Введение к работе
fiMLill'.'OIEKA
?оія Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых
распространенных хронических неинфекционных заболеваний, и Россия продолжает занимать одно из первых мест среди развитых стран по величине этого показателя (Гогин Е.Е., Гогии Г.Е., 2006; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2009; Оганов Р.Г. и соавт., 2011). В последние годы проблема АГ широко изучается и в клиническую практику внедряются новые антигипертензивные препараты. Несмотря на простоту регистрации уровня артериального давления (АД) и большой арсенал эффективных и безопасных лекарственных препаратов, контроль АД, особенно на популяционном уровне, остается невысоким (С.А.Шальнова, 2008). Таким образом, лечение АГ продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем. Основной целью лечения больного АГ является, не только достижение целевого уровня АД, но и максимальное снижение общего сердечнососудистого риска, коррекция поражения органов-мишеней, дисфункции эндотелия. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции впервые было указано в последних Европейских рекомендациях по контролю АГ (ESH/ESC, 2009).
Также в последние годы огромный интерес ученых вызывает изучение вариабельности основных физиологических показателей, т.к. в процессе эволюции генетически закрепилась особая периодичность физиологических процессов, являющийся фундаментальной характеристикой живых систем (А.Н. Бриттов, 2008). Компонентом общего адаптационного синдрома является нарушение механизма циркадианного ритма различных систем организма, сопровождающего предпатологические и патологические состояния. Показано, что высокая вариабельность артериального давления ассоциируется с ранним поражением органов-мишеней, в частности с гипертрофией левого желудочка, тяжестью ретинопатии, уровнем креатинина (G. Parati, 2005; Л.И. Ольбинская, 2008; Ж.Д. Кабалава, 2009). Доказано влияние низкой вариабельности ритма сердца на прогноз у больных с сердечнососудистыми заболеваниями, однако вариабельность ударного объёма и влияние на неё различной терапии на основе ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента (иАПФ) у больных АГ не изучена, хотя рассмотрение этого вопроса заслуживает пристального внимания.
Таким образом, изложенное выше, делает актуальным и необходимым изучение изменчивости показателей работы сердечно-сосудистой системы и эндотелиальной дисфункции с целью оптимизации тактики выбора терапии и улучшения прогноза у больных АГ.
Цель исследования: охарактеризовать наличие и выраженность дисфункции эндотелия и изучить особенности вариабельности ритма сердца и ударного объема у здоровых и
4 больных артериальной гипертонией, а также оценить влияние на них антигипертензивнои терапии с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Задачи исследования
-
Изучить состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией.
-
Оценить вариабельность сердечного ритма и ударного объёма у практически здоровых и больных артериальной гипертонией, провести их сравнительное изучение.
3. Провести анализ взаимоотношений между показателями структурного состояния
миокарда, показателями гемодинамики, вариабельности ритма, ударного объема сердца и
эндотелиальной дисфункции.
4. Оценить влияние современной моно - и комбинированной терапии на вариабельность
сердечного ритма, ударного объема сердца и эндотелиальную дисфункцию у больных
артериальной гипертонией.
Научная новизна
1. Дана комплексная оценка состояния эндотелия с использованием различных методик у
больных артериальной гипертонией. Оценено количество десквамированных
эндотелиоиитов и фактора Виллебранда в плазме крови, а также скорость распространения
пульсовой волны и наличие микроальбуминурии, проанализирован характер
взаимоотношений этих показателей.
2. Впервые проведена оценка состояния эндотелия в зависимости от состояния
гемодинамики (в том числе вариабельности ударного объёма) и вегетативного статуса у
больных АГ. Выявлено, что низкие значения показателей вариабельности ударного объема
сердца можно рассматривать как дополнительный критерий дисфункции эндотелия.
3. Дана сравнительная оценка влияния современной моно - и комбинированной терапии на
основе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на вариабельность сердечного
ритма, ударного объема сердца и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной
гипертонией.
Практическая значимость работы. Показана необходимость оценки показателей вариабельности ударного объема сердца и эндотелиальной дисфункции у больных АГ исходно и на фоне терапии. Данные, полученные в ходе исследования, позволили выявить взаимосвязь между значениями ударного объема сердца, показателями ремоделирования миокарда и дисфункцией эндотелия. Низкая вариабельность ударного объема коррелирует с высокими значениями индекса массы миокарда левого желудочка, низкие значения среднего квадратичного отклонения ударного объёма (СКОуо) ассоциированы с выраженностью эндотелиальной дисфункции. Методика оценки вариабельности ударного объема неинвазивна, безопасна для пациента, проста в осуществлении и может быть
5 использована в работе врача общей практики, терапевта, кардиолога как дополнительный критерий контроля эффективности аптигипертензивной терапии. Положения, выносимые на защиту:
1. Больные артериальной гипертонией характеризуются наличием эндотелналыюй
дисфункции, низкой вариабельностью ударного объема и снижением активности
парасимпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению с практически
здоровыми лицами. Степень ригидности гемодинамики, выраженность эндотелиальной
дисфункции и вегетативный тонус определяется стадией заболевания.
2. У больных артериальной гипертонией выявлена взаимосвязь между выраженностью
дисфункции эндотелия, ригидностью сосудистого русла, низкой вариабельностью ударного
объёма сердца, высокой степенью централизации управления сердечным ритмом и
гипертрофией левого желудочка.
3. Адекватная моно- и комбинированная терапия на основе ингибиторов
ангиотензинпревращаюшего фермента улучшает состояние эндотелия сосудов и
способствует нормализации показателей вариабельности ударного объема сердца.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения ГБУЗ МСЧ №1 г.Перми. Материалы диссертации используются в процессе преподавания на кафедре госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Минздравсоцразвития России.
Личный вклад автора в получении результатов. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, проводила исследование показателей вариабельности сердечного ритма и ударного объёма методом полиреокардиографии (ПРКГ), оценку количества десквамированных эндотелиоцитов по методу Хладовека, оценку скорости распространения пульсовой волны, микроальбуминурии, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.
Апробация работы. Основные положения работы изложены и обсуждены на V Международной научной конференции «Онкология - XXI век» в Италии (2010), на научной сессии ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ (2011), а также на научно-практической конференции молодых ученых «Молодые учёные - здравоохранение Урала» ГБОУ ВПО Пермской государственной медицинской академии имени академика Е.А. Вагнера Минздравсоцпазвития РФ (2012).
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии № 2 с курсом военно-полевой терапии, эндокринологии и клинической фармакологии, терапии и семейной медицины факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, скорой медицинской помощи факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, поликлинической терапии и сестринского дела, физиотерапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ПГМА имени академика. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России от 21 июня 2012 года (протокол № 9).
Основные положения диссертации представлены в 9 научных работах, в том числе в 3 статьях в журналах, входящим в список ВАК.
Структура н объем работы. Диссертация является рукописью на русском языке объемом 177 страниц. Структура работы включает введение, 4 главы, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиографический список содержит 199 наименований работ, в том числе 93 отечественных и 106 иностранных авторов. Иллюстрации представлены 52 таблицами, 28 диаграммами, 7 рисунками и 1 схемой.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материал н методы исследования. Объем наблюдений составил 100 человек, из которых 40 больных артериальной гипертонией 1 стадии; 40 - АГ 11 стадии; 20 практически здоровых людей. Больные были обследованы на кафедре госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии ГБОУ ВПО ПГМА имени академика Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России на базе кардиологического отделения ГБУЗ КМСЧ №1 г.Пермь.
В связи с поставленной целью и задачами при отборе пациентов в исследование обозначились критерии включения:
-
возраст пациентов 30 - 60 лет;
-
артериальная гипертония 1-11 стадии, риск 1-3;
-
информированное согласие пациента на участие в работе. Критерии исключения:
-
несоответствие критериям включения;
-
вторичный характер гипертонии;
-
нарушение сердечного ритма и проводимости в анамнезе;
-
гиперчувствительность к иАПФ, тиазидным диуретикам и блокаторам кальциевых каналов;
-
инсульт, инфаркт и сахарный диабет в анамнезе;
-
возраст моложе 30 и старше 60 лет.
Стадии, степень и риск АГ определялись согласно рекомендациям РМОАГ и ВНОК (2010), ЕОГ и ЕОК (2009). По степени повышения АД больные были распределены следующим образом: 1 степень наблюдалась у 53 (66,2%) пациентов; 2 степень у 24 (30%); 6 (3,75%) обследуемых составили группу с 3 степенью повышения АД. Из них 5 пациентов (6,25%) были с первой категорией риска, 35 (43,7%)- средней (второй) и 40 (50%) с высокой (третьей) категорией риска. Для исключения симптоматической АГ использовалась двухэтапная схема рекомендованная РМОАГ и ВНОК (2010).
Среди больных: мужчин - 30 (37,5%), женщин - 50 (62,5%), в возрасте от 30 до 60 лет, средний возраст 51,0[47,0;56,0] год. Длительность заболевания колебалась от шести месяцев до 15 лет. Средняя продолжительность гипертензивного анамнеза составила 4,0[3,0;6,0] года.
Группа здоровых состояла из 20 человек в возрасте от 30 до 60 лет, средний возраст которых составил 50,5[45,0;53,0] лет. Различия с группой больных по полу и возрасту были недостоверны.
Наряду с общеклиническими исследованиями всем больным и здоровым добровольцам был выполнен комплекс специальных исследований, составленный для достижения поставленных задач.
Методики оценки состояния эндотелия включали регистрацию скорости распространения пульсовой волны с помощью пальцевой фотоплетизмографии (ФПГ) на аппаратно-программном комплексе «PULSE WAVE» Самара. Оценивались исходные параметры ФПГ: индекс отражения (ИО, %), время отражения (Т, с), индекс жесткости (ИЖ, м/с). Для оценки функции эндотелия проводилась проба с реактивной гиперемией. Параметры ФПГ: индекс отражения и время отражения оценивались на третьей минуте постокклюзионного кровотока. Показателем функции эндотелия (ПФЭ, %) являлась величина снижения индекса отражения на третьей минуте (ИО з міш), по сравнению с исходным значением (ИО „ск), выраженная в процентах.
Исследование количества десквамированных эндотелиоцитов /^^-
(ДЭ, ІІЇ/л) в крови (Hladovec J., 1978). Метод основан на - Ар-' ".'^чл
\ &',''&&--
изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с V'^'/'lv'! -./
последующим осаждением тромбоцитов с помощью ' v
аденозиндифосфата. Количество клеток эндотелия подсчитывали
Рис. 1. Клетка эндотелия
8 в 2 сетках камеры Горяева методом световой микроскопии (рис. 1). Полученный результат умножали на IOVn.
Исследование фактора Вччебраида (vWF, %) количественным методом в цитратной плазме иммуно-турбидиметрическим методом при помощи аппарата фирмы Roche. При добавлении STA LIATEST vWF реагента к плазме больного, латексные частицы, покрытые специфическими поликлональными анти-vWF антителами, агглютинировали в присутствии антигена vWF. Результат измерений выражался в процентах.
При исследовании микроальбуминурии использовались тест-полоски «Уриполиан-1», которые предназначены для визуального качественного или полуколичественного определения белка, глюкозы и рН в моче человека (Биосенсор АН, Россия).
Исследование центральной гемодинамики осуществлялось по методике М.А. Зубарева с помощью программно-аппаратного диагностического комплекса Полиреокардиограф- 01 г.Пермь, серийно выпускаемого АО Пермская научно-производственная приборостроительная компания (сертификат РОСС RU. ИМО 2. В08519, лицензия № 10471104).
По методике W.I.Kubicek 1974 года, проводились вычисления основных показателей центральной гемодинамики (ЦГД): ударный объем крови (УО, л), среднее гемодинамическое артериальное давление (СГАД, кПа), минутный объем (МО, л/мин), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС, кПас/л), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2).
По показателю СИ проводилось разделение больных на группы с гипокинетическим, эукинетическим и гиперкинетическим типами гемодинамики.
Оценка вариабельности ударного объёма сердца проводилась на основании анализа 5-ти минутной записи вариабельности пика Ad по кривой дифференциальной реограммы (ДР) и периода изгнания (Ти) по кривой реограммы ускорения (РУ), по формуле гетерогенной модели грудной клетки (И. А. Гундаров и соавт., 1983) определялись вариабельность УО левого желудочка во время каждого кардиоцикла с построением вариационного ряда и определением показателей вариабельности. Проводилась оценка показателей вариабельности УО приведенного к показателю предыдущего интервала R-R. Определялся вариационный размах УО (ВРуо, мл), и вариационный размах УО, приведенного к RR (ВРуолш, мл), вычислялось среднеквадратичное отклонение от среднего значения показателей (СКОуо, мл/с; СКОуо/rr, мл/с3).
Структурно-функциональные показатели миокарда левого желудочка оценивали при проведении эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) выполненного на аппарате УЗИ Vivid 3 (Израиль). Проводилась двухмерная ЭхоКГ с использованием
9 постоянноволнового Допплера. Были определены размеры полостей сердца и связанных с ними сосудов: конечный систолический размер (КСР, мл), конечный диастолический размер (КДР, мл), конечный систолический объём (КСО, мл), конечный диастолический объём (КДО, мл), ударный объём сердца (УО, мл), фракция выброса (ФВ, %) ЛЖ, определяемой по формуле L. Teicholtz, а также толщина стенок ЛЖ. Дополнительно рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) по формуле ASE R. Devereux (1983), индексировали её к поверхности тела (ИММЛЖ, г/м2). Также рассчитывали относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС ЛЖ, усл.ед.).
С помощью классификации по R.Devereux, 1995, проводили оценку ремоделирования ЛЖ. Данная классификация выделяет нормальную геометрию сердца, эксцентрическую и концентрическую гипертрофию ЛЖ, а также концентрическое и эксцентрическое ремоделирование. Значения 0,44 усл. ед. и больше принимали за увеличение ОТС ЛЖ. Нормальная геометрия ЛЖ - ОТС ЛЖ менее 0,44 усл. ед. и ИММЛЖ менее 116 г/м2 у мужчин и менее 104 г/м2 у женщин.
Методики лечения и дизайн исследования. В соответствии с задачами пациенты в зависимости от лечебного режима были распределены на следующие группы:
-
Пациенты АГ I стадии получающие монотерапию иАПФ лизиноприлом - ирумед.
-
Пациенты АГ 1 стадии получающие монотерапию иАПФ трандолапршюм - гоптен.
-
Пациенты АГ II стадии получающие комбинированную терапию иАПФ (лизиноприл) и тиазидный диуретик (гидрохлортиазид) - ирузид.
-
Пациенты АГ II стадии получающие комбинированную терапию иАПФ (трандолаприл) и педигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов (верапамил СР) - тарка.
-
Здоровые лица.
Обследуемые больные с АГ I стадии были разделены на 2 группы по 20 человек, получающих монотерапию и больные с АГ II стадии (2 группы по 20 человек), получающие комбинированную терапию.
В 1 группу вошли больные АГ I стадии, получающие монотерапию лизиноприлом (Ирумед (Белупо, Хорватия)) в суточной дозе 20 мг в два приема, по 10 мг утром и вечером. Во 2 группу - больные АГ I стадии, получающие трандолаприл (Гоптен (Эббот, Германия)) 2 мг в сутки однократно утром. Больным третьей группы АГ II стадии проводили комбинированную терапию лизиноприлом (20 мг) и гидрохлортиазидом (12,5 мг) (Ирузид (Белупо, Хорватия)) однократно утром и четвёртой группе больных АГ II стадии назначали трандолаприл и верапамил (2 мг и 180 мг соответственно) (Тарка (Эббот, Германия)) однократно утром.
Всем пациентам за 1 неделю до включения в исследование отменяли исходную антигипертензивную терапию, за исключением короткодействующих препаратов для
10 купирования быстрых подъемов АД. Согласно Хельсинкской декларации 2008 у всех пациентов было подписало информированное согласие на участие в клиническом исследовании.
После проведения обследований с оценкой клинических данных, регистрации случайного АД, ЭхоКГ, ПРКГ, исследования микроальмубинурии, vWF, ДЭ, ПФЭ пациентам назначался выбранный антигипертензивный препарат. В течение 3 месяцев пациенты получали назначенную терапию с оценкой эффективности и безопасности. Исследование имело параллельный дизайн, было простым, открытым, контролируемым (схема 1).
БОЛЬНЫЕ АГ I СТАДИИ (монотерапия)
ИРУМЕД 10-20 мг/сут.
ГОПТЕН 2 мг/сут.
СТАДИИ (комбинированная терапия)
ИРУЗИД (20+15 мг/сут.)
ТАРКА (2+180 мг/сут.)
t t
+90
Схема). Дизайн исследования
Статистический анализ. Обработка материалов исследования проводилась с помощью программного пакета «Slatistica 8.0».
Для оценки характера распределения количественных признаков использовался критерий Шапиро-Уилка. При описании количественных признаков, имеющих нормальное распределение, использовались среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное отклонение (а); при ненормальном распределении - медиана (Me) и интерквартильный
размах -значения 25-го и 75-го перцентилей. Результаты представлялись в виде Me [25;75]. Качественные признаки представлены абсолютной частотой встречаемости признака и процентами. Учитывая наличие малых групп в выборке для точности оценки относительных величин, была использована поправка Ван дер Вардепа.
Межгрупповые различия определяли посредством теста Манна-Уитни с учетом поправки Бонферрони (р<0,0127 при сравнении 5 групп, р<0,025 при сравнении 3 групп). Для остальных тестов нулевая гипотеза отклонялась при значении р<0,05.
Для определения различий по качественным признакам использовался двусторонний вариант критерия Фишера. Для анализа повторных изменений количественных признаков -критерий Вилкоксона, качественных признаков - критерий МакНемара. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции rs Спирмена. Графическая часть работы выполнена с помощью программного приложения «Excel 10.0» для «Windows ХР».
