрольной группы
Впервые выявлена определенная сопряженность между дисплазиями соединительной ткани и фибрилляцией предсердий, т е определены стигмы дисэмбриогенеза, характерные для данного нарушения ритма У пациентов с первичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, кифоз, а также пролапс митрального клапана У пацнеш ов с вторичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой регистрируются такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, эпикант, плоскостопие, Зй тип мочки уха
Практическая ценность работы
Результаты настоящей работы позволяют определить некоторые генетические предикторы возникновения фибрилляции предсердий Выявленная ассоциация фибрилляции предсердий с полиморфизмом гена рі-адренорецепторов и гена транскрипционного фактора SP4 позволяет
осуществлять более обоснованный генетический пропюз развития фибрилляции предсердий в семьях больных с этой патологией Положения, выносимые на защиту
Гетерозиготный вариант генотипа гена рі-адренорецепторов Ser49Gly является генетическим предиктором возникновения как первичной, так и вторичной фибрилляции предсердий Предиктором возникновения первичной фибрилляции предсердий может служить также генотип Gly49Gly
У больных с первичной фибрилляцией предсердий достоверно чаще преобладает гомозиготный генотип (Л80807А) гена транскрипционного фактора SP4
У больных фибрилляцией предсердий достоверно чаще по сравнению с контрольной группой встречаются отдельные стигмы дисэмбриогенеза, а также пролапс митрального клапана
Личный вклад автора
Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе МУЗ ГКБ №20, кафедры внутренних болезней №1 Красноярской государственной медицинской академии, НИИ Терапии СО РАМН г. Новосибирска Автором осуществлялся набор обследованных лиц, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, функциональные методы исследования (электрокардиография, велоэргометрия, холтеровское мониторирование, участвовала в проведении чреспищеводной стимуляции левого предсердия и эхокардиоскопни), проводила забор крови для і енетического исследования, участвовала в проведении генетического исследования крови Осуществляла диспансерное наблюдение пациентов Автором проведена статистическая обработка результатов и написана диссертация
Апробация работы Материалы диссертации доложены на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт - Петербург 2004 год), на Втором
Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск 2004 год), на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Томск 2004 год), на научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых - кардиологов (Москва 2005 юд), на Первом Всероссийском Сьезде аритмологов (Москва 2005 год), на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва 2005 год), на ХП Симпозиуме по Русско - Японскому медицинскому обмену (Красноярск 2005 год), на Втором Всероссийском съезде аритмологов (Москва 2006 год); на 8-ом Международном симпозиуме по сердечной недостаточности (Израиль 2006 год), на терапевтическом обществе Красноярского края (Красноярск, октябрь 2006 год) Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии по специальности внутренние болезни ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации» 17 апреля 2007 г
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 работ в центральной и местной печати, из них одна статья в журнале, рецензируемым ВАК
Структура и объем работы
Генеалогические и генетические аспекты фибрилляции предсердий
Молекулярные исследования ФП сосредоточены в основном в двух направлениях: 1) выявление генов, мутации которых приводят к возникновению аритмии (наследование таких аритмий осуществляется по классическому менделевскому типу), 2) изучение полиморфизма различных генов, так называемых генов подверженности или генов — кандидатов. Скрининг генов подверженности, изучение их полиморфизма - важнейшее направление современной генетики. Цель этих исследований: идентифицировать не только триггерные факторы, ответственные за возникновение острых форм ФП, но и факторы, ответственные за ее хронизацию. Ограниченные успехи в терапии ФП частично обусловлены недостаточным пониманием ее молекулярной патофизиологии [13].
Роль наследственного фактора в развитии ФП первым определил И. Gould в 1950 году. Он описал семейную наклонность в возникновении ФП, прослеженную в ряде поколений одной семьи на протяжении 36 лет. Нарушение сердечного ритма у членов этой семьи возникало чаще во второй половине жизни (старше 50 лет) и длительно протекало без признаков нарушения кровообращения [18].
Основное количество публикаций о выявленных семейных случаях ФП приходится на 90 - е годы 20, века. В США в 1992 году S. Bharati et al. сообщили о двух семьях, где у нескольких членов семьи были выявлены нарушения ритма сердца. В семье 72-х летнего мужчины обнаружено, что присутствие ФП было связано с полом. Во втором случае - у женщины 56 лет, в семье была миокардиопатия и нарушение проводящей системы сердца в виде А-В блокады I степени, блокады левой ножки, предсердных аритмий. Оба пациента внезапно умерли. В обоих случаях были обнаружены дегенеративные изменения С-А узла, в близлежащих тканях к С-А узлу, в проводящих волокнах предсердий, в А-В узле, ножках пучка Гиса. А-В узел был уменьшен в размерах. Авторы пришли к выводу, что субстратом наджелудочковой тахиаритмпи являются диффузные изменения в предсердиях, проявляющееся у престарелых субъектов синдромом слабости синусового узла [124].
В 1992 году А. Gillor, Е. Korsch [131] описали случай семейного идиопатического трепетания предсердий. Учитывая то, что данное паруш1ние ритма является родственным ФП, могут существовать переходные формы между ФП и ТП. Зарегистрированы ситуации, когда в одном предсердии возникает фибрилляция, в другом - ТП, поэтому считаю необходимым представить эту семью. В данной семье у двух детей мужского пола диагностировано ТП, они являются третьим и шестым ребенком из семи. Остальные пять детей - девочки. Двое дочерей умерло: первая дочь умерла в возрасте двадцати дней, родители причину смерти не знают, четвертая - в 5 лет, вероятно от менингита. Родители и остальные трое дочерей здоровы. У старшего ребенка хроническая форма ТП, у второго, помимо пароксизмов ТП, возникают пароксизмы предсердной тахикардии.
Во Франции в 1996 году Р. Poret, Р. Mabo, С. Deplace et al. обследовали семью с семейной тахиаритмией. У пяти членов этой семьи в трех поколениях диагностирована идиопатическая ФП с молодого возраста. При обследовании больных родственников обнаружена гипертрофия обоих предсердий, митральная и трикуспидальная регургитация [153].
J. Girona, А. Domingo, D. Albert et al. в 1997 году исследовали две семьи в Испании. Из пятидесяти обследованных у двадцати обнаружена ФП. Авторы сделали вывод, что семейная ФП очень частая аритмия, и также предположили аутосомно-доминантный тип наследования [127]. Т. Tikanoja et al. [225] в 1998 году опубликовали данные наблюдения за развитием семейной ФП у 2 эмбрионов на 23 и 25 неделях внутриутробного развития. Оба ребенка родились с продолжающейся ФП. C.S. Fox et al. указывают, что ФП у родителей увеличивает риск развития фибрилляции предсердий для потомства. Среди обследованных 2243 потомков 681 (30%) имели хотя бы 1 родителя с зарегистрированной ФП [188].
R. Brugada et al. (1997) [91] провели клиническое, электрофнзиологическое и генетические исследования 3 испанских семей с ФП. Генетический анализ выявил, что ген, ответственный за ФП в этих семьях, локализован на хромосоме 10q в регионе 10q22-24. Генотипирование больных с ФП выявило локус патологического гена между D1 OS 1694 и D1OS 1786. Заболевание наследуется с высокой пенетрантностыо. Авторы предполагают кандидатными генами данной патологии - гены бета -адренорецепторов (ADRB1), альфа - адренорецепторов (ADRA2) и гены G -протеин сцепленной рецептор киназы (GPRR5), как локализованные на той же, 10 хромосоме, в локусе 23-26. В обследованных семьях мерцательная аритмия выявлена у 21 из 49 родственников. Один из пораженных родственников (П-8) умер в возрасте 68 лет от инсульта. Другой родственник (Ш-2), с пароксизмальной мерцательной аритмией с 20 лет, умер внезапно в возрасте 36 лет, но аутопсия не проводилась. Из 19 живых членов семьи 18 имели хроническую ФП и 1 - пароксизмальную форму ФП.
D.M. Roden [197] определил наследственную ФП как моногенную аритмию, что предполагает, со слов автора, возможность ранней коррекции этого состояния.
Однако для данного нарушения ритма характерна генетическая гетерогенность, т.к. одинаковая фенотипическая картина может быть связана с мутациями различных генетических локусов. Наряду с локусом ФП, локализованном в 10 хромосоме, Р. Т. Ellinor et al. [175] картировали ген ФП на проксимальном длинном плече хромосомы 6q 14-16 в интервале между D6S286 и D651021. В данной семье ФП наследовалась как менделевское заболевание. H. Yang et al. [229] сообщили о замене аргинина на цистеин в позиции 27 гена KCNE2 на xромоcoмe 21q22.1-22, кодирующего бета - субъединицу калиевых каналов (ген ответственный за вариант LQT6 синдрома удлиненного интервала QT). Эти мутации обнаружены в 2 из 28 обследованных китайских семей с семейной ФП. Yi - Han Chen et al. идентифицировали мутацию (S140G) гена на хромосоме 11р15.5, кодирующего альфа - субъедиттцу калиевого сердечного канала, (генетический вариант LQT1). Возникновение ФП в данных случаях обусловлено тем, что при описанных мутациях в генах KCNE2 и KCNQ1 функция кодируемых ими калиевых каналов повышается, что приводит к укорочению потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий [123].
Belocq et al. [183] описали семью, в которой мутация в гене KCNQ1 приводила к возникновению синдрома удлиненного QT с пароксизмами фибрилляций не только предсердий, но и желудочков.
Установлена относительная ассоциация наследственной ФП с другими генными нарушениями: синдромом удлиненного интервала QT, дилятационной кардиомиопатией, гипертрофической кардиомиопатией. Мутация в гене, ответственном за одно из этих ассоциированных нарушений, может вызвать семейную ФП/ТП.
Многие авторы предполагают возможность наследования ФП, связанной с дилатационпой кардиомиопатией, как аллели, связанной с хромосомой 10q2 [216]. В 2000 году Е.А. Sparks et al. [216, 217] доложили о сорокалетнем наблюдении девяти поколений одной семьи с наследственной предсердной миопатией и фибрилляцией предсердий. У 106 человек из 325 обследованных была выявлена фибрилляция предсердий. Т.М. Olson et al. [70,212] установили миссепс- мутацию (D1275N) гена натриевых каналов SCN5A у пациентов с дилятационной кардиомиопатий и ФП. Gruver et al. [126] выявили миссенс мутацию (замена аргинина на гистидин в 663 позиции) в тяжелой цепи р сердечного миозина, приводящей к сцепленному наследованию гипертрофической кардиомиопатии и ФП.
В 2001 г. М.И. Gollob, R. Roberts [145,187] представили сочетание синдрома Вольффа - Паркинсона - Уайта и гипертрофической кардиомиопатии в связи с патологаей гена PRKAG, который кодирует гамма 2 субъединицу АМФ - активированной протеинкиназы. У пациентов с семейной формой этого синдрома ФП наблюдалась в 38-44% случаев в отличие от 15-20% при спорадических формах заболевания. Ген данной патологии картирован на хромосоме 7q34-36. При секвенированни ДНК у этих пациентов выявлены замены аргинина на глутамин в позиции 302.
Позже были обнаружены еще ряд мутаций С - терминали у 2 субъединицы у, пациентов с гипертрофией миокарда и электрофизиологическими аномалиями [115]. Кроме вышеуказанной замены, выявлена замена аргинина на глутамин в 70 и 226 позициях. Предположено, что обнаруженный молекулярный дефект через ряд механизмов ипгнбирует регресс дополнительных предсердно - желудочковых пучков во время физиологической сепарации камер срдца в эмбриональном периоде. Активация АМФ - активированной протеинкиназы в ответ на бета -адренергическую стимуляцию играет существенную роль в появлении тахиаритмий. АМФ - активированная протеинкиназа регулирует метаболизм клетки и преобладает в клетках скелетной мускулатуры, сердечной ткани, плаценты, печени, почках и поджелудочной железы [145,187].
В 1995 году Мае Rae et al. выявили наличие взаимосвязи между развитием гипертрофической кардиомиопатии у пациентов с синдромом WPW, ФП, и аномалией хромосомы 7 (7q3) [125].
Клиническая характеристика больных с фибрилляцией предсердий
В таблице 2.2.1 представлена частота различных форм ФП у пробандов 1 и 2 подгруппы. В первой подгруппе пароксизмальная форма фибрилляции предсердий выявлена у 47 человек (81,0%), пароксизмальная форма трепетания предсердий у 6 человек (10,3%). Итого пароксизмальная форма фибрилляции/трепетания предсердий наблюдалась у 53 человек из 58 пациентов первой подгруппы (91,4%).
Во второй подгруппе пароксизмальная форма ФП была выявлена у 30 пробандов (56,6%), пароксизмальная форма трепетания предсердий - у 5 (9,4%). Итого пароксизмальная форма фибрилляции / трепетания предсердий наблюдалась у 66,0 % пациентов 2 подгруппы. Хроническая форма ФП выявлена у 5 пробандов с идиопатической ФП (8,6%) (табл.2.2.1). У пробандов с вторичной ФП хроническая форма ФП была зарегистрирована у 18 пробандов (34,0%).
Таким образом, в первой подгруппе достоверно чаще наблюдается паро-ксизмальная форма ФП/ТП в сравнении с второй подгруппой (р 0,05). В то же время, во второй подгруппе достоверно чаще по сравнению с первой подгруппой наблюдается постоянная форма ФП (р 0,05).
Сердечно-сосудистая патология у пробапдов с идиопатической и вторичной ФП, а также другие заболевания, осложнением которых является ФП представлены в таблице 2.2.2. Как видно из указанной таблицы, у 35 пробандов с вторичной ФП была диагностнровапа ншемическая болезнь сердца, а именно: стенокардия напряжения II-III функционального класса у 21 человека, что составило 39,6% от общего числа пробапдов этой группы, стенокардия напряжения II-III функционального класса в сочетании с гипертонической болезнью III стадии - у 6 (11,3%) пробапдов, постинфарктный кардиосклероз - у 8 (15,1%) обследуемых; гипертонической болезнью II стадии от 1 до 3 степени страдало 9 (17,0%) пробапдов, гипертоническая болезнь III стадии от 2 до 3 степени выявлена у 4 пробапдов (7,5 %), абстинентный синдром - у 2 (3,8%) больных, на дилатациопную кардиомиопатию приходится 1 пациент (1,9%) и по 1 больному (1,9%) на грыжу пищеводного отверстия диафрагмы и узловой зоб II ст. с явлениями эутиреоза на момент осмотра.
В небольшом проценте случаев сердечно-сосудистая патология была отмечена и в группе пробапдов с идиопатической ФП: у 12 обследуемых мы диагностировали гипертоническую болезнь: гипертоническая болезнь I стадии I степени - 3 пациента (5,1%), гипертоническая болезнь II стадии I - II степени - 7 (12,1%) больных; у 2 (3,4%) пробапдов диагностирована ИБС. Стенокардия напряжения И-Ш функционального класса. Однако пароксизмы ФП у пробапдов I подгруппы были документированы задолго до появления первых признаков ишемической болезни сердца и гипертонической болезни, поэтому мы не связываем ФП с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пробапдов же с вторичной фибрилляцией предсердий прослеживается временная взаимосвязь между проявлением основного заболевания и последующим возникновением ФП,
Сопутствующие нарушения ритма и проводимости достоверно преобладали у пробандов с идиопатической ФП: у 15 (25,7%) человек с идиопатиче-ской фибрилляцией относительно 8 (15,1%) с вторичной ФП, (р 0,05), (табл,2.2,3). Однако, при детализации этих нарушений ритма и проводимости в двух исследуемых подгруппах достоверных различий между ними не выявлено. В таблице 2.2.3 представлены сопутствующие нарушения ритма и проводимости у пробандов I и II подгруппы. Следует отметить, что в контрольной группе патологии проводящей системы и нарушения ритма сердца у пробандов и их родственников выявлено не было, вследствие этого группа контроля не включена в представленные таблицы. Выявлена недостоверная тенденция к большей частоте НБПНПГ у пробандов с идиопатической ФП - 7 пробандов (12,1%) против 4 (7,5%) с вторичной ФП. ПБЛНПГ диагностирована у 2 пробандов первой подгруппы (3,5%), такое же количество больных с ФП имеет сопутствующую ПБПНПГ (3,5%).Среди пробандов с вторичной ФП ПБЛНПГ выявлена у 1 пациента (1,9%). Один больной (1,9%) во второй подгруппе имел сопутствующую ПБПНПГ (р 0,05). По одному пробанду из каждой подгруппы страдало а-в- узловой тахикардией: 1,7% в впервой подгруппе и 1,9% во второй подгруппе (р 0,05). Сверхпроводимость по а-в-узлу выявлялась только у 2 пациентов с ФП первой подгруппы (3,4%). СА - блокада 2 ст.П типа также выявлялась только у 1 пациента первой подгруппы (1,7%). Нефатальная фибрилляция желудочков характерна была только для 1 пациента второй подгруппы (1,9%).
Полиморфизм гена pi-адренорецепторов Ser49Gly у пробандов с фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы
В нашей работе исследован полиморфизм гена Р1-адренорецепторов Ser49Gly у больных ФП, их здоровых родственников и лиц, контрольной группы.
Частота распространения гомозиготного аллеля у больных с первичной ФП (Ser49Ser) составила 33,3% (10 человек), гетерозиготного аллеля (Ser49Gly) - 50,0% (15 человек), гомозиготного генотипа по редкому аллелю (Gly49Gly) - 16,7% (5 человек). Частоты распространения генотипов среди здоровых родственников распределились следующим образом: гомозиготный генотип по распространенному аллелю (Ser49Ser) - 56,0% (14 человек), гетерозиготный генотип (Ser 49Gly) - 44,0% (11 человек) (табл. 3.2.1).
В неорганизованной популяции г. Новосибирска [30] генотипы были распределены следующим образом: 77,8% (154 человека) являлись гомозиготами по распространенному аллелю (Ser49Ser), 19,2% (38 человек) -гетерозпготамп (Ser49Gly) и 3,0% (6 человек) - гомознготами по редкому аллелю (Gly49Gly) (табл. 3.2.1, рис. 3.2.1).
Частоты генотипов в популяционной выборке соответствовали равновесию Харди - Вайнберга.
По полученным нами данным, у пробапдов с первичной ФП и их родственников достоверно преобладал гетерозиготный генотип гена pi-адренорецепторов (Ser49Gly) в сравнении с контрольной группой, соответственно у 15 (50,0%) пробапдов и у 11 (44,0%) родственников в сравнении с 38 (19,2%) у контрольной группы. У пробапдов 1й подгруппы наблюдалось также преобладание по редкому аллелю (Gly49Gly) в сравнении с контрольной группой, соответственно у 5 (16,7%) в сравнении с 6 (3,0%) в контрольной группе. Но у здоровых родственников пробапдов 1-й подгруппы рассматриваемый генотип не был выявлен ни в одном случае (рис. 3.2.1).
Среди больных с вторичной ФП частоты аллелей распределилось следующим образом: гомозиготный генотип (Ser49Ser) - у 43,3% (13 человек), 46,7% (14 человек) - гетерозигот (Ser49Gly), гомозиготный генотип по редкому аллелю (Ser49Gly) - у 10% (3 человек). Частота распространения гомозиготного аллеля (Ser49Ser) составила 70,4% (31 человек) среди здоровых родственников с вторичной ФП, и 29,5% (13 человек) - гетерозиготный генотип (Ser49Gly).
У пациентов с вторичной фибрилляцией предсердий также наблюдается достоверное преобладание гетерозиготного аллеля (Ser49Gly), соответственно у 14 (46,7%) в сравнении с 38 (19,2%) в контрольной группе (рис. 3.2.2) (р 0,05).
Исследование, проведенное нами с полиморфизмом гена pi-адренорецепторов у больных с первичной и вторичной ФП, может способствовать решению одного из аспектов проблемы наследственной ФП. Таким образом, как видно из вышеизложенного, гетерозиготный вариант генотипа гена pi-адренорецепторов Ser49Gly можно рассматривать как один из генетических предикторов возникновения как первичной, так и вторичной ФП. Предиктором возникновения первичной ФП может служить также генотип гомозиготный по редкому аллелю (Gly49Gly). Родственников пробандов с первичной фибрилляцией предсердий и гетерозиготным генотипом (Ser49Gly) можно отнести к группе риска развития данной патологии.
В то же время несомненно, что дальнейшие поиски генов - кандидатов, способствующих возникновению как первичной, так и вторичной ФП, остаются актуальными. Результаты этих исследований могут внести важнейший вклад в профилактику возникновения одной из самых распространенных и опасных аритмий.
Проявления дисплазии соединительной ткани у пациентов с фибрилляцией предсердий
В настоящем разделе рассматриваются некоторые проявления дисплазии соединительной ткани у больных с первичной и вторичной ФП, их здоровых родственников, а также лиц контрольной группы.
Проводилась оценка показателя гипермобильности суставов (в баллах) в рассматриваемых группах.
Как видно из таблицы 3.4.1, у больных с первичной ФП, а также у их здоровых родственников наблюдается достоверное снижение гипермобильности суставов. В частности, у больных с первичной ФП показатель гипермобильности суставов составил 1,816±0,238 баллов (76 человек), у здоровых родственников - 2,447±0,216 баллов (132 человека), у лиц контрольной группы - 4,349±0,164 баллов (245 человек) - р, 3 0,001, р2-з 0,05.
Проводилась оценка показателя гипермобильности суставов у больных с вторичной ФП, их здоровых родственников и лиц контрольной группы. У пациентов с вторичной ФП выявлен показатель гипермобильности суставов - 0,111±0,082 баллов (54 больных), у здоровых родственников -1,585±0,237баллов (118 человек), у пациентов контрольной группы показатель гипермобильности суставов составил 4,349±0,164 баллов (245 человек). Таким образом, наблюдается достоверное снижение показателя гипермобильности суставов у больных с первичной фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников по сравнению с лицами контрольной группы (р,.3 0,001, рь 2 0,001, р2-з 0,001) (табл. 3.4.2).
Нами было проведено также определение длинно-широтного коэффициента у больных с первичной и вторичной ФП, их здоровых родственников и лиц контрольной группы. Определение длинно — широтного коэффициента проводится с помощью головного показателя Ретциуса, который вычисляется следующим образом: поперечный диаметр черепа / продольный диаметр черепа 100%.
Как видно из таблицы 3.4.3, достоверных отличий показателя длинно-широтного коэффициента при сравнении больных с первичной ФП, их здоровых родственников и лиц контрольной группы выявлено не было (pi.3 0,05, р2-з 0,05, рі 2 0,05). У больных с первичной ФП показатель длинно-широтного коэффициента составил 100,961 ±1,19% (76 человек), у здоровых родственников - 99,439±0,942% (132 человека), у лиц контрольной группы -103,075±0,270% (245 человек).
Согласно таблице 3.4.4, достоверных отличий показателя длинно-широтного коэффициента при сравнении больных с вторичной ФП, их здоровых родственников и лиц контрольной группы также выявлено не было (р,.3 0,05, р2 з 0,05, pi.2 0,05) (табл. 3.4.4). У больных с вторичной ФП показатель длинно-широтного коэффициента составляет 106,57±0,070% (54 человека), у здоровых родственников - 104,924±0,64% (118 человек), у лиц контрольной группы - 103,075±0,270% (245 человек).
Что касается стигм дисэмбриогенеза, то у больных с первичной ФП, их здоровых родственников по сравнению с лицами контрольной группы наблюдалось достоверное преобладание таких показателей, как неправильный прикус (17,1 ±0,04% - у больных первичной ФП, 20,4±0,04% - у здоровых родственников и 4,9±0,01% - у лиц контрольной группы, р1 3 0,05, р2.3 0,05). Кифоз грудного отдела позвоночника достоверно чаще отмечается у больных первичной ФП по сравнению с контрольной группой (19,7±0,04% - у больных первичной ФП, 3,7±0,04% - у здоровых родственников, отсутствует у лиц контрольной группы, рьз 0,05), (табл. 3,4.5).
В группе больных с вторичной ФП достоверно чаще преобладали такие показатели, как неправильный прикус (12,9±0,05% - у больных ФП, 2,5±0,01% - у здоровых родственников, 4,9±0,01% - у лиц контрольной группы, р,.3 0,05, Pl 2 0,05), эпикант (22,2±0,06% - у больных с вторичной ФП, 3,4±0,02% - у здоровых родственников, 2,0±0,01% - у лиц контрольной группы, рі-з 0,05, Р!.2 0,05), плоскостопие (20,4±0,06% - у больных с вторичной ФП, 9,3±0,03% -у здоровых родственников, 9,8±0,02% - у лиц контрольной группы, рЬз 0,05, Р!.2 0,05), Зй тип мочки уха (33,3±0,06% - у больных с вторичной ФП, 4,2±0,02% - у здоровых родственников, отсутствует у лиц контрольной группы, рі.з 0,05, рі.2 0,05), (табл. 3.4.6).
Пролапс митрального клапана (ПМК) наблюдается достоверно чаще у больных с первичной ФП в сравнении с их здоровыми родственниками и лицами контрольной группы.
У больных с первичной ФП ПМК выявлен в 23,7% (18 человек из76), у здоровых родственников в 30,3% (40 человек из 132) в сравнении с контрольной группой - 3,7% (10 человек из 245), (р,.3 0,05, р2.3 0,05). Таким образом, пролапс митрального клапана наблюдается достоверно чаще у больных первичной ФП, их здоровых родственников в сравнении с лицами контрольной группы. У больных с вторичной ФП ПМК выявлен в 7,4% (4 человека из 54), у здоровых родственников в 22,0% (26 человек из 118) в сравнении с лицами контрольной группы-4,1% (10 человек из 245), (р2.3 0,05). В группе пациентов с вторичной ФП достоверных отличий по частоте ПМК по сравнению с группой контроля выявлено не было (табл. 3.4.8, 3.4.9).
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что у пациентов с первичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают такие стигмы дисэмбриогенеза, неправильный прикус, кифоз, а также пролапс митрального клапана. У пациентов с вторичной ФП достоверно чаще по сравнению с контрольной группой преобладают такие стигмы дисэмбриогенеза, как неправильный прикус, эпикант, плоскостопие, Зй тип мочки уха.
