Содержание к диссертации
ОГЛАВЛЕНИЕ 2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ
КОРОНАРНОЙ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИБС
С ДИАСТОЛИЧЕСКОИ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЖ, АССОЦИИРОВАННОЙ
ССД 2 ТИПА . 13
1.1. Факторы риска прогрессирования коронарной и сердечной
недостаточности у больных ИБС при СД 2 типа 15
Артериальная гипертензия 16
Атерогенная дислипидемия 16
Микроциркуляторные нарушения 18
Нарушения метаболизма кардиомиоцитов при СД 20
Дисфункция эндотелия 24
1.2. Сердечная недостаточность и сахарный диабет 27
Понятие о диастолической сердечной недостаточности 27
Механизмы развития диастолической сердечной недостаточности при сахарном диабете 2 типа 29
Диабетическая кардиомиопатия 29
Гипертрофия левого желудочка 32
1.3. Новые возможности научно обоснованной медикаментозной
коррекции факторов риска ХСН при ИБС с СД 2 типа 35
Диуретики 37
Ингибиторы АПФ 37
Р-адреноблокаторы 38
Блокаторы АТгрецепторов ангиотензина II 42
Цитопротекторы 45
Статины 46
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 50
Дизайн исследования 56
Методы исследования 57
Общие методы исследования 57
Специальные методы исследования 62
2.4. Методы статистического анализа 66
ГЛАВА 3. АНТИИШЕМИЧЕСКИЕ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ
ЭФФЕКТЫ И ВЛИЯНИЕ НА ДИАСТОЛИЧЕСКУЮ
ДИСФУНКЦИЮ ЛЖ БЛОКАТОРА АТгРЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНАII КАНДЕСАРТАНА В КОМБИНАЦИИ
С СУПЕРСЕЛЕКТИВНЫМ ргАДРЕНОБЛОКАТОРОМ
НЕБИВОЛОЛОМ У БОЛЬНЫХ ИБС С СД 2 ТИПА 68
ГЛАВА 4. ОЦЕНКА АНТИИШЕМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ
СУПЕРСЕЛЕКТИВНОГО pi -БЛОКАТОРА НЕБИВОЛОЛА И
ЦИТОПРОТЕКТОРА МИЛДРОНАТА В ПРОЦЕССЕ ВТОРИЧНОЙ
ПРОФИЛАКТИКИ ИБС, ОТЯГОЩЕННОЙ СД 2 ТИПА 93
Антиишемическая и гемодинамическая эффективность небиволола у больных ИБС с диастолической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа 100
Антиишемическая и гемодинамическая эффективность милдроната у больных ИБС с диастолической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной
с сахарным диабетом 2 типа 109
4.3. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность
комбинированной курсовой терапии небивололом и милдронатом
у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа 114
ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ПЛЕЙОТРОПНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ
И ЛИПИДКОРРИГИРУЮЩИХ ЭФФЕКТОВ СИМВАСТАТИНА
И АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ ИБС, ОТЯГОЩЕННОЙ
СД2ТИПА 123
ОБСУЖДЕНИЕ 141
ВЫВОДЫ 164
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 166
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 167
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
НТГ нитроглицерин
ОА огибающая артерия
ОПСС общее периферическое сосудистое сопротивление
ОХС общий холестерин
ОЭКТ однофотонная эмиссионная компыотерная томография
ПДП преходящий дефект перфузии
ПЖ правый желудочек
ПКА правая коронарная артерия
ПМ показатель микроциркуляции
ІША передняя нисходящая артерия
РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РКК резерв капиллярного кровотока
САД систолическое артериальное давление
СД сахарный диабет
СДП стабильный дефект перфузии
СИ сердечный индекс
СМАД суточное мониторирование АД
СН сердечная недостаточность
СНС степень ночного снижения
СРБ С-реактивный белок
ССЗ сердечно-сосудистые заболевания
ТГ триглицериды
ТФН толерантность к физической нагрузке
ТШХ тест шестиминутной ходьбы
у.е. условные единицы
УО ударный объем
ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка
ФК функциональный класс
ФП фибрилляция предсердий
ФР факторы риска
ХС-ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС-ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности
ХСН хроническая сердечная недостаточность
ЧСС частота сердечных сокращений
ШОКС шкала оценки клинического состояния
ЭЗВД эндотелий-зависимая вазодилатация
ЭКГ электрокардиограмма
ЭхоКГ эхокардиография
Статистический анализ
М среднее значение показателя
m стандартная ошибка среднего
А,% различие величины средних значений сравниваемых
показателей, выраженное в процентах
р статистическая достоверность различий между показателями:
* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.
Введение к работе
Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как причина
хронической сердечной недостаточности (ХСН), относится к числу самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в экономически развитых странах и в России (Е.И. Чазов, 1992-2006; Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2007-2008; Р.С. Карпов и соавт., 2008). ИБС в Европе является причиной ХСН в 60% случаев и лидирующая роль в этом отношении принадлежит наиболее тяжелому ее проявлению — инфаркту миокарда (ИМ). Несмотря на значительные достижения в лечении и реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, распространенность ХСН не только не снижается, но и неуклонно возрастает (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2006-2008). Внедрение комплексного подхода при лечении больных ИБС на всех стадиях развития ИМ позволило существенно улучшить прогноз и качество жизни (Е.И. Чазов, 2005; Д.М. Аронов, 2004-2006; Р.С. Карпов, 2005). Эффективность реабилитации больных ИБС, в частности, в отдаленные сроки после перенесенного ИМ или прямой коронарной реваскуляризации, во многом определяется способностью врачей предотвратить прогрессирование ХСН (Ю.П. Никитин, 2005; А.Т. Тепляков, 2006; Pfeffer M.F., 2007).
На сегодняшний день ХСН является одним из самых неблагоприятных в прогностическом отношении заболеваний (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, 2005). Согласно данным исследования IMPROVEMENT HP число больных с ХСН может составить 3-3,5 млн. человек, при этом 2-х летняя смертность достигает не менее 40%, а 5-летняя - 65% для мужчин и 47% для женщин [161].
В последние десятилетия во всем мире угрожающе нарастает частота метаболических нарушений и инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), представляя собой серьезную медицинскую и социальную проблему XXI века (И.Н. Дедов, 2005). У мужчин с ИБС с метаболическими расстройствами и СД типа 2 внезапная смерть развивается на 50% чаще, а у женщин — на 300% чаще, по сравнению с лицами соответствующего возраста
7 и пола без СД. По данным Фрамингемского исследования установлено, что больные СД имеют высокий риск развития ХСН: у мужчин он выше в 2,4 раза, а у женщин в 5,1 раза, чем у лиц без СД [126]. При этом у 50% больных ХСН и СД симптомы сердечной недостаточности развиваются на фоне сохраненной ФВ ЛЖ (> 40%) [46, 50].
Важное значение в лечении и вторичной профилактики больных ИБС, АГ, ХСН с СД 2 типа придается воздействию на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Подавление избыточной активности РААС (например, антагонистами AT!-рецепторов ангиотензина II) позволяет, согласно современным представлениям, контролировать широкий спектр факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с СД. Следует особо подчеркнуть, что наличие перекрестного взаимодействия между сигнальными путями ангиотензина II и инсулина может играть ключевую роль в патогенезе СД, обусловливая тканевую инсулинорезистентность и ускоренное развитие коронарного и церебрального атеросклероза. В этой связи, несомненно, наличие теоретических предпосылок для использования блокаторов ATj-рецепторов ангиотензина II (в частности, кандесартана) у больных ИБС, АГ, ХСН с СД. Имеющиеся в этом отношении немногочисленные данные свидетельствуют о том, что использование кандесартана может быть эффективным для снижения возможности развития ФР и осложнений ССЗ у этой категории.
При выборе патогенетической лекарственной терапии у больных с СД необходимо учитывать их влияние на функциональное состояние органов-мишеней, на уровень АГ, но также их влияние на обмен липидов и углеводов. Селективные Ррблокаторы все в большей мере относятся к важным компонентам лечения и вторичной профилактики у больных ИБС, АГ с СД. Однако многие из них утрачивают свою селективность в больших терапевтических дозах, что может маскировать симптомы гипогликемии, блокировать р-адренорецепторы поджелудочной железы (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004). Вместе с тем, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes
8 Study Group, 1998) показано, что терапия с использованием селективных (Зг блокаторов способна обеспечить снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений СД, смертности от осложнений СД, предотвращая развитие СН [163]. Одним из современных высокоселективных Рі-адреноблокаторов, перспективных в этом отношении, является небиволол. В ряде пилотных немногочисленных исследований показана не только его метаболическая нейтральность (Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, 2000) и хорошая антиишемическая и антигипертензивная эффективность (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004; А.Е. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Т.А. Пичугина, 2004; А.Т. Тепляков и соавт., 2005; А.В. Кузнецова, 2006; А.В. Панафидин, 2006), но и позитивные эффекты в отношении липидного и углеводного обмена, а также тканевой чувствительности к инсулину.
Цель исследования - изучить современные возможности снижения высокого индивидуального риска клинико-метаболических, ишемических и микроциркуляторных нарушений у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2 типа.
Задачи исследования:
Изучить особенности клинических проявлений ишемической и постинфарктной дисфункции ЛЖ у больных ХСН П-Ш ФК (по NYHA), развившихся на фоне СД 2 типа.
Оценить кардиопротективные, гемодинамические и метаболические эффекты, а также влияние на регресс нарушений микроциркуляции блокатора ATj-рецепторов АН кандесартана в комбинации с ргадреноблокатором небивололом во вторичной профилактике диастолической ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с СД 2 типа.
Оценить антиишемическую и метаболическую эффективность, влияние на микроциркуляцию, диастолическую дисфункцию сердца и качество жизни суперселективного Ррблокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола, цитопротектора милдроната и их
9 комбинации у больных ИБС с ХСН П-Ш ФК (по NYHA), отягощенной СД 2 типа.
Изучить динамику показателей липидтранспортной функции крови, плейотропных клинических эффектов на фоне терапии симвастатином и аторвастатином в процессе 2-месячного проспективного наблюдения у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2-го типа.
На основании установленных данных разработать и предложить для кардиологической и терапевтической клинической практики научно обоснованные рекомендации рациональной вторичной профилактики факторов высокого индивидуального риска метаболических и сердечнососудистых осложнений у больных ИБС с СД 2 типа, отягощенных ХСН с диастолической дисфункцией ЛЖ, с использованием оригинальной комбинированной схемы терапии: БРА кандесартаном с суперселективным БАБ третьего поколения небивололом, а также цитопротектором милдронатом.
Научная новизна. Впервые изучена антиишемическая, гемодинамическая и метаболическая эффективность, а также оценено влияние на микроциркуляцию, диастолическую дисфункцию ЛЖ и качество жизни антагониста АТУрецептора АН кандесартана и суперселективного pV адреноблокатора небиволола (с NO-модулирующими и вазодилататорными влияниями) у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной диастолической ХСН, ассоциированной с СД 2 типа. Предложены новые научно обоснованные рекомендации по эффективной, безопасной вторичной профилактике диастолической дисфункции ЛЖ, нарушений микроциркуляции, метаболических изменений (обусловленных развитием СД 2 типа) с клиническим использованием блокатора АТГ рецепторов АН кандесартана в его комбинации с Рі-адреноблокатором небивололом у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа.
10 Получены новые данные, свидетельствующие о том, что у больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, отягощенной ХСН П-Ш ФК (по NYHA), 3- месячное курсовое профилактическое применение суперселективного Рг адреноблокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в комбинации с цитопротектором милдронатом существенно (на 28,1%) улучшает качество жизни больных ИБС, оказывает положительное влияние на диастолическую функцию ЛЖ и на 29,3% повышает физическую толерантность.
Изучена эффективность 2-месячного курсового применения симвастатина в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатина в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут при вторичной профилактики атерогенной дислипидемии, а также их плейотропные эффекты в отношении постпрандиальной гипергликемии, микроциркуляции, диастолической дисфункции ЛЖ и КЖ у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа.
Практическая значимость. Предложены новые научно обоснованные рекомендации клинико-функциональной оценки и контроля за развитием факторов высокого индивидуального риска: нарушений микроциркуляции, коронарного атеросклероза, диастолической дисфункции ЛЖ, дисфункции эндотелия во взаимосвязи с метаболическими расстройствами (включая атерогенную дислипидемию и постпрандиальную гипергликемию) на этапах развития коронарной и сердечной недостаточности. Определены новые перспективные возможности эффективной, безопасной вторичной медикаментозной профилактики таковых с помощью антагониста АТГ рецептора АН кандесартана, суперселективного Рі-адреноблокатора небиволола и цитопротектора милдроната.
Для больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа с целью коррекции факторов риска прогрессирования коронарной и сердечной недостаточности обоснована методика назначение комбинированной терапии цитопротектором милдронатом с рі-адреноблокатором небивололом.
С целью коррекции атерогенной дислипидемии, нарушений микроциркуляции, диастолической дисфункции ЛЖ, у больных ИБС с СД 2 типа предложено использование профилактической терапии симвастатином и аторвастатином с учетом индивидуального подбора дозы статинов в процессе проспективного наблюдения.
Основные положения, выносимые на защиту
Для пациентов с ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с СД 2 типа характерно развитие диастолической дисфункции ЛЖ в сочетании с нарушениями микроциркуляции по спастическому типу.
Курсовая 4-недельная антиишемическая и гипотензивная терапия блокатором AT]-рецепторов АН кандесартаном в дозе 10,0±3,5 мг/сут в комбинации с суперселективным Рі-адреноблокатором нового поколения с дополнительным NO-модулирующим действием небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом на фоне СД 2 типа эффективна и безопасна, способствует нормализации уровня и циркадного профиля артериального давления у 75% пациентов. Хороший антигипертензивный эффект кандесартана с небивололом сопровождается регрессом коронарной недостаточности на 42,1%, повышением физической толерантности на 23,3%, а также улучшением состояния микроциркуляции и качества жизни на 13,7%.
Курсовая 3-месячная антиишемическая терапия с использованием суперселективного Р]-блокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в комбинации с цитопротектором милдронатом существенно улучшает клиническое течение ИБС, снижая (р=0,001-0,05) частоту стенокардии на 66,7%, суточную потребность в нитратах — на 58,8%, повышая на 29,3% ТФН и улучшая на 28,1% КЖ, оказывает положительное влияние на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. Комбинированная терапия небивололом с милдронатом вызывает более выраженные, чем монотерапия таковыми, изменения и не оказывает отрицательных метаболических эффектов.
12 4. Для больных ИБС с СД 2 типа характерно наличие комбинированной дислипидемии с повышенным содержанием ТГ, явной гиперхолестеринемией, ассоциированной с дефицитом антиатерогенного ХС ЛПВП. Прием симвастатина в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатина в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут в течение 8-недельной курсовой профилактической терапии у больных СД 2 типа снижает (р=0,05-0,01) уровень ОХС - на 21,1% и 15,1%, ХС ЛПНП - на 28,7% и 23,1%, ИА - на 32,9% и 35,7%, позволяя достигнуть целевых показателей липидного спектра лишь у 20,8% и 15% пациентов соответственно. Положительные плейотропные эффекты терапии статинами проявляются снижением постпрандиальной гликемии на 23,5 и 18,2%, улучшением КЖ - на 37,5 и 26,4%, показателя микроциркуляции - на 16,1 и 13,8% соответственно (р=0,05-0,01), а также улучшением диастолической функции ЛЖ. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 17-18 мая 2007 г.), на Итоговой научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ТВМедИ (Томск, 14 января 2009 г.), на ежегодном юбилейном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 26 февраля 2009 года), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 6-10 апреля 2009 г.). Апробация диссертации состоялась 13 мая 2009 года на заседании экспертного совета НИИ кардиологии СО РАМН (диссертация рекомендована к защите).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ (среди которых - 2 публикации в центральной печати в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 - в зарубежном издании).
Внедрения. Основные положения работы внедрены в клинической практике отделения сердечной недостаточности НИИ кардиологии СО РАМН, на кафедре и в клинике терапии ТВМедИ, на кафедре госпитальной терапии СибГМУ (г. Томск).
