Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 22
1.1 Эпидемиология сердечной недостаточности при инфаркте миокарда 22
1.2. Патофизиология острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 27
1.2.1.Роль различных нарушений функциональных способностей миокарда в равитии острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 28
1.3. Значимость маркеров воспаления при различных видах дисфункции миокарда левого желудочка 30
1.4. Роль нарушения функции почек и анемии в развитии сердечной недостаточности при инфаркте миокарда и их прогностическое значение 34
1.4.1. Роль анемии в развитии сердечной недостаточности и ее прогностическое значение у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями 34
1.4.2. Кардиоренальный синдром при остром коронарном синдроме 38
1.5. Оценка эффективности тромболитической терапии и ее значение для развития сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 42
1.5.1 Критерии эффективности реперфузионной терапии 44
1.5.2 Влияние полиморфизма генов системы гемостаза (ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора свертывания ХІП) на эффективность тромболитической терапии 46
1.6 Роль ранних стадий нарушений углеводного обмена при инфаркте миокарда и их значение для развития сердечной недостаточности 49
1.6.1 Значение различных методов диагностики нарушений углеводного обмена 51
1.6.2 Нарушения углеводного обмена как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний 53
1.7 Эффективность статинов у больных инфарктом миокарда 56
1.7.1. Статины и система гемостаза 56
1.7.2 Статины в клинических исследованиях 58
1.7.3 Апполипопротеин Е и связь полиморфизма его генов с эффективностью терапии статинами 50
1.8 Раннее назначение инсулин-гларгина при СД 2 типа: ближайший и отдаленный прогноз в отношении развития сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 62
1.9 Влияние левосимендана на систолическую и диастолическую фунции миокарда при острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 65
1.9.1 Особенности действия левосимендана 65
1.9.2 Тканевая миокардиальная допплеровская эхокардиография в оценке функциональной способности миокарда левого желудочка... 68
1.9.3 Оценка проаритмогенного эффекта инотропных препаратов 70
Глава II. Материалы и методы исследования 77
2.1. Критерии отбора и характеристика группы наблюдения 77
2.2. Методы обследования больных 79
2.2.1. Общеклинические методы обследования 79
2.2.2. Лабораторные исследования 80
2.2.3. Оценка эффективности тромболитической терапии 81
2.2.4. Оценка аритмогенного потенциала 81
2.2.5. Оценка систолической и диастолической функции левого желудочка 82
2.2.6. Исследование воспалительного статуса 83
2.2.7. Исследование полиморфизма генов 84
Глава III. Клинико-гемодинамическая характеристика, особенности лечения и прогноз больных инфарктом миокарда с различными формами острой сердечной недостаточности в условиях скоропомощого стационара 92
3.1. Изучение распространенности и клинико-гемодинамическая характеристики больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью в условиях скоропомощного стационара без инвазивных вмешательств 92
3.2. Клинико-гемодинамическая характеристика и прогноз больных инфарктом миокарда в заисимости от формы сердечной недостаточности 99
3.3. Развитие осложнений инфаркта миокарда и оценка внутригоспитальной летальности больных в зависимости от наличия острой сердечной недостаточности 101
3.4. Анализ лечения больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью в условиях скоропомощного стационара без инвазивных вмешательств 105
3.5. Определение алгоритма стратификации больных инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью по риску внутригоспитальной летальности 106
Глава IV. Оценка функционального состояния миокарда у больных инфарктом миокардами острой сердечной недостаточностью 110
4.1 .Клинико-гемодинамическая характеристика больных 110
4.2. Типы нарушения функциональной способности миокарда у больных инфарктом и отеком легких 114
4.3 Анализ течения инфаркта миокарда в зависимости от преимущественного типа дисфункции миокарда левого желудочка за госпитальный период и через 6 месяцев наблюдения 120
Глава V. Клиническое значение маркеров неспецифического воспаления у больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью и связь с нарушением функционального состояния миокарда левого желудочка 123
5.1. Исследование маркеров воспалительной реакции у больных инфарктом миокарда в зависимости от сердечной недостаточности 123
5.2. Активность воспалительной реакции у больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью в зависимости от преимущественного типа дисфункции левого желудочка 126
5.3. Прогностическое значение маркеров неспецифического воспаления у больных инфарктом миокарда 127
Глава VI. Оценка эффективности тромболитическои терапии у больных инфарктом миокарда, связи эффективности тромболизиса с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и развитием острой сердечной недостаточности 132
6.1. Оценка эффективности тромболитической терапии с использованием ЭКГ и лабораторных критериев 132
6.2. Изучение связи эффективности тромболитической терапии с основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний 134
6.3 Анализ осложнений и внутригоспитальной летальности больных инфартктом миокарда в зависимости от эффективности тромболитической терапии 138
Глава VII. Исследование распределения генотипов и аллелей генотипов фактора XIII и ингибитора активатора плазминогена-1 и связи их полиморфизма с эффективностью тромболитической терапии и развитием острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 140
7.1. Ассоциация Val34Leu полиморфизма гена фактора свертываемости XIII с эффективностью тромболитической терапии и развитием острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 141
7.2. Ассоциация 4G/5G полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена с эффективностью тромболитической терапии и развитием острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 145
Глава VIII. Эффективность и безопасность раннего назначения аторвастатина больным инфарктом миокарда, влияние на динамику воспалительных маркеров и показатели липидного спектра 150
8.1 Влияние раннего назначения аторастатина на динамику СРБ и фибриногена у больных инфарктом миокарда после проведенного тромболизиса 151
8.2 Влияние раннего назначения аторастатина на течение госпитального периода инфаркта миокарда 153
8.3 Изучение ассоциации полиморфизма АпоЕ с динамикой маркеров воспаления и показателями липидного профиля у больных инфарктом миокарда на фоне приема аторвастатина 155
Глава IX. Изучение распространенности ранних стадий углеводного обмена и их связи с развитием сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда 160
9.1. Распространенность и характер углеводного обмена у больных с инфарктом миокарда 160
9.2. Частота развития острой сердечной недостаточности и других осложнений инфаркта миокарда в зависимости от характера нарушений углеводного обмена 163
Глава Х. Эффективность и безопасность раннего назначения инсулин-гларгина по сравнению с пероральными антидиабетическими препаратами у больных инфарктом миокарда и СД 2 типа 166
Глава XI. Изучение эффективности и безопасности левосимендана в сравнении с добутамином у больных инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью 170
Глава XII Обсуждение результатов 179
Выводы 215
Практические рекомендации 218
Литература 220
- Роль анемии в развитии сердечной недостаточности и ее прогностическое значение у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями
- Типы нарушения функциональной способности миокарда у больных инфарктом и отеком легких
- Ассоциация 4G/5G полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена с эффективностью тромболитической терапии и развитием острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда
- Распространенность и характер углеводного обмена у больных с инфарктом миокарда
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Результаты крупных эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте числа больных с сердечной недостаточностью (СН) (данные регистров ADHERE). В соответствии с современными международными и национальными рекомендациями по сердечной недостаточности (ЕОК, 2008, ВНОК, 2009) выделяют впервые возникшую СН и декомпенсацию хронической СН. В качестве острой формы СН (ОСН) рекомендовано рассматривать быстрое развитие впервые появившихся (ОСН de novo) или острую декомпенсацию имевшихся ранее симптомов и признаков ХСН (ОДХСН), требующих принятия неотложных мер для их купирования. ИБС и инфаркт миокарда (ИМ) являются одной из самых частых причин развития СН как в остром периоде ИМ, так и после выписки больных из стационара. В период госпитализации частота развития СН варьирует от 5% (кардиогенный шок) до 30% случаев. Летальность пациентов ИМ с СН достигает 20% в течение месяца (Steg G. 2004) и возрастает до 50% в течение года (Rosamond W., 2007). В случае развития СН смертность больных ИМ возрастает соответственно усугублению тяжести ее проявлений. В случае развития кардиогенного шока цифры летальности сохраняются на уровне 60-80% несмотря на внедрение новых методов лечения. Факт развития СН у больных ИМ является независимым самостоятельным предиктором неблагоприятного исхода (данные регистра РЕКОРД, 2008). Хорошо известными факторами риска неблагоприятного течения ИМ являются пожилой возраст, низкая ФВ, наличие СД и ХСН в анамнезе, передняя локализация трансмурального ИМ. В настоящее время активно изучается прогностическое значение дополнительных маркеров ОСН и смертности, таких как снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), наличия анемии, роль диастолической дисфункции ЛЖ, ранних стадий углеводного дисбаланса. Определение значимости этих показателей, особенно при выявлении их на ранних этапах, представляется целесообразным для своевременного выявления пациентов высокого риска и выбора оптимальной тактики лечения.
Из известных на сегодня шкал для оценки риска у больных ОКС (GRACE, TIMI, PURSUIT) только шкала GRACE разработана на основании крупного регистра больных ОКС, то есть относительно не отобранных пациентах. В регистре наличие ОСН является одним из критериев оценки риска и не изучаются факторы, связанные с ее развитием. Кроме того, российская популяция больных не была представлена в данном регистре, что может ограничивать широкое использование предложенной шкалы в практической деятельности. В отечественной литературе опубликованы данные немногочисленных российских регистров, включавших больных СН (ШАНС, ЭПОХА) и ОКС (Российский регистр ОКС 2000-2001г, Грацианский Н.А., Явелов И. С, РЕКОРД, Эрлих А., 2009), в которых проблемы ОСН практически не затрагивались. Кроме того, в существующих рекомендациях не обозначено четких критериев стратификации риска развития ОСН и смерти у больных ОКС, использование которых было бы доступно и удобно в ежедневной практике.
Роль снижения сократительной способности сердца в развитии СН у больных ИМ хорошо изучена, но также известно, что СН часто развивается на фоне нормальной фракции выброса ЛЖ (ФВ) и обусловлена выраженной диастолической дисфункцией (ДД) (Baicu С, 2005, Bursi F., 2006). Выявление связи
между типом нарушения функции миокарда ЛЖ, тяжестью СН и смертью больных представляется важной задачей, решение которой будет способствовать более адекватному выбору лечения больных. Важную роль в развитии и прогрессировании СН у больных ИМ наряду с нейрогормонами играют провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н., 2000), степень активации которых коррелирует с размером очага некроза, тяжестью дисфункции ЛЖ (Mueller С, 2006). Изучение прогностической ценности воспалительных маркеров представляется целесообразным.
В последнее время важность нарушения функции почек и присутствие у больных анемии как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний очевидна. У пациентов ИМ умеренное снижение СКФ сопровождается 3-х кратным ростом смертности больных (Best Р., 2002), а при наличии терминальной стадии снижения почечной функции риск смерти возрастает в 15 раз (Masoudi F., 2004). По данным международного регистра (Euro Heart Survey ACS Registry 2006-2008) наличие анемии, особенно в сочетании со снижением ФВ ЛЖ, ассоциируется с ухудшением прогноза. Оценка распространенности и определение роли почечной дисфункции и уровня гемоглобина с развитием ОСН и прогнозом ИМ в реальных условиях является особенно актуальным.
Негативное влияние СД на прогноз больных ИМ многократно подтверждено результатами многочисленных исследований (MONICA, 1992, GUSTO-I, 1993, MITRA, 2000 и др.). В настоящее время приоритетное значение придают выявлению ранних стадий расстройств углеводного обмена (Kosiborod М, 2005, Goyal А., 2006) и изучению роли гипергликемии в отсутствии СД в оценке риска СН и смерти больных, а также поиску путей максимально эффективной коррекции гуровня глюкозы.
Приоритетность реперфузионной терапии в предупреждении развития ОСН и улучшении прогноза при ИМ не вызывает сомнений. Тромболизис в качестве доступного и эффективного метода реперфузии сохраняет свою актуальность. Выявление факторов, в том числе, генетических, ассоциирующихся с эффективностью тромболизиса, своевременная и доступная оценка степени восстановления кровотока в инфарктсвязанной артерии (ИСА) имеют особое значение для стратификации риска, выбора дальнейшего лечения.
В 10-30% случаев лечения ОСН у больных ИМ возникает необходимость в применении кардиотонических, инотропных препаратов (Hochman J., 2000). Однако эти лекарственные средства дают только кратковременное симптоматическое улучшение, а смертность при их широком применении может возрастать за счет выраженного аритмогенного потенциала, увеличения потребления кислорода и усугубления повреждения клеток миокарда за счет их перегрузки кальцием. В связи с этим представляется актуальным определение критериев для своевременного выявления больных ИМ, нуждающихся в инотропной поддержке, что может способствовать более дифференцированному применению препаратов этой группы. Не менее важен поиск новых препаратов, способных обеспечить необходимое симптоматическое воздействие и при этом не ухудшающих прогноз заболевания. Наиболее перспективным представляется препарат левосимендан, однако его клиническая эффективность и безопасность изучались преимущественно при ОДХСН, а при ИМ было проведено только одно крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2,
включавшее более 500 пациентов с ОСЫ П-Ш классов по Киллип (Moiseyev V., 2002). Эффективность левосимендана оценивалась в основном с помощью клинических данных. В связи с этим представляется актуальным более детальное изучение влияния препарата на сократимость миокарда с использованием метода тканевого допплеровского ультразвукового исследования. Кроме того, необходимо более подробное изучение влияния подобного лечения на аритмогенную готовность у данной категории больных.
Цель исследования: изучить прогностическое значение острой сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда и эффективность различных терапевтических вмешательств в условиях скоропомощного стационара. Задачи
-
Изучить клинико-гемодинамические характеристики больных острым инфарктом миокарда и особенности лечения в зависимости от формы сердечной недостаточности в условиях скоропомощного стационара без возможностей применения инвазивных методов лечения.
-
Изучить предикторы развития сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда и разработать алгоритм стратификации больных сердечной недостаточностью (Киллип П-Ш) по риску внутригоспитальной летальности.
-
Оценить значение различных типов нарушения функциональной способности миокарда левого желудочка (оцененной при ЭХО КГ) у больных инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью.
-
Изучить прогностическое значение маркеров неспецифического воспаления у больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью в зависимости от типа дисфункции миокарда левого желудочка.
-
Изучить ассоциации различных типов нарушений углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, впервые выявленный сахарный диабет 2 типа) с тяжестью сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда.
-
У больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа в открытом рандомизированном исследовании сравнить эффективность/безопасность и влияние на риск развития сердечной недостаточности применения инсулина гларгина и пероральной антидиабетической терапии.
-
Оценить эффективность реперфузионной терапии с использованием неинвазивных критериев в зависимости от полиморфизма генов ИАП-1 и фактора XIII для прогнозирования развития острой сердечной недостаточности и внутригоспитальной летальности у больных инфарктом миокарда.
-
Оценить влияние раннего назначения аторвастатина на риск развития сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда, активность воспаления и показатели липидного профиля в зависимости от полиморфизма гена апоЕ.
-
У больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, требующей инотропной терапии, в открытом рандомизированном исследовании сравнить эффективность и безопасность левосимендана и добутамина.
Научная новизна.
На основании данных внутрибольничного регистра проанализирована распространенность и прогностическая значимость развития сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда у больных, госпитализированных в скоропомощной стационар г. Москвы, не обладающий возможностями инвазивного лечения. Установлено, что частота сердечной недостаточности при консервативном ведении больных с инфарктом миокарда составляет 28% и сопровождается 26% летальностью. Впервые возникшая СН (de novo) выявлена у 64,5% больных, острая декомпенсация СН - у 35,5%.
Продемонстрированы различия клинико-демографических характеристик и прогноза у больных инфарктом миокарда в зависимости от формы сердечной недостаточности. Пациенты с ОДСН в сравнении с пациентами с впервые возникшей СН характеризовались большей частотой сердечно-сосудистых факторов риска и внутригоспитальной летальности.
Установлены независимые предикторы неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью Киллип П-Ш. Снижение CKCDmdrd <52 мл/мин/1,73 м , снижение ФВ <47%, снижение уровня гемоглобина <112 г/л ассоциируется с высоким риском внутригоспитальной летальности. Исследованы особенности нарушений систолической и диастолической функций ЛЖ в ранние сроки ИМ, осложненного ОСН, и их связь с развитием других осложнений. Установлено, что у больных ИМ с ОСН при поступлении часто выявляется нарушение диастолической функции ЛЖ по рестриктивному типу, которое ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, независимо от наличия систолической дисфункции. У 30% больных, несмотря на наличие клиники ОСН, выявили сохраненную ФВ ЛЖ.
Продемонстрировано, что содержание маркеров неспецифического воспаления достоверно выше у больных ИМ с клиническими симптомами ОСН и их уровень коррелирует с тяжестью дисфункции ЛЖ у этих больных. Выявлена тесная взаимосвязь между повышением уровней С-реактивного белка, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-ос (ФНО-ос) на 2-е сутки ИМ и выраженностью процессов постинфарктного ремоделирования. Показано, что определение уровня СРБ не уступает по значимости более специфичным маркерам воспаления (ИЛ-6 и ФНО-ос). Также выявлена прямая корреляционная зависимость повышения уровней маркеров воспаления с развитием тяжёлой СН и летальностью больных.
Продемонстрировано, что частота определения успешного восстановления кровотока после ТЛТ у больных ИМ, оцененного по суммарному снижению сегмента ST > 70% через три часа от начала ТЛ и раннему повышению МВ-КФК, составляет не более половины случаев и зависит от времени до проведения ТЛТ, чаще наблюдается при нижней локализации ИМ, у женщин старше 60 лет и у больных СД 2 типа. Отсутствие критериев успешной реперфузии сопряжено с 3-х кратным увеличением риска развития ОСН. Проведена оценка встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов ИАП-1, фактора XIII. Не выявлено ассоциации между эффективностью ТЛТ и полиморфизмом изучаемых генов.
Впервые у пациентов ИМ без анамнеза СД 2 типа изучена частота встречаемости различных типов нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ, впервые выявленный СД 2 типа) по результатам ОГТТ. Выявлена сопоставимая
частота НГН/НТГ и впервые выявленного СД 2 типа у пациентов ИМ по результатам ОГТТ. Впервые продемонстрировано, что пациенты ИМ и гипергликемией натощак в 1 день госпитализации и нормальным углеводным обменом по данным ОГТТ имеют повышенный риск развития ОСН. Показано, что терапия инсулином-гларгином у пациентов ИМ и СД 2 типа, безопасна и эффективна и сопровождается достоверным снижением развития ОСИ Киллип III-IV за госпитальный период и декомпенсации ХСН в течение 6 месяцев.
Продемонстрировано более благоприятное течение госпитального периода ИМ в виде снижения случаев тяжелой ОСН, рецидивов ИМ, желудочковых нарушений ритма, а также значимое снижение уровня СРБ, ХС, ЛПНП, ТГ на 10-е сутки на фоне раннего назначения аторвастатина в дозе 20 мг/сут. Изучена связь эффективности аторвастатина с полиморфизмом гена апоЕ. Отмечено более выраженное снижение уровней СРБ, ТГ в группе носителей ЕЗЕЗ генотипа, чем в группе "не-ЕЗЕЗ" генотипа.
Впервые произведена детальная оценка функционального состояния миокарда ЛЖ с использованием тканевого допплеровского ультразвукового исследования сердца при введении левосимендана и добутамина у больных ИМ, осложнившемся тяжелой ОСН. Наряду с улучшением общей сократительной способности ЛЖ, применение левосимендана способствует нормализации сократимости ишемизированного миокарда и улучшению диастолической функции миокарда, более выраженной по сравнению с добутамином. Показано, что при инфузии левосимендана у больных ИМ не происходит ухудшения показателей, характеризующих аритмогенный потенциал.
Практическая значимость.
Установлены клинико-гемодинамические различия пациентов с ИМ и различными формами сердечной недостаточности у больных ИМ. Показано, что впервые возникшая ОСН является преобладающей формой ОСН.
На основании данных внутрибольничного регистра разработан алгоритм оценки риска внутригоспитальной летальности у больных с ИМ и ОСН Киллип II-III. Определение простых и доступных лабораторных и инструментальных показателей (расчетная CK
Для более полной оценки нарушений функции миокарда ЛЖ у больных ИМ и ОСН, необходимо исследование параметров, характеризующих как систолическую, так и диастолическую функцию. Показатели транс митрального потока (ТМП) обладают высокой прогностической ценностью, и исследование их в первые часы ИМ позволяет выделить группу больных высокого риска, что может быть полезным для определения тактики лечения.
Исследование маркеров неспепифического воспаления на 2-е сутки ИМ предоставляет дополнительную информацию для оценки тяжести нарушений функции миокарда ЛЖ и прогноза заболевания.
Оценка степени восстановления кровотока в ИСА по степени суммарного снижения сегмента ST на ЭКГ через 3 часа от начала ТЛТ, а также динамике уровней МВ-КФК, КФК в крови позволяет выявить высокий процент неэффективной реперфузии и, следовательно, выделить группу больных высокого
риска для выбора наиболее предпочтительной тактики ведения с применением ангиопластики.
Полученные в ходе исследования данные о более благоприятном течении госпитального периода ИМ, а также значимом снижении уровней СРБ, атерогенных липидов на фоне раннего назначения аторвастатина 20 мг/сутки позволяют рекомендовать использовать аторвастатин с первых суток развития ИМ. Более выраженное снижение уровней СРБ, ТГ на фоне лечения аторвастатином в группе носителей ЕЗЕЗ генотипа позволяет обсуждать целесообразность генотипирования по полиморфизму апоЕ с целью прогнозирования эффективности терапии статинами у пациентов ИМ.
Показатель глюкозы натощак может служить прогностическим признаком
развития ОСН у больных ИМ независимо от степени нарушения углеводного
обмена. Определение уровня глюкозы и проведение орального
глюкозотолерантного теста во время госпитализации имеют важное значение для выявления ранних стадий нарушения углеводного обмена и идентификации пациентов высокого риска развития ОСН.
Раннее назначение инсулина гларгин пациентам ИМ и впервые выявленным СД 2 типа достаточно безопасно и приводит не только к улучшению гликемического статуса пациента, но и снижению риска сердечно-сосудистых осложнений.
Применение кардиотонического лекарственного средства со свойствами вазодилататора левосимендана в комплексной терапии тяжелой ОСН способствует уменьшению тяжести ее клинических проявлений, повышению сократимости миокарда (как вовлеченного, так и не вовлеченного в очаг ишемии), уменьшению его ДД и сравнительно безопасно.
Положения, выносимые на защиту.
-
У больных с инфарктом миокарда, госпитализированных в скоропомощной стационар без возможностей инвазивного вмешательства преобладающей формой является впервые возникшая СН (de novo). Пациенты с инфарктом миокарда и острой декомпенсацией ХСН в сравнении с больными с впервые возникшей СН характеризуются большей частотой кардиогенного шока (Киллип IV) и высокой летальностью.
-
Независимыми предикторами внутригоспитальной летальности больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью Киллип П-Ш являются сниженная расчетная скорость клубочковой фильтрации, фракция выброса левого желудочка и уровень гемоглобина (наличие анемии).
-
У больных первым ИМ с зубцом Q и ОСН при поступлении выявляются различные типы нарушения функции миокарда ЛЖ: изолированная систолическая дисфункция ЛЖ; изолированная диастолическая дисфункция - рестриктивный тип; смешанная (сочетание систолической и диастолической) дисфункция ЛЖ. При этом у 31% больных при поступлении нарушений сократительной функции миокарда ЛЖ не выявляется. Присутствие рестриктивного типа диастолической дисфункции ЛЖ ассоциируется с возрастанием риска смерти больных ИМ.
-
У больных ИМ при развитии ОСН возрастает активность маркеров воспалительной реакции (ИЛ-6, ФНО-а и СРБ), обладающих выраженной
прогностической значимостью для определения риска постинфарктного ремоделирования ЛЖ и неблагоприятного исхода заболевания.
-
Эффективная реперфузия, при оценке ее по косвенным признакам (совокупность суммарного снижения сегмента ST и динамики уровней МВ-КФК, КФК) отмечается только у половины пациентов ИМ с проведенным тромболизисом и зависит от времени ожидания ТЛ, локализации ИМ, пола, наличия СД. Отсутствие критериев успешной реперфузии повышает риск развития ОСИ, в том числе тяжелых форм, у больных ИМ.
-
Нарушения углеводного обмена, оцененные по результатам ОГТТ, у больных ИМ выявляются в 67% случаев. При этом нарушения на ранних стадиях выявляются в 30% случаев, СД впервые диагностируется у 21% больных. Присутствие нарушений углеводного обмена любой стадии у пациентов ИМ сопровождается ростом случаев развития ОСН тяжелой степени.
-
Назначение 20 мг аторвастатина в течение 24 часов от начала ИМ сопровождается снижением частоты развития ОСН и рецедивов ИМ за госпитальный период лечения, а также сопровождается снижением активности воспалительной реакции и уровня липидов.
-
Коррекция гликемии у больных ИМ с и применением инсулина-гларгина в сравнении с использованием пероральных сахароснижающих препаратов приводит к снижению развития ОСН у больных ИМ на этапе стационарного лечения и госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН в постинфарктном периоде.
-
Лечение больных ИМ и тяжелой ОСН левосименданом и добутамином в средних терапевтических дозировках эффективно и безопасно, включая проаритмичекий потенциал, и сопровождается значимым улучшением систолической и диастолической функции миокарда ЛЖ. Лечение левосименданом сопровождается более выраженным улучшением показателей сократительной функции Л Ж
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения неотложной кардиологии и блока кардиореанимации, терапевтических и кардиологического отделений ГКБ № 64 (г. Москва) и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН, на кафедре внутренних болезней при прохождении цикла кардиологии и клинической фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов с участием сотрудников Городской клинической больницы № 64 г. Москвы
Материалы по теме диссертации доложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005),
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 19 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 273 страницах текста и состоит из введения, 9 глав, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 26 рисунками, 48 таблицами. Список литературы включает 87 отечественных и 293 зарубежных источников.
Роль анемии в развитии сердечной недостаточности и ее прогностическое значение у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Анемия является известным и независимым предиктором неблагоприяного сердечно-сосудистого прогноза. Анемия может быть как проявлением самостоятельного заболевания, обусловленного различными причинами (нарушениями эритропоэза, дефицитом витамина В12, фолиевой кислоты, железа и др.), так и с синдромом, связанным с основным заболеванием. В обоих случаях, анемию можно расценивать, как коморбидное состояние, ухудшающее жизненный прогноз и рассматривать в качестве нового объекта для коррекции при СИ.
Согласно определению ВОЗ, анемией считается снижение уровня гемоглобина (НЬ) до 13 г/л у мужчин и до 12 г/л у женщин.
Возникновение и прогрессирование анемии у пациентов с ХСН хорошо изучено. Основными механизмами ее развития являются хроническая кровопотеря, кардиоренальный синдром с развитием резистентности к эритропоэтину, гемодилюция, мальабсорбция и действие лекарств.
Анемия при ХСН чаще наблюдалась у больных пожилого возраста, при наличии СД, хронической почечной недостаточности, более высоких ФК ХСН (NYHA), с меньшей переносимостью физических нагрузок, низким качеством жизни, наличии более выраженных отеков, более низком уровне АД, более высоких дозах принимаемых диуретиков, а также более высоком уровне нейромедиаторов, провоспалительных цитокинов и С-реакивного бежа [16,315,406].
Несмотря на высокую предсказательную ценность анемии в отношении краткосрочного и долгосрочного прогноза, ее коррекция не приводит к продлению жизни. В настоящее время препараты железа и эритропоэтины рекомендованы всем больным с анемией на фоне ХСН в связи с доказанным улучшением качества жизни, переносимости физических нагрузок и структурно -функциональных показателей сердца.
В отношении анемии при ОКС и ОСН известно лишь, что ее наличие увеличивает смертность и тяжесть симптомов СН. Проспективных исследований в этом направлении нет. Данные по анемии при ОКС и ОСН получены из регистров и исследований по этим назологиям.
Согласно данным исследования OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) при анализе данных 3621 пациентов ИМ, осложненным СН, наличие анемии увеличивало риск госпитализации и смертность. В отдаленном периоде низкий уровень гемоглобина напрямую был связан с летальностью и госпитализацией по поводу СН. Каждое стандартное отклонение в увеличении уровня гемоглобина снижало риск смерти на 12% [429].
В клинических испытаниях и анализах крупных баз данных о больных с ХСН анемия выявлялась от 15 до 61% и от 14 до 70% у госпитализированных больных. В течение 1 года анемия была впервые выявлена у 9.6% участников исследования SOLVE) (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) [155], 16.9% участников исследования Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) [10] и 14.2% участников исследования COMET (CarvediloЮг Metoprolol European Trial) [157].
Распространенность анемии не зависела от показателей функции ЛЖ [56], существует слабая обратная связь между уровнем НЬ и ФВ ЛЖ [406], кроме того, повышение уровня НЬ сопровождается не повышением, а снижением значений ФВ ЛЖ [406,429]. При анемии повышается уровень маркера дисфункции ЛЖ - мозгового натрийуритического пептида.
В разных исследованиях была продемонстрирована независимая положительная связь.уровня; НЬ со смертностью и частотой госпитализации по поводу СН с нарушениями функции ЛЖ. Эти результаты: обобщены в недавно опубликованных: обзорах [166;406]. В ряде. исследований: относительный риск смерти повышался при анемии на 20-50%. Похожие закономерности-.были выявлены при сохранной функции ЛЖ. Увеличение смертности наблюдалось как при впервые возникшей анемии, так и при постепенном снижении уровня НЬ [406,429].
Связь смертности с уровнем НЬ носит нелинейный характер; наиболееи - , выражено повышение риска, при низком уровне НЬ [162,164,429]. В , і.-исследовании ValrHeFT рисксмерти был почти одинаковым в 2 верхних квартилях уровня НЬ (от \Ъ,1 до 14,7 г/л) и снижался в 2.нижних.квартилях ( 12,8 и от. 12,8до 13,7г/л). В ряде исследований сообщалось о J-образной зависимости между уровнем- НЬ! и смертностью в популяции лиц без сопутствующихзаболеваний; при ИБС, острых коронарных синдромах [56,277] и ХСН [99,280,281]. Самым низким риск смерти был при уровне НЬ от 13 до 16 г%, он повышался при значениях этого показателя за пределами означенного диапазона. Этими результатами объясняются опасения, что чрезмерное повышение уровня НЬ может быть сопряжено с увеличением смертности
Если прогностическая значимость анемии при ХСН и ОСН достаточно очевидна, то однозначных рекомендации по лечению, улучшающему исходы нет.
При наличии очевидных дефицитных состояний (низкий уровень железа, фолиевой кислоты, витамина В12) необходима заместительная терапия. Выявление анемии «хронических состояний» при хронической почечной недостаточности и ХСН, связанной с недостаточностью эритропоэтина или резистентностью к нему, возможно назначение эритропоэтина с достижением целевых значений НЬ не выше 13,5 г/л.
Одним из механизмов анемии при ОКС с ОСН, при ее отсутствии до начала острого состояния, является кровопотеря, как. осложнение использования антитромботиков. При значимой острой кровопотере показана гемотрансфузия.
Вопреки существующему мнению об ухудшении прогноза при ХСН при гемотрансфузии в связи с анемией, в исследовании Heart Failure Survey in Israel (HFSIS) из 2335 пациентов, госпитализированных в связи с ОСН на фоне различных заболеваний, в том числе ОКС, были получены обнадеживающие результаты. В 166 случаях была проведена гемотрансфузия и при анализе исходов, смертность у пациентов, подвергшихся процедуре переливания, в госпитальный период была ниже (8.7% vs 14.6%, р=0.20) и оставалась ниже через 30 дней (9.7% vs 18.4%, р=0.08), через год(38.8% vs 42.7%, р=0.59) и через 4 года (72.8% vs 76.7).
Таким образом, окончательного однозначного ответа на вопрос, является ли анемия, способная влиять на прогноз пациентов с СН причиной или маркером неблагоприятного клинического исхода, нет. В этой связи проблема анемии при ОКС с ОСН остается актуальной и требует дальнейшего изучения.
Типы нарушения функциональной способности миокарда у больных инфарктом и отеком легких
С целью изучения особенностей течения ИМ, осложненного ОСН, в зависимости от типа нарушения функции миокарда ЛЖ, пациенты I группы были разделены на 4 подгруппы. Деление больных на подгруппы основывалось на наличии преимущественно систолического типа (ФВ ниже 40%) или преимущественно диастолического (нарушение ТМП- по рестриктивному типу) нарушения функции ЛЖ. Именно эти показатели являются клинически и прогностически наиболее значимыми для оценки тяжести и прогноза.
I подгруппу составили больные без выраженных нарушений систолической и диастолической функций ЛЖ (ФВ 40% и отсутствует рестриктивный тип нарушения ТМП).
II подгруппа - пациенты с преимущественно систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ 40% при отсутствии рестриктивного типа нарушения ТМП).
III подгруппа - преимущественно диастолический тип дисфункции ЛЖ (наличие рестриктивного типа нарушения ТМП при ФВ 40%,).
IV подгруппа - смешанный тип дисфункции ЛЖ (одновременно имеется и ФВ 40% и рестриктивный тип нарушения ТМП).
На рисунке 13 представлено количественное соотношение пациентов в подгруппах.
При изучении клинико-демографических характеристик подгрупп (табл. 15) взаимосвязи между традиционными факторами риска ССЗ и типом дисфункции ЛЖ не выявлено. Тем не менее, IV подгруппу, с наиболее тяжелым нарушением функций ЛЖ, составили больные старшего возраста с более длительным анамнезом ГБ (хотя разница достоверна только по сравнению с III подгруппой). Больные с преимущественно ДД ЛЖ оказались моложе (хотя достоверно только по сравнению с IV группой), но с наиболее длительным анамнезом стенокардии и СД и более выраженной гиперхолестеринемией. Обращает внимание, что у больных III и IV подгрупп выявлен достоверно более высокий уровень сывороточного креатинина и низкая расчетная СКФ по сравнению с пациентами I и II подгрупп. С учетом средних значений КФК и МВ-КФК пациенты II, III и IV подгрупп отличались большими размерами инфарктной зоны по сравнению с больными I подгруппы.
Немаловажным фактором, определяющим отдаленную выживаемость пациентов после ИМ, является прогрессирующая постинфарктная дилатация ЛЖ. С целью изучения особенностей постинфарктных изменений в зависимости от типа дисфункции ЛЖ, всем больным проводилось ЭХОКГ-исследования повторно на 21 сутки и через 6-месяцев наблюдения.
При сравнительном анализе полученных результатов выявлено, что постинфарктные изменения в виде дилатации ЛЖ и его гипертрофии наблюдается в целом во всех подгруппах. Однако прирост данных показателей был достоверно больше в Ш и IV подгруппах. Через 6 месяцев прирост КДО, КСО, КДР и КСР (рис. 14) в Ш подгруппе составил 25%, 35,4%, 13,1% и 19,3% (р 0,05); в IV подгруппе 36,5%, 36,7% 14,4% и 16,1% соответственно (р 0,05). В I и П подгруппах достоверно увеличился только КДО на 11,8% и 18,5% соответственно (р 0,05).
Увеличение ФВ ЛЖ имело место в I, II и IV подгруппах. Однако прирост данного показателя был достоверен только во II подгруппе и составил через 6 месяцев 7,8% (р 0,05). В I и IV подгруппах прирост ФВ в конце срока наблюдения (рис. 15) был недостоверен и составил 2,7% и 1,1% соответственно. В III подгруппе отмечено достоверное снижение ФВ на 6,8% по сравнению с исходными данными (р 0,05).
Достоверное увеличение ИММЛЖ, выявленное во всех подгруппах, было связано с дилатацией ЛЖ (эксцентрический тип ГЛЖ, ОТС 0,45). Прирост данного показателя более выражен во II, III и IV подгруппах и составил 24,2% (р 0,01), 25,8% (р 0,01) и 38,1% (р 0,01) соответственно по сравнению с I подгруппой, где составил 20,1% (р 0,05) (рис. 16).
Таким образом, наличие рестриктивного типа ДД сопровождалось более выраженными процессами постинфарктного ремоделирования в виде дилатации ЛЖ и снижения ФВ.
Ассоциация 4G/5G полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена с эффективностью тромболитической терапии и развитием острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда
В исследуемой группе несколько чаще встречался 4G аллель, чем 5G аллель (55,2%) и 44,8% соответственно). Самым распространенным генотипом был 4G/5G - 55,8%. Генотипы 4G/4G и 5G/5G встречались в 27,3% и 16,9%% случаев соответственно.
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера 4G/5G гена ИАП-1 представлено на рисунке 24.
Характеристика больных ИМ в зависимости от генотипа представлена в таблице 33. Больные не различались по полу, возрасту и основным факторам риска, за исключением некоторых показателей липидного профиля: в группе 5G/5G генотипа наблюдались более высокие уровни ЛПНП и ТГ, чем в двух других группах (р 0,05). ТЛТ в группе 4G/5G генотипа начиналась несколько раньше, чем в двух других группах (р 0,05).
При анализе эффективности ТЛТ по вышеуказанным критериям ЭР наблюдалась у 46,2% носителей 5G/5G генотипа, 52,4% носителей 4G/4G генотипа и 62,8% носителей 4G/5G генотипа. Различий по частоте успешной и неуспешной реперфузии в группах 4G и 5G аллелей не было (рис. 25), однако признаки эффективной реперфузии чаще, хотя и недостоверно, выявлялись в группе 4G/5G генотипа.
При анализе течения госпитального периода ИМ в группах с различными генотипами выявлено (табл. 35), что при генотипе 4G/4G ОСН и другие осложнения ИМ развивались чаще. ОСН независимо от генотипа, чаще встречалась в группе HP, хотя и недостоверно. У носителей 4G/4G и 4G/5G генотипа в группах HP также чаще развивалась постинфарктная ишемия по сравнению с группой ЭР. Нарушения сердечного ритма и проводимости чаще выявлялись в группах эффективной реперфузии, за исключением носителей 5G/5G генотипа.
Таким образом, статистически значимой связи аллелей и генотипов гена ИАП-1 с эффективность ТЛТ не выявлено. Тем не менее, обращала внимание более выраженная частота эффективной реперфузии в группе 4G/5G генотипа (62,8%) и более частое развитие осложнений ИМ, в том числе ОСЫ, при 4G/4G генотипе.
С целью оценки степени влияния различных факторов на эффективность ТЛ, была проведена множественная регрессия с пошаговым анализом результатов. Учитывались факторы, по нашим данным достоверно влияющие на эффективность ТЛ (время до начала ТЛТ, локализация инфаркта), наиболее важные факторы риска (пол, возраст, курение, ожирение, СД, ГБ), уровень САД и ДАД, КФК и МВ-КФК при поступлении, генотипы генов ИАП-1, ФХШ.
По результатам проведенного анализа значимое влияние на исход ТЛ оказывали время от появления ангинозных болей до начала ТЛ, локализация-ИМ,\пол, наличие СД, носительство Val/Leu и 4G5G генотипов, уровень ДАД при поступлении.
Таким образом, достоверной связи между различными аллелями и генотипами полиморфных маркеров генов ФХІІІ и ИАП-1 и эффективностью тромболитической терапии не выявлено, однако у носителей 4G5G генотипа гена ИАП-1 и Val/Leu генотипа гена ФХІІІ вероятность эффективной реперфузии при проведении тромболизиса выше, чем при носительстве других генотипов.
Распространенность и характер углеводного обмена у больных с инфарктом миокарда
С целью изучения распространенности и прогностического значения различных стадий нарушения углеводного обмена на течение ИМ и развитие ОСН было обследовано 335 больных ИМ (181 мужчина и 154 женщины). Пациентам без известного СД 2 типа на 5-7 сутки по стабилизации состояния и на 21-е сутки госпитализации (непосредственно перед выпиской) проводили оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ).Согласно критериям ОГТТ (табл. 46) пациенты были разделены на следующие группы:
лица с нормальным углеводным обменом (НУО) - п=104- (31%), составили 1 группу
пациенты с нарушением гликемии натощак (НГН) и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) - п=94 (28%) составили - 2 группу
пациенты с впервые выявленным СД 2 типа - п=70 - (21%) составили 3 группу
пациенты с известным ранее СД 2 типа - п=67 - (20%) составили 4 группу.
У всех пациентов в течение периода госпитализации оценивали частоту ранних сердечно-сосудистых осложнений, таких как ОСН (Киллип II-IV), клинически значимые нарушения ритма и проводимости, повторная ишемия миокарда. Оценка частоты повторного ИМ, случаев нестабильной стенокардии, нарушений ритма и проводимости, случаев инфаркта головного мозга, госпитализации по поводу ХСН, а также случаев смерти проводилась методом опроса в течение 6 месяцев наблюдения.
Клинико-демографическая характеристика обследованных лиц представлена в таблице 47. Пациенты не различались по возрасту. В группе пациентов с известным и впервые выявленным СД 2 типа преобладали жешциньї (65% и 64% соответственно) в отличие от групп с нормальным углеводным обменом (34%) и НГН/НТГ (36%), (р 0,01). Частота курения у пациентов с известным и впервые выявленным СД 2 типа была 22% и 21%, тогда как у пациентов с нормальным углеводным обменом и НГН/НТГ 57% и 31 % соответственно.
При изучении данных анамнеза обращала внимание достоверно более высокая частота перенесенного ИМ в группе с известным СД 2 типа (64%) в отличие от пациентов с нормальным углеводным обменом (32%), НГН/НТГ (36%) и впервые выявленным СД 2 типа (31,5%) (р 0,01). По. функциональному состоянию почек достоверных различий, выявлено не было.
Наблюдалась недостоверно более высокая частота развития Q-ИМ у пациентов с НГН/НТГ (72%) в сравнении с 57% у лиц с нормальным углеводным обменом. Частота Q-ИМ у пациентов с известным СД 2 типа составляла 61% в сравнении с 36% у лиц с впервые возникшим СД 2 типа, различия также были недостоверны.
Группа пациентов с впервые выявленным СД 2 типа характеризовалась достоверно более высокими показателями ИМТ (31,1 ±3,4 кг/м2), систолического АД (143,4±14,7 мм рт.ст.) по сравнению с группой пациентов с нормальным углеводным обменом, и была сопоставима с соответствующими значениями у лиц с известным СД.
