Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Стратегия противоаритмического лечения при фибрилляции предсердий: контроль ритма или частоты сердечных сокращений?
1.2. Роль радиочастотной абляции в лечении фибрилляции предсердий
1.3. Предикторы эффективности радиочастотной абляции у больных с фибрилляцией предсердий
1.4. Возможности медикаментозной терапии в повышении эффективности РЧА при фибрилляции предсердий
ГЛАВА 2. Материал и методы
2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц
2.2. Методика радиочастотной абляции предсердий.
2.3. Медикаментозная терапия в послеоперационном периоде
2.4. Оценка эффективности РЧА.
2.5. Осложнения РЧА.
2.6. Отбор параметров, претендующих на роль маркеров Страница эффективности РЧА.
2.7. Методы обследования 42
2.7.1. Лабораторные методы исследования 42
2.7.2. Инструментальные методы исследования 43
2.8. Статистическая обработка результатов 45
ГЛАВА 3. Результаты исследования 47
3.1. Отдаленные результаты радиочастотной абляции у 47
больных с фибрилляцией предсердий
3.2. Факторы, влияющие на эффективность радиочастотной абляции при фибрилляции предсердий
3.2.1. Анализ показателей, определяющих 51 эффективность, в период 3-6 месяцев после РЧА
3.2.2. Анализ показателей, определяющих 55 эффективность, в период 6-12 месяцев после РЧА
3.2.3. Уравнение дискриминантной функции 61
3.3. Антиаритмическая эффективность различных режимов назначения рецептурного препарата омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у лиц, подвергнутых радиочастотной абляции
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 68
Выводы 96
Практические рекомендации 98
Список литературы
- Роль радиочастотной абляции в лечении фибрилляции предсердий
- Медикаментозная терапия в послеоперационном периоде
- Факторы, влияющие на эффективность радиочастотной абляции при фибрилляции предсердий
- Антиаритмическая эффективность различных режимов назначения рецептурного препарата омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у лиц, подвергнутых радиочастотной абляции
Роль радиочастотной абляции в лечении фибрилляции предсердий
Радиочастотная абляция, являясь инвазивным хирургическим вмешательством, имеет свой спектр прогнозируемых осложнений, и, кроме того, высокую экономическую составляющую, что предопределяет необходимость прогнозирования эффективности процедуры, т.е. дооперационного определения той группы пациентов, которым данный вид лечения окажется оправданным, а прогнозируемые эффективность и безопасность - выше предполагаемых осложнений.
Безусловно, это весьма сложный и многокомпонентный процесс, включающий анализ целого ряда демографических, антропометрических, анатомических и функциональных факторов.
Масштабная работа, выполненная под руководством N. Akoum (2011), позволила выделить ряд параметров, идентифицированных в качестве предикторов вероятности рецидивов ФП в послеоперационном периоде: персистирующая и длительно персистирующая форма ФП, синдром обструктивного ночного апноэ и ожирение, увеличение размеров левого предсердия, пожилой возраст, артериальная гипертония и фиброз левого предсердия по данным МРТ сердца. Об уменьшении эффективности РЧА у лиц с выраженной дилатацией левого предсердия (ЛП) свидетельствуют и другие авторы (Bhargava М. et al., 2009; O Neill М. et al, 2009). В этом аспекте заслуживает внимания крупный систематический обзор Е.М. Balk и соавт. (2010), объединивший данные 45 исследований. Из 20 трайлов, в которых анализировались размер/объем левого предсердия, только в четырех была продемонстрирована статистически значимая корреляция между увеличением этого показателя и рецидивом ФП. Нет однозначных результатов и в вопросе о возможном влиянии формы ФП на отдаленные результаты РЧА. Многие авторы свидетельствуют о том, что персистирующий и длительно персистирующий вариант ФП является предиктором рецидива аритмии после РЧА (Карпенко Ю.И. и др., 2011; Bhargava М. et al., 2009; O Neill М. et al, 2009; Akoum N. et al., 2011). С другой стороны, в уже упоминавшемся мета-анализе Е.М. Balk и соавт. (2010) взаимосвязь формы ФП с вероятностью рецидива аритмии в послеоперационном периоде была продемонстрирована только в 6 из 17 испытаний. Следует сказать, что изначально в ранние исследования включались пациенты в подавляющем большинстве имевшие пароксизмальную ФП, а недостаток доказательной базы у лиц с персистирующими формами аритмии отразился на рекомендациях экспертов авторитетных европейских и отечественных кардиологических ассоциаций. Так, если больным с пароксизмальной устойчивой к ААТ ФП современные руководства (ESC, 2010; РКО, ВНОА и АССХ, 2012) предписывают назначение РЧА с самым высоким классом и уровнем доказательности (I А), то при персистирующей форме эти рекомендации имеют класс и уровень Па А, а при длительно персистирующей - ПЬ С.
В ряде работ было показано, что наличие структурной патологии сердца, особенно сопровождающейся нарушением систолической функции ЛЖ, также может рассматриваться как признак прогнозируемой неэффективности радиочастотной абляции (Земцовский Э. В. И др., 2009; Карпенко Ю.И. и др., 2011; O Neill М. Et al, 2009; Hunter R. et al., 2010; Akoum N. Et al., 2011). В то же время в систематическом обзоре Е.М. Balk и соавт. (2010), объединившем результаты 17 исследований, в которых изучался этот вопрос, подобная корреляция была продемонстрирована только в 5 из них. Интересно, что в некоторых исследованиях не обнаружено взаимосвязи эффективности РЧА с возрастом и наличием ишемической болезни сердца (Zado Е. et al, 2008), а влияние на результат операции выраженности левожелудочковой систолической дисфункции оказалась незначительной (O Neill М. et al, 2009).
Существуют данные, свидетельствующие о том, что в течение первого года после операции частота рецидивов аритмии значимо ниже у мужчин, нежели у женщин, а также у лиц более старшего возраста по сравнению с более молодыми пациентами (Bhargava М. et al., 2009; O Neill М. et al, 2009 Карпенко Ю.И. и др., 2011; Hunter R. et al, 2010; Akoum N. et al, 2011). В то же время Е. Zado и соавт. (2008) связи рецидива аритмии с возрастом не установлено, а в мета-анализе Е.М. Balk и соавт. (2010) такая ассоциация была продемонстрирована только в 1 из 22 исследований. В этом же обзоре не удалось выявить различий в эффективности операций у лиц различного пола.
Многофакторный анализ, проводившийся в небольшом количестве работ, позволил выделить комплекс наиболее значимых параметров, предложенных на роль предикторов рецидива ФП в послеоперационном периоде: персистирующая и длительно персистирующая формааритмии, длительность анамнеза ФП, выраженность структурных изменений сердца, низкая ФВ, увеличенный объем ЛП, женский пол, наличие артериальной гипертензии (Bhargava М. et al, 2009; O Neill М. et al, 2009).
Медикаментозная терапия в послеоперационном периоде
Проведение оперативного вмешательства у обследованных нами пациентов не сопровождалось развитием серьезных тяжелых осложнений, таких как, острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, гемоперикард, атриоэзофагеальная фистула, массивное кровотечение и др. (Calkins Н. et al., 2012), ни в одном случае.
В то же время были зарегистрированы сосудистые осложнения (немассивное кровотечение в месте пункции сосуда, не потребовавшие переливания крови и/или хирургического вмешательства, паховые гематомы, артериовенозные фистулы) у 7 человек (2,8%). У 1 больного (0,4%) были выявлены признаки повреждения околопищеводного сплетения блуждающего нерва, прошедшие самостоятельно в течение 6 суток, еще у 1 пациента (0,4%) отмечены проявления паралича диафрагмального нерва, также разрешившегося спонтанно в течение 2 часов после операции.
На основании литературных данных нами сформирован ряд качественных (общим числом 15) и количественных (общим числом 22) показателей, изученных в предоперационном или раннем послеоперационном периоде, которые могли претендовать на роль предикторов эффективности РЧА. Из качественных критериев оценивались демографические показатели (пол, возраст), анамнестические данные (отягощенная наследственность по ФП, наличие ФП за 7 суток до операции, факт курения, форма аритмии, а также наличие ассоциированной патологии ССС и/или сахарного диабета), а также анормальный вариант впадения легочных вен в ЛП.
Количественные параметры условно можно было разделить на гемодинамические (ЧСС, артериальное давление (АД), конечный систолический (КСО) и диастолический (КДО) объемы левого желудочка (ЛЖ), фракция выброса (ФВ), толщина миокарда задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ)), характеристики анатомии левого предсердия (размеры ЛП в различных сечениях, объем ЛП), а также биохимические показатели крови (общий холестерин и его фракции - липопротеиды высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), триглицериды, глюкоза плазмы натощак, креатинин, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), калий, а также уровень тропонина Т, определенный в течение 6-12 часов после РЧА). 2.7. Методы обследования
В процессе обследования больных с ФП нами определялся ряд клинических, лабораторных и инструментальных показателей.
Для унификации данных была создана единая форма истории болезни, в которой помимо информационных данных о больном (фамилия, имя, отчество, номер истории болезни, адрес, диагноз) фиксировались все параметры, представленные в п. 2.5.
Лабораторные методы исследования Лабораторные исследования крови с оценкой параметров, характеризующих липидный, углеводный, азотистый и электролитный обмен проводились по стандартным методикам лабораторий НМХЦ им. Н.И. Пирогова с применением системы «Spectrum».
Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле MDRD: СКФ = 186 х (креатинин/88, мкмоль/л) -1,154 х (возраст, годы) -0,203.
Для женщин результат умножали на 0,742.
В период от 6 до 12 часов после РЧА всем пациентам проводилось количественное определение уровня кардиального Тропонина Т в плазме крови с помощью анализатора ES-300 фирмы «Boeringer Manheim» (Австрия). 2.7.2. Инструментальные методы исследования
Всем пациентам до поступления в стационар отменялись антиаритмические препараты за 6 периодов полувыведения.
Обязательным условием проведения оперативного вмешательства являлась адекватная контролируемая гипокоагуляция Варфарином (под контролем международного нормализованного отношения с достижением целевых значений показателя в диапазоне 2-3) в течение не менее 3-4 недель до поступления в НМХЦ им. Н.И. Пирогова.
В день операции или накануне ее всем больным выполнялась чреспищеводная эхокардиография (ЭХОКГ) с целью исключения тромбов в полостях камер сердца. При наличии тромбов и/или выраженного эффекта спонтанного эхоконтрастирования пациенты исключались из исследования, и им рекомендовалось усиление антикоагулянтной терапии в течение 3-6 месяцев.
С целью уточнения топографии легочных вен выполнялась компьютерная томография предсердий и сосудов сердца на аппаратах «Briliance 64» фирмы «Philips» (Голландия) и «Somatom Sensation 4» фирмы «Siemens» (США) с использованием контрастного вещества «Оптирей 350» и «Оптирей 300». В ходе проведения КТ проводился расчет объема ЛП, а также оценивалось наличие анормального варианта впадения легочных вен в ЛП, под которым понимали варианты впадения легочных вен в ЛП, отличных от нормального (4 отдельные легочные вены: 2 верхние и 2 нижние). За 1-3 дня до операции всем больным было выполнено контрольное электрокардиографическое исследование на аппарате «Kenz Cardico 1210» фирмы «Suzuken» (Япония) со скоростью движения бумаги 25 мм/с. Регистрация ЭКГ выполнялась в положении больного лежа в 12 общепринятых отведениях.
Трансторакальная ЭХОКГ проводилась на аппаратах «ACUSON 512 SEQUOIA» фирмы «ACUSON» (США) и Vivid 7ВТ - 02 фирмы General Electric (США). Обследование выполнялось в М- и В-режимах, в положении больного лежа на левом боку по общепринятой методике. Для получения изображений использовались парастернальный доступ в III-IV межреберьях слева от грудины (по длинной и короткой оси сердца) и апикальный доступ в области максимального верхушечного толчка. Анализировались следующие параметры: КДО, КСО, ФВ, ЗСЛЖ, МЖП. В парастернальной позиции по длинной оси определялся переднезадний размер ЛП, в апикальной позиции -размер ЛП по ширине и по длине.
Для количественных переменных проводился тест на нормальность распределения. Для оценки полученных результатов выбран метод статистического анализа с использованием t-критерия Стьюдента для оценки значимости различий количественных параметров и х2_кРитеРии Пирсона - для качественных показателей. С целью изучения степени влияния ряда качественных характеристик в группах рецидивом ФП или без такового рассчитывалось отношение шансов (анализ таблиц сопряженности).
Из методов многомерного статистического анализа для построения прогностической модели эффективности РЧА использовался дискриминантный анализ.
Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием пакета статистического анализа данных Statistica 6.0 for Windows (StatSoft Inc., USA). Информация, содержащаяся в протоколах, вводилась в компьютер вручную, после чего выполнялась программная и визуальная проверка данных на полноту, допустимые диапазоны, логические и медицинские взаимосвязи. Все ошибки, обнаруженные в ходе процесса контроля качества, были исправлены.
Факторы, влияющие на эффективность радиочастотной абляции при фибрилляции предсердий
В первые 3-6 месяцев после РЧА почти у 70% пациентов нам не удалось зарегистрировать приступов ФП при плановых визитах, включавших помимо активного расспроса 2-суточное мониторирование ЭКГ. За данный период у них не отмечалось субъективных признаков аритмии. Эти факты позволили признать лечение эффективным у данной когорты пациентов. В то же время почти у каждого третьего пациента (31%) было отмечено рецидивирование мерцательной аритмии, хотя и частота возникновения, и длительность пароксизмов ФП после операции в среднем оказались статистически меньшими, чем до проведения РЧА. Эти результаты также были расценены нами как признак эффективности РЧА.
Литературные источники свидетельствуют о том, что максимальный риск рецидивирования ФП отмечается в течение первых 6-12 месяцев после абляции, тогда как в нашем исследовании было установлено, что частота возврата аритмии все же больше в первые 3-6 месяцев, чем в вышеуказанные сроки (31% против 21%). Основной причиной такого положения дел, на наш взгляд, следует признать активную тактику, предпринятую нами в отношении каждого случая рецидивирования аритмии в сроки 3-6 месяцев с коррекцией, как медикаментозной терапии, так и проведением повторных процедур РЧА при наличии показаний, что и предопределило повышение эффективности лечения в более поздний период. Работ, описывающих возможные механизмы рецидивирования аритмии после РЧА, немного. Однако основным фактором признано возобновление проведения в зоне воздействия, что фиксируется практически у всех пациентов в ходе повторного электрофизиологического исследования (Datino Т. et al., 2010). В подобных случаях для модификации аритмогенного субстрата многие центры используют абляцию CFAE-электрограмм (Grzeda K.R. et al., 2009). В качестве еще одной из возможных причин рецидивирования аритмии после абляции рассматривается повышенная активность автономных ганглиев в поддержании ФП, в связи с чем все чаще предпринимаются попытки воздействия на данные структуры во время абляции (Nishida К. et al., 2011). Важную роль в процессе возврата аритмии играет электрическое и структурное ремоделирование предсердий, основным проявлением которого является увеличение фиброзной ткани.
Данные, полученные в нашем исследовании, близки к таковым, полученным другими исследователями в начале-середине 2000-х годов (Kosak AY., 2000; Haissaguerre М. et al, 2000; Ревишвили А.Ш. и др., 2005; Cappato R. et al. 2005).
По-видимому, наиболее сопоставимыми с нашими данными следует признать результаты международных регистров, выполненных под руководством R. Cappato и соавт. (2005, 2010), поскольку именно регистры максимально близки к условиям реальной клинической практики. В первом исследовании, включившем 8745 пациентов, и проведенным в 1997-2002 гг., радиочастотная абляция была признана эффективной у 52 % больных, которым не назначали ААТ, и 76% пациентов, которым был продолжен прием ранее не эффективных антиаритмиков. Во втором, более масштабном, регистре, проведенном с 2003 по 2006 г. эффективность РЧА была еще выше - 80% на фоне продолжения ААТ, даже несмотря на увеличение доли лиц с персистирующей и длительно персистирующей формами ФП. Техника операции в данном регистре также была практически идентичной с таковой, применяемой в нашей работе, и включала изоляцию коллекторов ЛВ, а у больных с персистирующей ФП - еще и дополнительными абляциями зон с фрагментированными потенциалами. С учетом того, что в нашем исследовании доля лиц с персистирующей и длительно персистирующей формами ФП была достаточно большой (67%), эффективность РЧА, равную 69%, можно смело признать высокой. Нам представляется, что помимо профессионализма и опыта эндоваскулярных хирургов НМХЦ им. Н.И. Пирогова, меняющейся со временем техники операции, можно выделить еще несколько факторов, объясняющих такой высокий процент. Во-первых, ряду пациентов (26 человек, что составило 33% от всех лиц с рецидивом аритмии), у которых в первые 3-6 месяцев был зафиксирован рецидив ФП с симптомными длительными приступами, устойчивыми к медикаментозной терапии, были проведены повторные радиочастотные воздействия. На сегодняшний день считается общепризнанным, что большинству пациентов для эффективного контроля аритмии требуется проведение повторных процедур РЧА (Баталов Р.Е. и др., 2010; Оферкин А.И., 2010; Nodari S. et al., 2011; Calkins H. et al, 2012). Вместе с тем, основную роль в снижении процента рецидивирования ФП фактор повторного вмешательства, которые выполнялись в период 3-6 месяцев после первой РЧА, сыграл, по-видимому, в более отдаленном периоде (6-12 месяцев). В то же время, на такие показатели, как частота и длительность приступов ФП, которые достоверно уменьшились после РЧА, проведение повторных процедур, на наш взгляд, безусловно, повлияло. Во-вторых, все пациенты в послеоперационном периоде получали комбинированную антиаритмическую терапию (препаратами 1С и III классов), что весьма повысило шансы на сохранение синусового ритма. Многие исследователи подтверждают тот факт, что в группе лиц, которым после РЧА назначается ААТ, удержание синусового ритма удается достичь в среднем на 10-20% чаще, чем у больных без ААТ (Calkins Н. et al., 2007; Cappato R. et al, 2005; Cappato R. et al, 2010). При этом назначение именно такой комбинации, являющейся на сегодняшний день наиболее мощной и эффективной, даже пациентам с пароксизмальными формами ФП, стало важной основой для удержания синусового ритма.
Антиаритмическая эффективность различных режимов назначения рецептурного препарата омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у лиц, подвергнутых радиочастотной абляции
Проводятся попытки изучить непосредственные механизмы патологического влияния курения на анатомические и электрофизиологические свойства предсердий и легочных вен. Т.С. Tuan и соавт. (2008) изучили электрофизиологические свойства левого и правого предсердий с помощью навигационной системы NavX у 88 пациентов с ФП, подвергнутых процедуре РЧА, с учетом статуса курения. Авторами показано, что у курильщиков средний вольтаж правого предсердия меньше, а общая длительность времени активации больше, чем у не курящих лиц. Был сделан вывод о наличии дозозависимого эффекта курения на изменения электрофизиологических свойств правого предсердия у лиц с ФП. В ранее упоминавшейся работе S.Fukamizu и соавт. (2010) было продемонстрировано, что в группе курильщиков диаметр всех четырех легочных вен, а также объем левого предсердия достоверно выше, чем в контрольной группе. Еще одним неблагоприятным с точки зрения рецидива аритмии через 6-12 месяцев после РЧА фактором стала длительно персистирующая форма ФП. По нашим данным, наличие данной формы аритмии существенно увеличивает шанс рецидива аритмии в эти сроки (ОШ=2,5)
Подавляющее большинство авторов, изучавших данный вопрос, пришло к такому же заключению: персистирующая и длительно персистирующая формаФП значительно увеличивает вероятность рецидива аритмии после РЧА (Карпенко Ю.И. и др., 2011; Bhargava М. et al., 2009; O Neill М. et al, 2009; Akoum N., 2011). В то же время, в мета-анализе Е.М. Balk и соавт. (2010) взаимосвязь формы ФП с вероятностью рецидива аритмии в послеоперационном периоде была продемонстрирована только в 6 из 17 испытаний. Следует отметить, что в исследования, проведенные в начале - середине 2000-х годов, включались пациенты, в подавляющем большинстве имевшие пароксизмальную ФП, доля персистирующей формы аритмии существенно возросла только в исследованиях второй половины 2000-х годов.
Очевидно, что более длительный анамнез аритмии тесно ассоциирован с большей выраженностью процессов электрического и структурного ремоделирования предсердий, что в свою очередь, является доказанным субстратом для рецидивирования ФП после операции РЧА (Calkins Н. et al., 2012).
В отличие от многих авторов (Карпенко Ю.И. и др., 2011; O Neill М. et al, 2009; Hunter R. et al., 2010; Akoum N. et al, 2011), нам не удалось установить взаимосвязи между риском возникновения ФП в послеоперационном периоде и наличием структурной патологии сердца, в т.ч. с нарушением систолической функции ЛЖ. Ни один из анализируемых нами параметров, характеризующих состояние системной и внутрисердечной гемодинамики (структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы) не оказывал значимого влияния на вероятность рецидива ФП в период 6-12 месяцев после РЧА. Отмечалась лишь тенденция (р=0,08) к увеличению рисков возврата аритмии у лиц с исходно более высокой ЧСС. В то же время, ЧСС до операции вошла в уравнение дискриминатной функции, о чем будет сказано ниже.
С другой стороны, следует отметить, что не во всех исследованиях подтверждена ассоциация структурно-функционального статуса ССС и вероятности рецидива ФП. Так, в систематическом обзоре Е.М. Balk и соавт. (2010), объединившем результаты 17 исследований, подобная корреляция была продемонстрирована только в 5 из них. В некоторых исследованиях не обнаружено взаимосвязи эффективности РЧА с наличием ИБС (Zado Е. et al., 2008), а влияние на эффективность операции величины ФВ оказалось незначительным (O Neill М. Et al, 2009).
Изучение роли анатомических характеристик левого предсердия и легочных вен в возникновении рецидива ФП показало, что единственный показатель, позволивший достоверно предсказать вероятность возврата аритмии - это переднезадний размер ЛП. С определенной долей вероятности (поскольку отмечалась лишь недостоверная тенденция, р=0,12) можно сказать о возможной роли объема ЛП в этом процессе. Мало вероятно, что имеет место какая-то специфика влияния определенного размера ЛП, скорее всего, можно говорить о роли дилатации этой камеры в возникновении рецидивов аритмии. Скорее всего, именно переднезадний размер ЛП, определенный из парастернальной позиции по длинной оси, является наиболее чувствительным маркером из всех показателей, нами изученных в данной работе. Как уже было сказано выше, дилатация ЛП оказалась достоверным предиктором возврата аритмии после РЧА и в более ранние сроки (3-6 месяцев). Обсуждение этой взаимосвязи также представлено выше. Сопоставительный анализ ряда биохимических показателей не выявил достоверных различий в группах лиц с рецидивом аритмии через 6-12 месяцев и без такового, что не позволяет нам говорить о наличии каких-либо надежных биохимических маркеров эффективности РЧА в изучаемые сроки.
Для прогнозирования рецидива ФП через 6-12 месяцев после РЧА проведен дискриминантныи анализ, в результате которого получена дискриминантная функция, обеспечивающая наиболее высокую чувствительность (67%) и специфичность (72%).
В уравнение вошло 7 показателей, 6 из которых увеличивали вероятность рецидива аритмии (отягощенная наследственность по ФП у ближайших родственников, длительно персистирующий вариант аритмии, переднезадний размер ЛП, ЧСС, возраст), а один (женский пол) - уменьшал такую вероятность.
