Содержание к диссертации
ГЛАВА 1. Структурно-функциональная перестройка миокарда левого желудочка в условиях современной реперфузионной терапии инфаркта миокарда1.1. Ремоделирование сердца после инфаркта миокарда
1.2. Характеристика обследованных пациентов и протокол исследования
1.3. Клиническое течение острого первичного переднего инфаркта миокарда и методы его лечения в госпитальный период
1.4. Изменение некоторых линейных размеров сердца, функциональных и геометрических показателей левого желудочка у пациентов в ранние (1-й месяц) сроки после острого переднего инфаркта миокарда
1.4.1. Показатели и динамика некоторых линейных размеров сердца и показателей геометрии левого желудочка в ранние (1-й месяц) сроки после острого переднего инфаркта миокарда
1.4.2. Динамика показателей гемодинамики и сократительной функции левого желудочка у пациентов в ранние сроки (1-й месяц) острого переднего инфаркта миокарда
1.4.3. Состояние некоторых показателей диастолической функции левого желудочка и его индекса глобальной функции (индекс Tei) у пациентов в ранние сроки (1-й месяц) острого инфаркта миокарда
1.5. Взаимоотношение изменений геометрической формы левого желудочка и его функционального состояния у пациентов в ранние сроки после острого переднего инфаркта миокарда
1.6. Взаимоотношения традиционных клинико-анамнестических факторов, определяющих прогноз после острого инфаркта миокарда с ранним увеличением левого желудочка после инфаркта миокарда
1.7. Стрз^турно-функциональная перестройка миокарда левого желудочка в ранние и отдаленные (5 лет) сроки у больных после острого переднего инфаркта миокарда
1.7.1. , Клинико-эхокардиографическая характеристика больных через лет после острого переднего инфаркта миокарда в зависимости от исхода болезни
1.7.1.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных после острого переднего инфаркта миокарда, прошедших 5-летний период наблюдения
1.7.1.2. Изменение некоторых линейных размеров сердца, функциональных и геометрических показателей левого желудочка у пациентов в ранние (1-й месяц), и отдаленные (5 лет)» сроки после острого инфаркта миокарда
1.7.1.3. Динамика показателей гемодинамики и сократительной функции левого желудочка у пациентов в ранние (1-й месяц) и отдаленные (5 лет) сроки после острого инфаркта миокарда
1.7.1.4. Изменение некоторых показателей диастолической функции левого желудочка и его индекса глобальной функции (индекс Tei) у пациентов в ранние (1-й месяц) и отдаленные (5 лет) сроки после острого инфаркта миокарда
1.7.2. Особенности структурно-функциональной перестройки миокарда левого желудочка в ранние и отдаленные (5 лет) сроки у больных после острого переднего инфаркта миокарда i
1.8. Клинико-эхокардиографические параметры левого желудочка- у больных после острого инфаркта миокарда в зависимости от вида . реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии
1.8.1., Характеристика обследованных больных и клиническое'течение инфаркта миокарда в зависимости от видареканализацииинфарктсвязанной коронарной артерии
1.8.2. Изменение некоторых линейных размеров сердца, функциональных и геометрических показателей левого желудочка у пациентов: инфарктом миокарда в зависимости от вида реканализации инфарктсвязаннойг коронарной артерии :
ГЛАВА' Тканевая миокардиальная: допплерография в оценке: нарушений систолической функции* левого желудочка' у больныхострым инфарктом-миокарда
211. Внутриоператорская воспроизводимость систолическош скорости движения сегментов левого желудочка и фиброзного кольца митрального клапана и< ее взаимосвязь? с различными, показателями, насосной и сократительной функции сердца у больных хронической ИБС
2.2. Тканевая миокардиальная допплерэхокардиография у больных острым инфарктом миокарда
2.2.1. Показатели и динамика систолических скоростей в режиме обработки тканевого допплера у больных острым инфарктом миокарда . 2.2.1.1. Динамика систолических скоростей от фиброзных колец митрального и трикуспидального клапанов в режиме обработки тканевого допплера у больных острым инфарктом миокарда
2.2.1.2. Значения; и динамика систоличесьшх скоростей движения сегментов левого желудочка В; режиме обработки тканеЕ(Ого допплера у больных острым инфарктом миокарда
2.3. Значение тканевой миокардиальной допплерографии в оценке нарушений систолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда
ГЛАВА 3. Белок переносчик жирных кислот и система цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных острым инфарктом миокарда
3.1. Определение содержания белка переносчика жирных кислот в диагностике инфаркта миокарда
3.2. Участие системы цитокиновой регуляции иммунного ответа в патогенезе инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности
3.2.1. Динамика содержания в периферической крови у больных острым передним трансмуральным инфарктом миокарда провоспалительных цитокинов
3.2.2. Взаимоотношение содержания ФНО а с некоторыми клинико-эхокардиографическими параметрами больных острым передним трансмуральным инфарктом миокарда
ГЛАВА 4. Влияние трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на клинико-эхокардиографические параметры больных после острого первичного трансмурального инфаркта миокарда
4.1. Клеточная кардиомиопластика новое направление в лечении острого инфаркта миокарда и профилактике хронической сердечной недостаточности
4.1.1.Значение инфаркта миокарда и ограничений современньгк методов его лечения в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности
4.1.2. Клеточная кардиомиопластика новое направление в методах лечения в кардиологии
4.1.3. Механизмы клеточной смерти при инфаркте миокарда
4.1.4. Регенерация кардиомиоцитов при ишемическом повреждении миокарда i
4.1.5. Особенности клеточного роста и клеточной смерти кардиомиоцитов при старении
4.1.6. Экспериментальные работы по использованию клеточной кардиомиопластики для лечения заболеваний сердца
4.1.7. Явление химеризма в трансплантированных сердцах
4.1.8. Клинические исследования по имплантации стволовых клеток костного мозга при остром инфаркте миокарда
4.1.10. Имплантация стволовых клеток костного мозга при хронической ишемической болезни сердца в клинических исследованиях
4.1.11. Фетальные кардиомиоциты и их возможное участие в регенерации миокарда
4.1.12. Трансплантация миобластов и их возможное участие в регенерации^ миокарда
4.2. Характеристика обследованных пациентов и протокол исследования влияния трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на клиническое течение инфаркта миокарда
4.3. Способ выделения мононуклеарных клеток костного мозга человека
4.4. Методика проведения клеточной кардиомиопластики аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга
4.5. Распределение аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга в организме после их интракоронарного введения больным острым инфарктом миокарда
4.6. Влияние трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на клиническое течение острого трансмурального инфаркта миокарда
4.6.1. Эффект трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на частоту неблагоприятных событий через и месяцев после инфаркта миокарда 350,
4.6.2. Влияние трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на течение хронической сердечной недостаточности через и месяцев после инфаркта миокарда
4.6.3. Лекарственная терапия через и месяцев после острого инфаркта миокарда
4.6.4. Влияние клеточной кардиомиопластики аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга на показатели общего анализа крови
4.6.5. Эффект пересадки аутологргчных мононуклеарных клеток костного мозга на липидный спектр крови через ' месяцев после инфаркта миокарда
4.7. Влияние интракоронарного введения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на повреждение миокарда, содержание цитокинов в периферической крови
4.7.1. Эффект трансплантации аутологичных мононзгклеарных клеток костного мозга на содержание в периферической белка переносчика свободных жирных кислот
4.7.2. Влияние трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на содержание провоспалительных цитокинов в плазме крови
4.7.3. Содержание противовоспалительных цитокинов в плазме крови после клеточной кардиомиопластики аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга у больных острым инфарктом миокарда
4.8. Влияние клеточной кардиомиопластики аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга на частоту возникновения злокачественных аритмий у больных, перенесших инфаркт миокарда
4.9. Структурно-функциональные параметры левого желудочка у больных после трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга
4.9.1. Динамика некоторых линейных размеров сердца после трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым инфарктом миокарда
4.9.2. Изменение некоторых параметров геометрии левого желудочка после трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым инфарктом миокарда
4.9.3. Динамика сократительной функции сердца после трансплантации аутологичных мононзпклеарных клеток костного мозга
4.10. Влияние клеточной кардиомиопластики аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга на перфузию миокарда
Введение к работе
Синдром прогрессирующей сердечной недостаточности (СН) остается основной причиной заболеваемости и смертности, несмотря, на применение всех современных медикаментозных и хирургических методов лечения [1,
14, 17, 78]. Так, по данным Европейского общества кардиологов, прогноз заболевания крайне плохой, поскольку более 50% больных, страдающих СН, умирает в течение 4 лет после постановки диагноза, а 50% больных умирают в течение 1 года в случае тяжелой СН [479]. В России, по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-О-ХСН [1] среди всех больных, обращающихся в медицинские учреждения кардиологического и общетерапевтического профиля, до 40% имеют признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН). Такая, крайне неблагоприятная ситуация складывается даже в то время, когда для лечения данной категории больных в арсенале современного кардиолога имеются способы воздействия, направленные не только на уменьшение симптомов болезни и, тем самым, повышение качества жизни больных, но и, что наиболее важно, на улучшение прогноза болезни.
Признается факт, что острый инфаркт миокарда (ОИМ), по-прежнему, является ведущей причиной, приводящей к развитию ХСН, несмотря на то, что терапия ОИМ в кардиологии является одной из наиболее разработанных проблем. Внедрены в клиническую практику различные методы и режимы экстренной реперфузии миокарда, алгоритмы и рекомендации по ведению больных с OITM, широко внедряется принцип А В С D терапии - аспирин, бета-адреноблокаторы, статины и чрезвычайно эффективные ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) [77, 232]. Надо отметить, что это, все же, позволило существенно изменить прогноз больных и снизить госпитальную летальность при этом заболевании [295]. Но в то же время, этот показатель в отдаленные сроки болезни оставляет желать лучшего — от 17 до 35% больных после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) умирают в течение 5-летнего периода наблюдения [430].
Выключение из акта сокращения определенного участка сердечной мышцы при ОИМ сопровождается комплексом структурно-морфологических изменений, включающих как поврежденные, так и интактные регионы миокарда [253, 457-461]. Эти изменения структуры стенки левого желудочка (ЛЖ), объемов и формы (геометрии) камер сердца часто предшествуют клиническому проявлению синдрома СН, являются предвестниками декомпенсации сердечной деятельности и отрицательно влияют на качество жизни и выживаемость больных [367,480].
Ремоделирование ЛЖ, является одним из важных звеньев патогенеза ХСН у больных перенесших ОИМ. Это показано в большом количестве работ, как экспериментальных, так и клинических, посвященных динамической оценке процессов постинфарктного ремоделирования сердца. Исследователями показано, что оценка структурно-функционального состояния ЛЖ после ОИМ имеет огромное практическое значение, результаты исследований, посвященных этой проблеме, позволили определить и описать основные механизмы постинфарктного ремоделирования, установить последовательность событий, приводящих к ремоделированию сердца. Однако основные закономерности этого процесса выявлены в период времени до широкого'внедрения различных методов экстренной реперфузионной терапии ОИМ, а также препаратов обеспечивающих нейрогормональную разгрузку ЛЖ. Кроме того, исследователи офаничивались в основном оценкой размеров и объемов ЛЖ, реже показателей геометрии ЛЖ. Именно поэтому, как нам представляется, эта область клинических исследований сохраняет свою актуальность и практическую значимость.
Как правило, методами контроля и объективной оценки феномена ремоделирования сердца являются контрастная вентрикулография [411], магнитно-резонансное исследование [18], радионуклидная равновесная вентрикулография [11] и двумерная эхокардиография [33, 253]. Причем, эхокардиографическое исследование имеет очевидные преимущества. Достоинства заключаются в дешевизне, мобильности оборудования и возможности выполнения многократных исследований. Кроме того, УЗИ сердца имеет высокую воспроизводимость и абсолютно безвредно для пациента, позволяет неинвазивно контролировать изменения топографии и функции ЛЖ в различные периоды болезни.
Эхокардиографическое обследование, выполненное на современной ультразвуковой системе, позволяет решить многие вопросы, связанные с оценкой прогноза болезни, структурного и функционального состояния камер сердца. Вместе с тем, признается и то, что в ряде случаев результаты исследования зависят от качества серошкального изображения, которое не всегда оптимально, даже на приборах с функцией второй тканевой гармоники [3-5, 39, 93, 99]. Кроме того, на интерпретацию некоторых показателей супдественно влияет субъективизм врача исследователя. Поэтому, по-прежнему, продолжается разработка и поиск новых технологий, которые бы позволяли выполнять количественную оценку региональной и глобальной систолической функции ЛЖ с хорошей чувствительностью и специфичностью. Новое направление в современной эхокардиографии - это использование режима тканевой допплерографии для оценки функционального состояния миокарда [3-5, 34, 39, 93, 99]. Вместе с тем, результаты работ, касающихся использования тканевой допплерографии для оценки систолической функции сердца противоречивы, не всегда воспроизводимы, и пока не определили значение, возможности и место данной технологии в современной кардиологии [3-5,
23, 24, 39, 93, 99, 526, 560] Это определяет необходимость дальнейших исследовательских работ, которые, возможно, позволят уточнить диагностическое и прогностическое значение параметров тканевой допплерографии у больных ОИМ. Между тем в процессе совершенствования и развития медицинских технологий, накопления данных и знаний, касающихся ХСН, мы стали свидетелями эволюции взглядов на патофизиологические модели прогрессирования этого синдрома: кардиальная, кардиоренальная, циркуляторная и нейрогуморальная [12, 14, 22, 58, 77]. Последняя теория обеспечила триумфальное шествие иАПФ в кардиологии. В то же время, анализируя результаты исследований, посвященных этой проблеме, следует отметить, что комбинация блокаторов бета-адренорецепторов и иАПФ, видимо, является тем максимумом разгрузочной нейрогуморальной терапии, который целесообразно использовать у больных СН [102].
Одним из новых направлений, обсуждаемых в настоящее время, является возможная роль активации иммунной системы в патогенезе синдрома ХСН. Иммунную систему организма человека в настоящее время рассматривают как систему, принимающую активное участие в универсальных адаптационно-компенсаторных реакциях организма на различные повреждения.
Установлены иммунные реакции на стрессовые воздействия, в том числе на ишемию, гемодинамическую перегрузку, интоксикацию и т.д. [63, 64, 123]. В исследованиях последних лет показано, что одним из важных компонентов иммунной системы, реализующих ее деятельность, является система цитокинов [3]. Изучены и выделены про- и противовоспалительные цитокины, определены некоторые механизмы их участия в патогенезе синдрома ХСН [89, 305]. Цитокины могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток мишеней. Цитокины оказывают антиапоптотическое действие, активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждения и восстановления целостности ткани. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами, и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой компесаторно-присобительной реакции, в том числе после ИМ. Вместе с тем, остается много вопросов, касающихся патогенетической взаимосвязи СН и активности иммунной системы.
Обсуждается вопрос: что первично, иммунный ответ или СН? Возможно, что именно разнообразие степени выраженности "компенсаторноприспособительных" реакций (активация/депрессия) иммунной системы в ответ на деструктивные изменения сердца обусловливает "неполную компетентность" нейрогуморальной теории. Как указывалось выше, ремоделирование сердца является общей компенсаторно-приспособительной реакцией в ответ на воздействие повреждающих факторов, направленной на поддержание основной функции ЛЖ - насосной, закономерен вопрос О' значении иммунной системы в этой реакции.
С патофизиологической точки зрения, именно ухудшение насосных свойств сердца, в результате потери части кардиомиоцитов, т.е. миокардиальной недостаточности - основа инициации и прогрессирования ХСН, приводящей к гибели больного.
Между тем, последние данные свидетельствуют о том, что современные методики экстренной реперфузии миокарда (тромболизис, экстренная БАП) полностью реализовали свой потенциал по ограничению размера некроза, снижению смертности и улучшению функции миокарда у больных ОИМ [279, 369, 391, 500-552].
Экстренная реперфузия^ миокарда способна предупредить появление необратимых ишемических повреждений сердца и возникновение жизнеугрожающей ХСН только в том' случае, если пациент поступил в-стационар в течение первых 3 - 6 ч от начала ОИМ [279]. Когда больной поступил в стационар через 6 ч и позже после начала ИМ, успешное возобновление коронарной перфузии с помощью тромболитика или коронарной ангиопластики не оказывает значимого эффекта на клиническое течение болезни, т.к. в зоне острой ишемии миокарда к этому времени завершается формирование некроза [279, 369, 391, 500-552]. Таким образом, время восстановления антеградного кровотока в эпикардиальной инфарктсвязанной коронарной артерии - определяющий фактор эффективности всех реперфузионных методик. К сожалению; в России не^все медицинские учреждения могут выполнять экстренную реперфузионную терапию, а там где есть такая возможность, врачи сталкиваются с проблемой позднего поступления*больных в стационар после начала симптомов ОИМ. Кроме того, у 20 - 30% пациентов тромболитическая терапия оказывается неэффективной [45, 80], а количество отделений неотложной кардиологии, где есть возможность выполнить экстренное интервенционное вмешательство оставляет желать лучшего. Кроме того, анализируя данные литературы и результаты исследований эффективности новых тромболитических и противотромботических препаратов, модификаций методов тромболизиса, нужно отметить, что при некотором улучшении эффективности и профиля безопасности предлагаемых методик лечения - суш,ественно изменить ситуацию, к сожалению, не удается [133, 142, 144, 279, 369, 391,500-552].
Внедрение современных методов эндоваскулярных вмешательств у больных ОИМ, определило некоторые перспективы в этом направлении. Результаты исследований показали преимуш;ества методик в отношении профилактики повторных коронарных событий и СН, определяемые полноценностью восстановления кровотока в ИСКА [40, 206-208]. Вместе с тем, данные, касающиеся процессов постинфарктного ремоделирования после первичной ангиопластики и стентирования ИСКА, неоднозначны. Не ясно, происходит ли ремоделирование сердца в этом случае, и в какой степени оно выражено. Открыт вопрос о влиянии отсроченной ангиопластики и стентирования' ИСКА, процедуры наиболее часто применяемой в условиях российской действительности, на процессы структурно-функциональной перестройки миокарда ЛЖ у больных ОИМ, Вместе с тем, совершенно очевидно, что ни тромболитики, ни блокаторы бета-адренорецепторов и иАПФ, ни ангиопластика и аортокоронарное шунтирование не стали панацеей для больных ИМ и ХСН. В лучшем случае удается добиться снижения риска смерти на 35% [78]. В этой связи большие надежды возлагаются на возможность восполнения утраченного объема кардиомиоцитов [13-15, 26, 28, 78, 110, 118, 133, 142, 144] В течение последних 15 лет выполнено большое количество экспериментальных работ, изучавших возможности клеточной терапии в различных моделях ОИМ. Накоплен довольно обширный экспериментальный материал, отражающий поведение и влияние на миокард пересадки различных типов клеток в модели ИМ [57, 143, 144, 148, 205; 440-445]. Специфика данных исследований не позволяет получить однозначных результатов, существует большой разброс внутригрупповых показателей при изучении функции сердца после клеточной кардиомиопластики. Однако, признается факт, что эффект от введения клеток при экспериментальном ИМ есть. В то же время в.
изученной нами литературе отсутствует однозначный ответ на вопрос, какой же тип клеток лучше использовать для более эффективного восстановления функции миокарда после ОИМ. Несмотря-на большое количество открытых вопросов, выполнены первые клинические исследования по эффективности и безопасности клеточной кардиомиопластики, которые свидетельствуют об-обнадеживаюш,их результатах [57,143, 144, 148; 205].
Поскольку среди мононуклеарных клеток костного мозга содержится^ до 2' % гемопоэтических стволовых клеток и до 0;05 % мезенхимапьных стволовых клеток,костного-мозга [522, 523] некоторыми учеными-предложено использовать,в качестве материала для,трансплантации-именно этот вид клеток. Из этих клеток, наибольшим пролиферативным потенциалом- и пластичностью обладают мезенхимальные стволовые клетки [127].
Тем не менее, все исследования, связанные с использованием метода клеточной кардиомиопластики, пока находятся в стадии клинической апробации: Не определены показания- и противопоказания к применению этого метода в клинике. Не установлены оптимальные сроки от момента возникновения заболевания до момента проведения клеточной трансплантации. Не ясно, какой вид клеток предпочтительнее использовать для трансплантации - МККМ или чистый пул стволовых мезенхимальные клеток или клетки, прошедшие процедуры перепрограммирования. Открыт вопрос о должной концентрации клеток во вводимой взвеси. Продолжается изз^ение эффективности различных методов доставки клеток в.миокард. Отсутствуют долгосрочные наблюдения после.пересадки клеток, не ясно, насколько реален их аритмогенный потенциал. Актуальной клинической проблемой является разработка способов визуализации трансплантированных клеток и распределения их в организме человека после трансплантации, В то же время, результаты первых клинических рандомизированных исследований поставили под сомнение безусловнзоо эффективность терапии аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга (МККМ), всё чаще обсуждается вопрос о поспешности данных выводов [399, 487, 488, 577, 578]. Кроме того, не ясны механизмы воздействия МККМ на процессы воспаления при ОИМ и на иммунную систему, спорными остаются вопросы о безопасности и эффективности применения аутологичных МККМ у больных ИМ. Таким образом, актуальность исследования обусловлена необходимостью дальнейшего изучения патофизиологических механизмов постинфарктной структурно-функциональной перестройки миокарда левого желудочка, понимание которых, несомненно, будет способствовать появлению новых патогенетически обоснованных методов коррекции этого процесса, что, в конечном итоге, будет способствовать профилактике развития ХСН и приведет к снижению летальности у этой тяжелой категории больных.
Цель исследования: изучить динамику и взаимоотношения структурно-геометрических и функциональных показателей левого желудочка у больных после острого переднего инфаркта миокарда, используя серийное ультразвуковое исследование сердца в ранние и отдаленные сроки (5 лет) заболевания, а также оценить значение иммунологических механизмов в процессе постинфарктного ремоделирования сердца и формирования сердечной недостаточности. В сравнительном аспекте определить влияние на клинические и эхокардиографические параметры больных вида экстренной реперфузионной терапии, а так же трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга клеток костного мозга.
Задачи исследования
1. Проанализировать динамику показателей геометрии и функции левого желудочка у больных, перенесших острый первичный трансмуральный передний инфаркт миокарда в ранние и отдаленные (5 лет) сроки заболевания.
2. Оценить взаимосвязь между изменениями структурных и функциональных параметров левого желудочка в ранние и отдаленные сроки острого первичного трансмурального инфаркта миокарда передней локализации.
3. По результатам длительного наблюдения (5 лет) после острого инфаркта • миокарда изучить особенности динамики функциональных и геометрических показателей левого желудочка в ранние сроки заболевания в зависимости от исходов болезни.
4. На основании многократного ультразвукового исследования сердца определить диагностическое значение параметров тканевой допплерографии в оценке нарушений систолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда.
5. В зависимости от вида реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии установить особенности клинических и эхокардиографических параметров у больных после острого переднего инфаркта миокарда.
6. Изучить состояние системы цитокиновой регуляции в ответ на повреждение миокарда в результате острого инфаркта миокарда и взаимоотношение ее активности с клиническими и эхокардиографическими показателями.
7. Исследовать динамику и взаимоотношение с клиникоэхокардиографическими параметрами сердечной формы белка переносчика свободных жирных кислот у больных острым первичным крупноочаговым инфарктом миокарда.
8. Разработать способ выделения мононуклеарных клеток костного мозга человека, изучить безопасность и переносимость внутрикоронарной трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым инфарктом миокарда.
9. Оценить распределение в организме человека аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга после их внутрикоронарного введения у больных острым инфарктом миокарда.
10.По результатам проспективного 6-месячного наблюдения изучить влияние трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на клиническое течение инфаркта миокарда, процессы структурнофункциональной перестройки миокарда левого желудочка и состояние миокардиальной перфузии.
Научная» новизна Впервые при длительном проспективном (5 лет) наблюдении проанализирована динамика структуры и функции сердца у больных после острогопереднего первичного инфаркта миокарда В1условиях современной реперфузионной и разгрузочной* терапии используя серийное ультразвуковое исследование сердца. Представлена комплексная характеристика процессов шостинфарктной структурно-функциональной перестройки миокарда левого! желудочка в зависимости от различных клинико-анамнестических факторов.
В сравнительном клинико-эхокардиографическом исследовании получены новые данные об особенностях ремоделирования сердца в зависимости от способа реперфузионной терапии острого инфаркта миокарда. Впервые показано эквивалентное профилактирующее влияние на ремоделирование сердца традиционного и ускоренного способа введения^ половинной дозы. ' стрептокиназы больным острым первичным инфарктом миокарда. Установлено впервые, что при инвазивной стратегии лечения больных острым инфарктом с подъемом сегмента ST независимо от первичного или отсроченного, после успешного тромболизиса ,вмешательства, поздняя дилатация левого желудочка выражена в меньшей степени в сравнении с больными, получавшими консервативную терапию.
Установлено, что альтернативой первичной ангиопластике и стентированию, после своевременно выполненного тромболизиса, может быть стратегия не самого экстренного чрескожного вмешательства.
Получены новые данные о значении системы цитокиновой регуляции в ответ на повреждение миокарда в результате острого инфаркта миокарда.
Впервые выявлена широкая вариабельность индивидуальных значений сывороточного уровня ФИО а и ИЛ-ip у больных острым инфарктом миокарда.
Обнаружены взаимосвязи содержания в периферической крови провоспалительных цитокинов с различными клинико-анамнестическими параметрами больных. Установлено что, старший возраст, меньшая площадь поверхности тела, более продолжительный стаж стенокардии, наличие постинфарктной стенокардии и признаков острой сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и большая величина КДИ ЛЖ на 21-е сутки ИМ — это факторы, которые ассоциируются с низким уровнем содержания ФНО а в периферической крови.
Впервые выполнено рандомизированное контролируемое исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности трансплантации аутологичных мононуклеарных- клеток костного мозга при остром первичном трансмуральном инфаркте миокарда.
Получены новые данные о распределении аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга в организме больных острым инфарктом миокарда после их внутрикоронарного введения. Показано влияние трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в периферической крови у больных острым первичным инфарктом миокарда.
В условиях клинического исследования оценен эффект трансплантации аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга на насосную и сократительную функцию левого желудочка у больных острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда.
Впервые изучена вариабельность повторных измерений и повторного исследования средней скорости смещения сердца методом тканевой цветовой допплерэхокардиографии, установлена вариабельность показателей нормы в зависимости от анатомической области. Показаны возможности и ограничения метода в оценке нарушений систолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда.
Практическая значимость На основе полученных данных расширены представления- о механизмах структурно-функциональной перестройки миокарда левого желудочка у больных острым первичным передним инфарктом миокарда и значении современной реперфузионной терапии острого инфаркта миокарда.
Результаты исследования, установившие низкую приверженность к рекомендованной разгрузочной нейрогормональной и липидснижающей терапии, а так- же низкой частоты процедур реваскуляризации при 3-сосудистом поражении венечного русла у больных после острого переднего-первичного инфаркта миокарда, свидетельствуют о необходимости более агрессивной тактики ведения этой категории больных на амбулаторном этапе наблюдения.
Обоснована возможность применения технологии цветовой тканевой допплерографии у больных инфарктом миокарда. Установлено, что средняя от всех отделов фиброзного кольца митрального клапана систолическая скорость смеш:ения позволяет оценивать глобальную продольную функцию ЛЖ в ситуациях с неоптимальным серошкальным изображением эндокарда левого желудочка.
Выполненный анализ данных позволил констатировать факт, что такие инструменты определения размера поражения ЛЖ как QRS индекс стандартной Э1СГ и индекс нарушения локальной сократимости ЛЖ не утратили своего значения в условиях современной кардиологии и, по-прежнему, могут использоваться для оценки степени поражения миокарда ЛЖ при остром инфаркте миокарда.
Выявленные особенности содержания провоспалительных цитокинов и их динамики у больных острым инфарктом миокарда необходимо учитывать при решении вопросов связанных с цитокинотерапией у этой категории больных. При этом динамика содержания ФНО а и его взаимоотношения с клинико-эхокардиографическими параметрами свидетельствует о том, что его повышение в ранние сроки инфаркта миокарда не является показанием к терапии направленной на подавление его активности, поскольку видимо, он оказывает протективную и координирующую роль в процессах заживления при остром инфаркте миокарда.
Определенная кинетика белка переносчика свободных жирных кислот определяет перспективы его использования для диагностики рецидивов инфаркта миокарда и реокклюзий симптомзависимой артерии после реперфузионной терапии острого инфаркта миокарда.
На основании результатов сравнительного клинического исследования обосновано применение ускоренного способа введения половинной дозы стрептокиназы, поскольку способ оказывает одинаковое профилактирующее влияние на ремоделирование ЛЖ после острого первичного инфаркта миокарда.
Впервые показано, что инвазивная стратегия лечения больных независимо от первичного или отсроченного вмешательства, оказывает выраженный профилактический эффект на развитие поздней дилатации левого желудочка у больных после первичного инфаркта миокарда, а фармакоинвазивная стратегия у больных первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST является оптимальной.
Разработанный способ выделения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга и лечения больных инфарктом миокарда могут быть использованы для дальнейших исследовательских разработок нового направления в кардиологии регенерационной терапии. Это, в свою очередь, в последующем поможет определиться с выбором оптимального типа клеток, сроков и показаний к проведению клеточной терапии.
Положения, выносимые на защиту
1. Структурно-функциональная перестройка миокарда левого желудочка в условиях реперфузионной и разгрузочной терапии у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST имеет адаптивный характер в течение длительного 5-летнего периода наблюдения и направлена на восстановление функциональных параметров сердца.
2. Развитие позднего ремоделирования левого желудочка дезадаптивного характера, обусловлено повторными коронарными событиями, и является морфологическим субстратом хронической сердечной недостаточности у больных после острого первичного переднего инфаркта миокарда.
3. Клинические преимущества инвазивной стратегии ведения больных с острым первичным, инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST выявляются в отдаленный период наблюдения, поскольку фибринолитическая терапия связана с большим риском повторных коронарных событий. При этом стратегия не самого экстренного чрескожного коронарного вмешательства, после своевременно выполненного тромболизиса, может быть альтернативой первичной ангиопластике.
4. Кардиомиопластика аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга является безопасным методом лечения не вызывает дополнительного повреждения миокарда, не провоцирует появления злокачественных аритмий. Трансплантация аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга у больных острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда не влияет на частоту развития признаков коронарной недостаточности, степень выраженности хронической сердечной недостаточности и летальность в течение госпитального и б-месячного периодов наблюдения.
5. Трансплантация аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга способна восстановить правильный баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами у больных острым первичным трансмуральным инфарктом миокарда.
6. Терапия аутологичными мононуклеарными клетками костного мозга не оказывает влияния на динамику сократительной и насосной функции сердца по данным эхокардиографического обследования больных в течение 6- месячного периода наблюдения после острого первичного трансмурального инфаркта миокарда.
Внедрение результатов работы в практику Материалы диссертационной работы явились основным разделом 2 тем НИР основного плана ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, отражены в 2 научных проектах, поддержанных грантовым финансированием регионального и федерального характера. Основные положения работы используются в клинической практике и научной деятельности НИИ кардиологии СО РАМН. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Росздрава г. Томска.
Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждались на: Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001); Международном конгрессе "International Congress on Coronary Artery Disease - from Prevention to Intervention" (Прага, 2001); Ежегодных съездах специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2001, 2002, 2003, 2004); X Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003); V Российской конференции "Реабилитация больных сердечно-сосудистой патологией" (Москва, 2003); X Международной конференции "Ангиодоп - 2003"(Москва, 2003); X научнопрактической конференции с международным участием (Тюмень, 2003); 4-м Всероссийском съезде специалистов по ультразвуковой диагностики (Москва, 2003); IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Проблемы и перспективы клинической фармакологии (Барнаул, 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам (Томск, 2004); Региональной конференции посвященной 25-летию ГУ НИИ кардиологии ТЕЦ СО РАМН (Томск, 2005); Региональной конференции «Фармакологическая регуляция стволовой клетки» (Томск, 2005); Региональной конференции "Клинические и фундаментальные проблемы клеточных биотехнологий" (Новосибирск 2005); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); X Всероссийском научном форуме с международным участием «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (СанктПетербург, 2006); Всероссийской и международной конференции «Стволовые клетки и перспективы их использования в здравоохранении» (Москва, 2006); Российской конференции «Новые технологии повышения эффективности вмешательств в кардиологии и-кардиохирургии» (Москва, 2006); XV Всемирном Конгрессе Международного Кардиологического Допплеровского Общества совместно со Всероссийской научно-практической конференцией по сердечной и ресинхронизирующей терапии' и кардиоверсиидефибрилляции (Тюмень, 2006); Российской конференции «Методы лечения ишемической болезни сердца - взгляд в будущее» (Новосибирск, 2006); Ь конгрессе терапевтов России «Новый курс: консолидация усилий по' охране здоровья нации» (Москва, 2006); Ежегодной! Всероссийской и. международной конференции "Стволовые клетки и перспективы их использования! в здравоохранении" (Москва, 2006); Конференции "Новые технологии повышения эффективности вмешательств в кардиологии и кардиохирургии!' (Москва, 2006); Ежегодной международной конференции "Сердечная недостаточность" (Хельсинки, Финляндия, 2006); Ежегодной международной конференции " EUROECHO10 " (Прага, 2006); Ь конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2006); II съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007); отчётной научной сессии ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (1997-2007 гг.; Томск, 2007); Международной конференции "Новые подходы.к терапии и профилактике ишемических и реперфузионных повреждений сердца (Томск, 2008); III съезд кардиологов Сибирского федерального округа (Красноярск, 2008) Заседании областного общества кардиологов (Томск, 2008).
Публикации По теме диссертации опубликовано 73 научных работы, из них 25 статей в. рецензируемых журналах из перечня ВАК, 2 главы в коллективной монографии, 2 патента.
Структура и объем диссертации дения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.
Диссертация иллюстрирована 73 рисунками, 84 таблицы. Список литературы включает 603 источника (151 отечественных источника и 452 иностранных).
