Введение к работе
Актуальность исследования. На сегодняшний день одной из наиболее часто встречающихся аритмий является фибрилляция предсердий (ФП), составляющая почти 30% от всех нарушений ритма сердца (НРС) [Kannel W.B. et al., 1982]. Число случаев ФП среди пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) возросло более чем на 40% за последние 30 лет [Tsang Т. S., 2003]. Это свидетельствует о том, что патогенез и терапия ФП до сих пор остаются серьезными проблемами для практических врачей и исследователей. В качестве патофизиологических механизмов рассматриваются острые или хронические гемодинамические, метаболические и электрофизиологические процессы. Все вышеуказанные факторы способны привести к структурному ремоделированию предсердий, вследствие которого развивается и прогрессирует аритмия.
В соответствии с современными концепциями предполагается, что в патогенезе ФП определенную роль играют процессы воспаления, значение которых долгое время недооценивалось [Адамян К.Г. и соавт., 2008; Тарасова О.А., 2007]. И если участие воспаления в атерогенезе убедительно показано на основании многочисленных исследований и не вызывает дискуссий, то вклад воспалительных реакций в развитии и прогрессировании ФП требует дальнейшего изучения.
В качестве показателей воспалительной реакции используется определение С-рективного белка (СРБ) и провоспалительных питокинов в сыворотке крови. Некоторыми авторами показано повышение уровня СРБ у данного контингента пациентов [Hernandez А., 2006; Boss Ch.J., Lip G.Y.H., 2005]. Проведены исследования, в которых рассматривается взаимосвязь между ФП и провоспалительными цитокинами [Boos С. J., 2006; Адамян К.Г. и соавт., 2008]. Последние способны модулировать функции сердечно-сосудистой системы. Показано увеличение концентрации фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) у пациентов с изучаемой аритмией во время ее пароксизма по сравнению с группой здоровых доноров. Также выявлено, что пароксизм ФП ассоциируется со значительным повышением концентрации ФНО-а, что прямо коррелирует с его тяжестью [Тарасова О. А., 2007]. Увеличение уровня сывороточных провоспалительных питокинов является чувствительным маркером воспаления, однако все же носит неспецифический характер. Возрастание титра аутоантител (AT) к ткани сердца указывает на воспалительный процесс с аутоиммунным компонентом, локализованный непосредственно в миокарде [Caforio A. L. Р., 2007]. У взрослых пациентов с идиопатической ПФП выявили наличие циркулирующих AT к тяжелой цепи миозина [Maixent J. и соавт., 1998]. В работах Fucuda Y. и соавт. (2002) показана роль аутоиммунных механизмов в развитии идиопатической хронической ФП.
Одной из стадий местного воспаления является альтерация ткани, при которой нарушается целостность клеточных структур. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, питокины и аутореактивные AT могут оказывать цитотоксическое действие, приводя к скрытым деструктивным процессам в миокарде и выходу сывороточных маркеров его повреждения в кровоток. В исследовании Takeda S. и соавт. (2003) повышение уровня сердечной формы белка связывающего жирные кислоты (сБСЖК) отмечалось не только у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и симптомами хронической сердечной недостаточности (ХСН), но и у пациентов с приступами ФП и суправентрикулярных тахикардии. Вышесказанное также подтверждают
результаты исследований Трифонова И.Р. (2009), который выявил увеличение сБСЖК у 63,5% больных с пароксизмами фибрилляции/трепетания предсердий при отсутствии данных за ОКС. Однако, повышенный уровень данного маркера автор связывает с утяжелением ишемии миокарда, а, не непосредственно с самой аритмией.
На сегодняшний день наибольшее внимание уделяется изучению электрофизиологических проявлений НРС, в то время как интимные клеточно-молекулярные механизмы, лежащие в их основе, остаются недостаточно изученными. В связи с этим, представляет интерес изучение роли воспалительных реакций, имеющих, возможно, аутоиммунную природу и сопровождающихся повреждением миокарда, в развитии ФП. Тем более, что в настоящее время не существует универсального метода лечения этой аритмии. Имеющиеся в настоящее время в распоряжении кардиолога антиаритмические лекарственные средства имеют ограниченную эффективность, побочные проявления, а также подчас более выраженное и опасное, чем исходная аритмия, проаритмическое действие [Тарасова О.А., 2007]. При подтверждении выдвигаемой гипотезы о вовлечении воспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в патогенез ФП, необходимо рассмотрение вопроса о назначении данному контингенту пациентов противовоспалительной и иммунотропной терапии.
Цель исследования. Оценить выраженность воспалительного процесса и его сопряженность с различными вариантами фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования:
Определить уровни маркеров воспаления (С-реактивный белок, фактор некроза опухолей-а, интерлейкин-ір) в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий в зависимости от формы аритмии.
Оценить сывороточный уровень титров аутоантител к отдельным компонентам кардиомиоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца и разными формами фибрилляции предсердий.
Исследовать маркеры повреждения миокарда (сердечная форма тропонина I, сердечная форма белка связывающего жирные кислоты) в сыворотке крови пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне ишемической болезни сердца.
Оценить патогенетические взаимосвязи между иммуново спалите льными факторами, маркерами повреждения миокарда и клиническим течением фибрилляции предсердий.
Научная новизна. Впервые на основании комплексных клинико-лабораторных исследований выявлено участие воспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в патогенезе фибрилляции предсердий при ишемической болезни сердца.
Показано повышенное содержание фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-ір у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий в период сохранения синусового ритма в сыворотке крови.
Впервые оценены уровни титров аутоантител к отдельным структурам кардиомиоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с разными формами фибрилляции предсердий, продемонстрировано, что для пароксизмальной формы фибрилляции предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца характерно повышение в сыворотке крови аутоантител к ядрам
кардиомиоцитов, а для хронической формы фибрилляции предсердий -аутоантител к сарколеммным структурам.
Показано, что повышение аутоантител к фибриллярным структурам кардиомиоцитов и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий ассоциировано с повышенным содержанием сывороточного уровня сердечной формы белка связывающего жирные кислоты.
Установлена прямая взаимосвязь между количеством эпизодов аритмии и уровнем провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-ір в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.
Практическая значимость:
Для прогнозирования течения фибрилляции предсердий и выбора тактики ее лечения показано определение титров аутоантител к различным компонентам кардиомиоцитов.
Выявленный вклад воспалительных реакций с аутоиммунным компонентом в развитии фибрилляции предсердий является основанием для дополнения стандартов терапии этого заболевания противоспалительными и иммунотропными лекарственными средствами.
Для прогнозирования изменения течения заболевания в виде учащения пароксизмов фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца показано определение уровня провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-ір в сыворотке крови у данного контингента пациентов в межприступный период.
Положения, выносимые на защиту:
Воспалительные реакции с аутоиммунным компонентом являются важным звеном патогенеза фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца, что подтверждается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и аутоантител к ядрам кардиомиоцитов при пароксизмальной форме аритмии, а при хронической форме - увеличением антител к сарколеммным структурам клеток сердечной мышцы.
Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца сопровождается повышенным содержанием в сыворотке крови сердечной формы белка связывающего жирные кислоты, ассоциированным с уровнем провоспалительных цитокинов и количеством антител к кардиомиоцитам.
Концентрации провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-ір в сыворотке крови пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне ишемической болезни сердца прямо коррелируют с кратностью эпизодов аритмии.
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), на конкурсах молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008, 2010), Всероссийском Национальном «Конгрессе кардиологов» (Москва, 2008), на региональной конференции «Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология»
(Томск, 2008), на конкурсе молодых ученых в рамках XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на международном конгрессе «Кардиостим-2010» (Санкт-Петербург, 2010), на конкурсе молодых ученых в рамках Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010), на заседании научно-экспертного Совета НИИ кардиологии СО РАМН (Томск, 21 июня 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 117 печатных страницах, содержит 12 таблиц, 9 рисунков. Состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследования, заключение), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 181 источник, из них 45 отечественных и 136 зарубежных.
