Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы в большинстве экономически развитых стран, в том числе и в Российской Федерации, имеются существенные успехи по снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Основными причинами данной положительной тенденции являются широкое внедрение в практику инвазивных вмешательств, проведение ранней реваскуляризации и агрессивной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии. Однако заболеваемость ИБС остается на неизменно высоком уровне (Шальнова С.А. с соавт., 2012; Perk J. et al., 2012; Roger V. L. et al., 2012). Огромное социально-экономическое бремя сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) обуславливает пристальное внимание к мероприятиям по первичной профилактике этих заболеваний (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике 2011; Оганов Р.Г., 2011).
Улучшение мер первичной профилактики невозможно без внедрения широкого спектра административных и организационных мер со стороны государства. Определение целевой группы для проведения первичной профилактики является важнейшим условием для решения задачи по снижению заболеваемости ИБС. Именно поэтому важным направлением работ в этой области является разработка новых возможностей в стратификации риска развития заболевания. Одним из перспективных направлений научных изысканий является поиск генетических предикторов заболевания. Существенным преимуществом использования генотипа человека, как фактора риска, является его неизменность в течение жизни. Именно поэтому изучение генетических аспектов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) определено как одно из приоритетных направлений современных научных исследований в Российской Федерации (Постановление президиума РАМН. Развитие научных исследований и научной инфраструктуры в рамках задач платформы «Сердечно–сосудистые заболевания» 2012).
Генетика ИБС изучается очень давно, однако поиск генетического субстрата длительное время оставался безуспешным. В основном это было связано с тем, что для анализа отбирались гены-кандидаты, имеющие известное значение в патогенезе заболевания (процессы тромбообразования, атеросклероза, регулирования воспалительных реакций и др.) (Спиридонова М.Г. с соавт., 2001; Малыгина Н. А. с соавт., 2002; Colombo M. G. еt al., 2003; Мешков А. Н. с соавт., 2005; Balcerzyk A. еt al., 2007; Mayer B. Et al., 2007).
Переворот в изучении генетики ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) произвели данные полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), выявивших участки генома, ассоциированные с развитием ИМ, но не известным до настоящего времени механизмом реализации их эффекта. В течение 6 лет, прошедших после публикации результатов первых GWAS, были открыты несколько десятков однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), расположенных в разных хромосомах, ассоциированных с развитием ИБС и ИМ (Deloukas P. et al ., 2012; . et al , 2012; Roberts . et al., 2012). Взаимосвязь с развитием ИМ, согласно GWAS, выявлена и для двух ОНП различных локусов 6 хромосомы (Horne B.D. et. al., 2007; Shiffman D. et. al., 2005; . et. al., 2011; Larson M. et. al., 2007):
rs619203, расположенный на длинном плече хромосомы 6 (локус 6q22), входит в состав гена, кодирующего синтез белка - рецептора тирозинкиназы (ROS1);
rs499818, расположенный на коротком плече хромосомы 6 (локус 6p24.1), не входит в структуру ни одного изученного гена.
В настоящее время в России почти не изучена ассоциация вышеописанных ОНП с развитием ИМ, имеются лишь единичные публикации на эту тему (Максимов В.Н. с соавт., 2012), а взаимосвязь ОНП с характеристиками и течением ИМ, факторами риска ИБС ранее не изучалась. В связи с вышеизложенным ЦЕЛЬ настоящего исследования: изучить взаимосвязь ОНП rs619203 (6q22) и rs499818 (6p24.1) с риском развития, характеристиками и течением инфаркта миокарда в госпитальном периоде.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие
Задачи исследования:
-
Выявить ассоциации генотипов однонуклеотидных полиморфизмов rs619203 (6q22) и rs499818 (6p24.1) с риском развития инфаркта миокарда.
-
Провести гендерный анализ ассоциаций генотипов однонуклеотидных полиморфизмов rs619203 (6q22) и rs499818 (6p24.1) с риском развития инфаркта миокарда.
-
Изучить взаимосвязь исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов с факторами риска ИБС.
-
Проанализировать взаимосвязь изучаемых однонуклеотидных полиморфизмов с характеристиками инфаркта миокарда и течением в госпитальном периоде.
Научная новизна исследования. Впервые в Российской Федерации изучена взаимосвязь ОНП rs499818 и rs619203, расположенных на 6 хромосоме, с характеристиками ИМ и особенностями течения в госпитальном периоде. Установлена ассоциация аллеля А ОНП rs499818 с осложненным течением ИМ (развитием острой сердечной недостаточности (ОСН), рецидивом ИМ, летальным исходом) в госпитальном периоде. Проведен анализ взаимосвязи ОНП rs499818 и rs619203 с факторами риска ИБС, включая отягощенную наследственность по ИБС. Выявлено, что ОНП rs619203 является самостоятельным, наряду с традиционными факторами риска ИБС предиктором возникновения ИМ, как у лиц с отягощенным семейным анамнезом ИБС, так и у лиц без семейного анамнеза ИБС. Впервые проведен гендерный анализ ассоциаций ОНП, расположенных на хромосоме 6 (rs499818 и rs619203). В результате исследования выявлено, что rs619203, как генетический предиктор ИМ, не имел гендерных различий и ассоциирован с развитием ИМ, как у мужчин, так и у женщин.
Практическая значимость работы. Определено, что гомозиготный генотип СС rs619203 является предиктором развития ИМ и может быть использован как у лиц с отягощенной наследственностью по ИБС, так и у лиц без семейного анамнеза ИБС.
Установлено, что аллель А (гомозиготный генотип АА и гетерозиготный генотип AG) ОНП rs499818 взаимосвязан с осложненным течением ИМ (развитием ОСН, рецидивом ИМ, летальностью) в стационаре. Полученные данные могут быть использованы в прогнозировании развития ИМ и тяжести его течения в госпитальном периоде.
Положения, выносимые на защиту:
-
Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма rs619203 (6q22) является предиктором риска развития инфаркта миокарда и при гендерном анализе ассоциирован с развитием ИМ как у мужчин, так и у женщин.
-
Гомозиготный генотип СС однонуклеотидного полиморфизма rs619203 (6q22) может быть использован в качестве предиктора ИМ как у лиц с отягощенной наследственностью, так и у лиц, не имеющих семейного анамнеза ИБС.
-
Носительство аллеля А (гомозиготный генотип АА и гетерозиготный генотип АG) однонуклеотидного полиморфизма rs499818 (6p24.1) ассоциировано с осложненным течением инфаркта миокарда в госпитальном периоде (развитием острой сердечной недостаточности, рецидивом инфаркта миокарда и летальным исходом).
Апробация результатов исследования. Результаты работы представлены на XIV Краевой кардиологической конференции, посвященной 75-летию почетного кардиолога России профессора Шульмана В.А. (г.Красноярск, 29-30 сентября 2011г.), IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» (г.Санкт-Петербург, 22-23 марта 2012г.), I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г.Барнаул, 14-15 мая 2012г.), «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (г.Самара, 1-2 июня 2012г.), Научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (г.Барнаул, 7-8 июня 2012г.), » (г.Москва, 2-4 октября 2012г.), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (г.Санкт-Петербург, 12-14 ноября 2012 г.), II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (г. Барнаул, 1 марта 2013г.), Московском международном форуме кардиологов (г. Москва, 26-28 марта 2013г.), Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (г. Томск, 29-30 марта, 2013г.), Научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013» (г.Москва, 3-4 апреля 2013г.), Европейский конгресс по профилактической кардиологии «EuroPRevent-2013» (г.Рим, 18-20 апреля 2013г.), II Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (г.Баку, 20-21 апреля 2013г.), 80-ой Юбилейной Всероссийской Байкальской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г.Иркутск, 22-24 апреля 2013г.), IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г.Тюмень, 22-24 мая 2013г.).
Внедрение результатов исследования. Основные положения и результаты диссертации нашли практическое применение в работе амбулаторно-консультативного отделения с дневным стационаром городского кардиологического центра МБУЗ «ГКБ №20 им. И.С. Берзона» г. Красноярска.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них - 11 в центральной печати, 7 - в местной печати, 4 – в международной печати, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 14 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по теме диссертации, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, клинических случаев, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 86 отечественных и 134 зарубежных источников.
Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
![Клинико-морфологическая характеристика и течение инфаркта миокарда при его сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4482/196489.png "Клинико-морфологическая характеристика и течение инфаркта миокарда при его сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Золотова Татьяна Евгеньевна")