Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
Глава II. Материалы и методы исследования 37
Обследованные больные 38
Эхокардиография 39
Определение содержания маркеров фиброза в крови 43
Определение концентрации NT-proBNP 43
Дизайн исследования 44
Статистическая обработка результатов 47
Глава III. Результаты исследования 48
1. Исходная харакгеристика больных, распределенных в группы «стартовой» терапии 48
2. Безопасность блокаторов РАС у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ 48
3. Влияние блокаторов РАС па АД у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ 50
3.1. Достижение эффективного гипотензивного ответа в различных группах лечения 50
3.2. Достижение целевого уровня АД в группах сравнения 51
3.3. Влияние блокаторов РАС на АД 52
3.4. Исходная характеристика больных в зависимости от гипотензивной эффективности «стартовой» терапии («ответчики» vs. «неответчики») 54
4. Влияние блокаторов РАС на индекс массы миокарда ЛЖ 57
5. Биохимические маркеры баланса коллагена 59
5.1. Исходное содержание биохимических маркеров баланса коллагена 59
5.2. Влияние блокаторов РАС на содержание биохимических марке ров баланса коллагена 60
6. NT-proBNP у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ 62
6.1. Исходное содержание NT-proBNP у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ 62
6.2. Влияние блокаторов РАС на содержание NT-proBNP 62
7. Диастолическая функция АЖ у больных с гипертонической гипер трофией ЛЖ 63
7.1. Исходное состояние диастолической функции ЛЖ 63
7.2. Сравнение исходных характеристик больных с различной тяжестью диастолической дисфункции АЖ 64
7.3. Влияние блокаторов РАС у больных с различной диастолической дисфункцией ЛЖ 66
7.4. Гипотензивная эффективность блокаторов РАС в зависимости от 70 тяжести диастолической дисфункции
7.5. Влияние блокаторов РАС на ИММ ЛЖ в зависимости от тяжести 72 диастолической дисфункции
8. Данные однофакторного регрессионного анализа 75
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 79
Глава V Выводы и практические рекомендации 113
Список литературы 116
- Обследованные больные
- Исходная харакгеристика больных, распределенных в группы «стартовой» терапии
- Достижение эффективного гипотензивного ответа в различных группах лечения
- Исходное содержание биохимических маркеров баланса коллагена
Введение к работе
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) — важный фактор риска сердечно сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертонией, (Koren М., 1991) при этом регресс гипертрофии сопровождается снижением риска этих осложнений и улучшением прогноза (Verdecchia Р., 1998). К основным патологическим детерминантам развития гипертонической ГЛЖ относят величину артериального давления (АД) и содержание ангиотензина II — гормона ренин-ангиотензиновой сиоемы (Schmieder R., 1996). Поэтому наиболее эффективного влияния на гипертоническую ГЛЖ следует ожидать от препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы: ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР). Б качестве эталонных препаратов вызывающих регресс ГЛЖ обычно рассматривают ингибиторы АПФ (Kaplan N., 2005). Однако, как известно, ингибиторы АПФ не полностью подавляют синтез ангиотензина П, (Urata Н., 1995; van den Meiracker А., 1992) что, возможно, препятствует достижению максимального антигипертрофического эффекта. В отличие от этого, блокаторы ангиотензиновых рецепторов не только полностью подавляют взаимодействие этого гормона с АТгрецепторами, но и оставляют доступными действию ангиотензина II АТ2-рецепторы, что, в конечном счете, может приводить к уменьшению миокардиального фиброза (Matsubara П., 1998; Ohkubo N., 1997; Tsutsumi Н., 1998). Данное обстоятельство может иметь большое значение именно при ГЛЖ, которая, как известно, формируется не только за счет гипертрофии кардиомиоцитов, но и за счет избыточного отложения соединительной ткани в интерстиции миокарда («гипертрофии» интерстиция) (Weber К., 1991).
Как известно, масса миокарда левого желудочка (ЛЖ) позволяет количественно охарактеризовать гипертрофический процесс, но все же не в полной мере отражает весь комплекс имеющих при нем место морфологических и функциональных изменений миокарда («качество» гипертрофии). Так, отсутствует сколько-нибудь значимая зависимость между индексом массы миокарда (ИММ) ЛЖ и выраженностью сопутствующей диастолической дисфункции ЛЖ — обязательным атрибутом гипертрофии (Овчинников, 2004 и 2006). В формировании диастолической дисфункцией при ЕЛЖ существенное место отводится реактргвному фиброзу миог карда (Weber К., 1991). С учетом же имеющихся отличгш в механизме действия между ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновьгх рецепторов нельзя исключать, что препараты, несмотря; на сопоставимое снижение- АД, будут по-разному влиять на «качественный» состав миокарда (прежде всего; на активность фибротических процессов) (Tikkanen I., 1995; Ruff D;, 1996). Поэтому для оценки антигипертрофической эффективности препаратов рекомендуют использовать не только степень изменения ГЛЖ, но и динамику ультразвуковых показателей диа -столической функции и маркеров, баланса" коллагена (прежде всего матриксной металлопротеиназыЛ — маркера- деградации коллагена и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 — маркера подавления деградации коллагена); а также N-концевого фрагмента предшественника мозгового натррійуретического пептида (NT-proBNP, маркера давления наполнения АЖ) (Vanderheyden М., 2004) . С учетом определенных различий1 в механизмах действия- между ИАПФ и БАР. возникли предпосылки к их совместному применению у больных с AF, поскольку считается; что такая терапия должна обеспечивать более полную блокаду РАЄ (van de War R. и др:, 2005- г.). В крупном, рандомизированном: исследовании ONTARGET/TRANSGEND" комбинированный прием БАР1 телмисартана 80 мг/сут и ИАПФ рамиприла, 10- мг/сут у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений не имел дополнительных преимуществ ПО ВЛПЯт нию на прогноз по сравнению с изолированным: приемом этих препаратов, назначавшихся в тех же дозах (ONTARGET Investigators, 2008 г.). Возможно, это связано с тем, что в данном Рісследовании наблюдались-сравнительно «легкие» больные (АГ отмечалась у 69% больных, а ГЛЖ—- лишь у 13%), что не позволило в полной мере проявиться всем преимуществамкомбинированной терапии. Гораздо большего эффекта от комбинации блокаторов, РАС можно ожидать именно у больных с. ЕЛЖ (Yoshida J. и др.,. 2005 г.). Это было подтверждено, в многочисленных экспериментальных, а также в ряде клинических исследований, где совместное использование БАР и ИАПФ превосходило антигипертрофическое влияние каждого из этих препаратов, назначавшихся по отдельности (Menard J. и др:, 1997 г.; Nunez Е. и др:, 199,7 г.; Kim S. и др., 2000 г.; Richer С. и др.,.1998 г.; Каста наян А. и др., 2001 г.; Avanza А. и др., 2000 г.). Правда следует отметить, что в ЭТРГХ исследованиях в группах комбинированной терапии блокаторы РАС применялись в дозах, в два раза меньших, чем в группах изолированного приема этих препаратов. Подобная схема лечения мало применима в реальной клинической практике, где зачастую приходится сталкиваться с ситуациями, когда больной с тяжелой АГ, несмотря на прием сразу нескольких гипотензивных препаратов, продолжает иметь высокое АД. Важно отметить, что практически любая схема лечения АГ включает в себя тот или иной ингибитор АПФ.1 И в этой ситуации перед врачом неизбежно встает вопрос: за счет чего можно усилить гипотензивную терапию? Одним из возможных решений возникшей проблемы является усиление блокады РАС. Б этом направлении возможно использование 3 стратегий: 1) добиться оптимизации терапии ингибитором АПФ (регулярный прием препарата в адекватной дозе); 2) заменить ингибитор АПФ на блокатор ангиотензиновьгх рецепторов; 3) добавить блокатор ангиотензиновьгх рецепторов к исходной терапии ингибитором АПФ. Важно подчеркнуть, что в последнем случае целесообразность совместного назначения двух блокаторов РАС будет продиктована, прежде всего, необходимостью усиления» гипотензивной терапии. При этом мы вправе ожидать, что добавление второго блокатора РАС при гипотензивной неэффективности первого приведет к суммациикак гипотензивных, так и антигипертрофических эффектов обоих препаратов. В этой связи в рамках настоящего исследования мы попытались оценить, насколько добавление второго блокатора РАС при «недостаточной гипотензивной эффективности первого не только «обеспечит» должное снижение АД, но и приведет к адекватному уменьшению ГЛЖ. Другой важнейший аспект комбинированного применения блокаторов РАС, требующий прицельного изучения — это безопасность подобного рода терапии, поскольку ингибиторы АПФ и1 блокаторы ангиотензиновьгх рецепторов в определенных сиіуациях могут способствовать возникновению дисфункции почек.
Цель исследования: оценить влияние терапии ИЛПФ эналаприлом, БАР канде-сартаном и их комбинацией на клиническое течение, ГЛЖ, состояние его диасто-лической функции, а также уровень биохимических маркеров баланса коллагена у больных с АГ и ГЛЖ. Задачи исследования:
1. Оценить влияние шестимесячной терапии эналаприлом, кандесартаном и их комбинации на АД и ИММ ЛЖ у больных с АГ и ГЛЖ.
2. Оценить переносимость и безопасность применения комбинированной терапии эналаприлом и кандесартаном у данных больных.
3. Оценить влияние вышеуказанных схем терапии на ДФ ЛЖ и содержание биохимических маркеров баланса коллагена (матриксной металлопротеазы-1 — ММП-1 и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 — ТИМП-1) и мозгового натрийуретического пептида у данных больных.
4. Выявить взаимосвязь между степенью изменения ГЛЖ на фоне исследуемых схем терапии и динамикой биохимических маркеров баланса коллагена, NT-proBNP и показателями ДФ ЛЖ.
5. Разработать дифференцированный подход к назначению блокаторов РАС больным с АГ и ГЛЖ в зависимости от выраженности ГЛЖ, активности фиб-ротических процессов в миокарде и уровня NT-proBNP.
Обследованные больные
В исследовании предусматривалось участие больных старше 18 лет с гипертонической болезнью, осложнившейся развитием ГЛЖ. В настоящем исследовании для оценки ГЛЖ мы ориентировались на данные эхокардиографии как более чувствительной методике диагностики этого состояния по сравнению с электрокардиографией. Для диагностики ГЛЖ требовалось превышение индекса массы миокарда ЛЖ 125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин (по данным одномерной эхокардиографии).11001 В исследование не включались больные с: симптоматической АГ; постоянной формой мерцательной аритмии; симптоматической сердечной недостаточностью (II—IV функционального класса по классификации Нью-йоркской ассоциации по изучению заболеваний сердца); систолической дисфункцией ЛЖ (фракцией его выброса 50%); расширением полости ЛЖ (индексом его конечного диастолического размера 3,1 см/м2); значимыми поражениями клапанов сердца (например, митральной регургита-цией П степени); динамической обструкцией выносящего тракта ЛЖ; АД 140/90 мм рт.ст.; дисфункцией почек (содержание креатинина в сыворотке 133 мкмоль/л для мужчин и 124 мкмоль/л для женщин); состояниями, ПОМРІМО ГЛЖ, ассоциируемыми с изменением активности маркеров фиброза (онкологические, ревматологические заболевания, коллагенозы, сахарный диабет (СД) типа 1, выраженный фиброз легких, почек, печени, инфаркт миокарда с патологическими зубцами Q в анамнезе, стенокардия III—IV функционального класса по классификации Канадской ассоциации сердца).174 Таким образом, объектом настоящего исследования явились больные с бессимптомной концентрической гипертонической ГЛЖ — больные, у которых гипертрофический процесс миокарда был скомпенсирован как клинически, так и мор-фо-функционально (отсутствовали симптомы и признаки сердечной недостаточности, а также расширение полости ЛЖ).
Всем больным, вошедшим в исследование, исходно, а также спустя 2 и 6 месяцев с момента начала терапии было проведено клиническое и инструментальное обследование, включавшее в себя: оценку общего состояния, измерение частоты сердечных сокращений, АД; регистрацию электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях; трансторокальное эхокардиографическое исследование в покое (оценка ИММ ЛЖ, толщины миокарда ЛЖ, размеров и объемов полостей сердца, диастоличе-ской фушщии ЛЖ); определение биохимических показателей крови (калия, мочевины, креатинина, глюкозы); определение концентрации альдостерона; определение содержания маркеров баланса коллагена в крови (матриксной ме-таллопротеазы-1, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1); определение концентрации N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (по техническим причинам уровень NT-proBNP через 2 месяца с момента начала терапии не определялся).
Кроме того, в случае если у больного имелись указания на наличие хронических легочных заболеваний, для исключения выраженного фиброза легких оценивалась функция внешнего дыхания и была выполнена рентгенография легких.
Обследованные больные. Согласно оговоренным критериям включения/исключения для участия в исследовании было отобрано 66 больных (средний возраст — 56,1 ± 1,2 лет; из них мужчин — 30 человек). От каждого больного было получено письменное информированное согласие на его добровольное участие в исследовании. больных имели сахарный диабет типа 2, еще у 11 была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе (по 16,7% от всей группы). 29 больных имели избыточную массу тела, 14 человек курили (соответственно 43,9% и 21,2% от всей группы). Большинство участников исследования находились на постоянном приеме сразу нескольких гипотензивных препаратов: двух препаратов — 31,8% больных, трех препаратов.— 28,8% больных, четырех — 25,8% больных. При этом ингибиторы АПФ принимали 84,9% больных, диуретики — 68,2%, (3-адреноблокакторы — 51,5%, антагонисты кальция — 51,5%, агонисты имидазолиновых рецепторов — 13,6%.
Среднее систолическое АД по всей группе равнялось 171,4+2,6 мм рт.ст., диасто-лическое АД— 102,2±1,3 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 69,0±1,4 мин-х, фракция выброса ЛЖ — 64,6±0,8%. У 5 больных (7,6% от всей группы) отмечалось незначительное повышение креатинина, у 3 больных (4,6%) — мочевины, еще у 5 больных была выявлена незначительная гиперкалемия.
ЭхокарАиография. Эхокардиографическое исследование было выполнено на ультразвуковом аппарате Vivid 3 Pro/Vivid 3 Expert фирмы «Дженерал Электрик» (Израиль) опытным специалистом, находившимся в неведении относительно того, какую терапию принимал тот или иной участник исследования. Для повышения точности измерений в каждом случае усреднялись значения, полученные в 6 последовательных сердечных циклах.
Б ходе исследования определялись стандартные показатели функции ЛЖ (поперечный размер левого предсердия, толщина межжелудочковой перегородки и задней стені«і ЛЖ, конечно-систолические и конечно-диастолические размеры и объемы ЛЖ, фракция его выброса)/52,1211 а также индекс массы миокарда ЛЖ и показатели диастолической функции ЛЖ.
Определение массы миокарда ЛЖ. Масса миокарда ЛЖ рассчитывалась по двум методикам: на основании одномерной эхокардиографии и по алгоритму площадь/длина (по данным двумерной эхокардиографии).1122 При этом первый метод использовался для отбора больных в исследование, а второй — для оценки изме ! нения массы миокарда в ходе исследования. Полученные значения массы миокарда индексировались к площади поверхности тела.
В целом по группе средний ИММ ЛЖ, рассчитанный с помощью одномерной эхокардиографии, был выше индекса, рассчитанного по алгоритму площадь/длина (соответственно 144,8+3,1 г/м2 и 126,5+2,8 г/м2), что согласуется с общепринятым мнением, согласно которому использование менее точной оценочной методики (в данном случае с помощью одномерной эхокардиографии) приводит к завышению значений анализируемого показ ателя. 48 Что касается типа ГЛЖ, то у 65 из 66 участников исследования была выявлена концентрическая гипертрофия (индекс относительной толщины стенок 0,45).[48 Оценка диастояической функции ЛУК. Как известно, параметры, измеренные с помощью доплеровского исследования, отражают лишь характер наполнения ЛЖ, который, зависит не только от диастолических свойств ЛЖ, но и от нагрузочных условий (давления в левом предсердии, величины венозного возврата и др.). Поэтому мы не включали в исследование больных с постоянной формой мерцательной аритмии и значимой митральной недостаточностью, поскольку при этих состояниях наполнение ЛЖ зависит главным образом именно от гемодинамической составляющей.
Состояние диастолической функции ЛЖ в настоящем исследовании оценивалось с помощью импульсного доплеровского исследования трансмитрального кровотока и кровотока в легочных венах по принятой методике.[150] При этом определялись следующие показатели (рисунки 2 и 3): время изоволюметрического расслабления левого желудочка (ВИВР); время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (deceleration time, DT); максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу предсердий (А) и их соотношение (Е/А); продолжительность наполнения в систолу предсердий (ADUR); максимальные скорости систолического (S) и диастолического антеградного (D) кровотоков в легочных венах и их соотношение (S/D);
Исходная харакгеристика больных, распределенных в группы «стартовой» терапии
Достижение эффективного гипотензивного ответа в различных группах лечения. В качестве критерия эффективного гипотензивного ответа рассматривалось снижение АД до целевого уровня (менее 140/90 мм рт.ст. для больных без СД и менее 130/80 мм рт.ст. для больных с СД) или снижение систолического АД более чем на 20 мм рт.ст. и диастолического АД более чем на 10 мм рт.ст. от исходных значений.
За время нахождения больных на «стартовой» 2-х месячной терапии одним из блокаторов РАС эффективный гипотензивныйютвет («ответчики») был отмечен у 16 из 33 больных в группе эналаприла (у 48,5%) и у 20 из 33 больных в группе кандесартана (у 60,6%; различия не достоверны). Таким образом, всего в группу комбинированной терапии перешли оставшиеся 30 больных (то есть, «неответчики» — 17 человек из группы начального приема эналаприла и 13 человек из группы начального приема кандесартана). Присоединение же второго блокатора РАС привело к должному снижению АД у всех 30 больных из группы комбинированной терапии. То есть, все включенные в исследование больные дошли до конца испытания с требуемым результатом.
В группах «ответчиков» средняя доза эналаприла составила 20+0 мг/сут, а канде-сартана — 16+0 мг/сут; в группе комбинированной терапии средняя доза второго (добавляемого) блокатора РАС равнялась 18,5+1,0 мг/сут для эналаприла и 14,4+1,6 мг/сут для кандесартана.
Напомним, что в случае если «стартовая» терапия эналаприлом в дозе 20 мг/сут и кандесартаном в дозе 16 мг/сут не привела к должному снижению АД, прежде чем такому больному добавлять второй блокатор РАС, протоколом исследования допускалось присоединение к терапии тиазидпого диуретика гидрохлортиазида (естественно, при условии, что больной изначально не принимал данный препарат). Однако поскольку на момент включения в исследование многие больные уже принимали диуретики (68,2%), данная мера была использована лишь у 7 из 33 больных из группы кандесартана и у 4 РІЗ 33 больных из группы эналаприла. 3.2. Достижение целевого уровня артериального давления в группах сравнения. Всего за время исследования целевой уровень АД был достигнут у 25 из 66 больных (37,9% от всех 66 участников исследования). Спустя 2 месяца целевой уровень АД удалось достичь у 30,0% больных из группы «ответчиков» на кандесартан (или у 6 из 20 человек), у 31,3% больных из группы «ответчиков» на эналаприл (или у 5 из 16 человек) и, естественно, ни у одного больного среди «неответчиков» (то есть у больных, составивших в последующем группу комбинированной терапии; р 0,001 по сравнению с группами «ответчиков»). К концу исследования в группах «ответчиков» отмечалось дальнейшее увеличение числа таких больных, при этом кандесартан имел небольшой перевес над эналаприлом (65% [13 из 20 человек] по сравнению с 37,5% [6 из 16 человек ] в группе эналаприла; р=0,14). В группе комбинированной терапии добавление второго блокатора РАС сопровождалось достижением целевого уровня у 6 из 30 человек (или у 20% больных; р 0,01 по сравнению с «ответчиками» на кандесартан; различия по сравнению с «ответчиками» на эналаприл не достоверны; рисунок 5). Если же проанализировать частоту достижения целевого уровня А/\ в зависимости от исходной рандомизации, то к окончанию исследования в группе «стартовой» терапии кандесартаном процент больных, у которых удалось достичь целевого уровня АД, был значимо выше, чем в группе «стартовой» терапии эналаприлом (соответственно 51,5% и 24,2%, р 0,05). Отметим, что все больные на протяжении всего исследования демонстрировали хорошую приверженность к исследуемой терапии (коэффициент приверженности от 80 до 120%; различия между группами терапии не достоверны). 3.3. Влияние бяокаторов ренин-ангиотеюиновой системы на уровень артериального давления. В обеих группах «ответчиков» через 2 месяца было достигнуто более выраженное снижение АД по сравнению с «неответчиками» (то есть, с теми, кто затем перешел на комбинированный прием препаратов; рисунок 6). Однако последующее добавление второго блокатора РАС этим больным привело к снижению АД, сопоставимому с группами «ответчиков» (рисунок 6). Обращает на себя внимание то факт, что если достигнутое за 2 месяца терапии снижение АД в группе «ответчиков» на кандесартан сохранилось до конца исследования, то в группе «ответчиков» на эна-лаприл в дальнейшем отмечалось даже некоторое его повышение, в результате чего различия между группами по величине систолического АД к концу исследования достигли порога достоверности (таблица 3).
Исходная характеристика больных в зависимости от гипотензивной эффективности «стартовой» терапии («ответчики» vs. «неответчики»). Ддя того чтобы понять, насколько гипотензивная эффективность «стартовой» терапии зависела от исходных характеристик, мы сравнили больных, у которых «стартовая» терапия одним из бло-каторов РАС оказалась неэффективной (и которые в дальнейшем перешли на комбинированную терапию) с лицами из групп эффективной «стартовой» терапии» (таблица 4). Больные, нуждавшиеся в комбинированной терапии («неответчики») исходно характеризовались более высоким систолическим АД и большим смещением баланса коллагена в сторону фиброза (соотношение ММП-1 /ТИМП-1 0,050 по сравнению с 0,058 у «ответчиков»; р 0,05) и имели тенденцию к более выраженной ГЛЖ PI более высокому содержанию NT-proBNP. Данные подгруппы не различались по полу и возрасту, длительности АГ.
Мы также сопоставили исходные характеристики больных с различным ответом на «стартовую» терапию отдельно для кандесартана и эналаприла. Исходно у «неответчиков» на прием эналаприла отмечалась тенденция к более высокому ИММ ЛЖ по сравнению с больными-«ответчиками» (соответственно 128,1+5,3 и 117,5±3,2 г/м2; р 0,1). По всем другим показателям данные подгруппы достоверно
Достижение эффективного гипотензивного ответа в различных группах лечения
Исходная характеристика больных в зависимости от гипотензивной эффективности «стартовой» терапии («ответчики» vs. «неответчики»). Ддя того чтобы понять, насколько гипотензивная эффективность «стартовой» терапии зависела от исходных характеристик, мы сравнили больных, у которых «стартовая» терапия одним из бло-каторов РАС оказалась неэффективной (и которые в дальнейшем перешли на комбинированную терапию) с лицами из групп эффективной «стартовой» терапии» (таблица 4). Больные, нуждавшиеся в комбинированной терапии («неответчики») исходно характеризовались более высоким систолическим АД и большим смещением баланса коллагена в сторону фиброза (соотношение ММП-1 /ТИМП-1 0,050 по сравнению с 0,058 у «ответчиков»; р 0,05) и имели тенденцию к более выраженной ГЛЖ PI более высокому содержанию NT-proBNP. Данные подгруппы не различались по полу и возрасту, длительности АГ.
Мы также сопоставили исходные характеристики больных с различным ответом на «стартовую» терапию отдельно для кандесартана и эналаприла. Исходно у «неответчиков» на прием эналаприла отмечалась тенденция к более высокому ИММ ЛЖ по сравнению с больными-«ответчиками» (соответственно 128,1+5,3 и 117,5±3,2 г/м2; р 0,1). По всем другим показателям данные подгруппы достоверно Таблица 4. Сравнение исходных характеристик больных в зависимости от гипотензивной эффективности «стартовой» терапии («ответчики» vs. «неответчики»).
420,3 ± 109,9 не различались. При аналогичном сравнении для больных из группы приема кан-десартана «неответчики» имели тенденцию к более высокому систолическому АД по сравнению с «ответчиками» (соответственно 175,8±6,3 и 163,5±3,8 мм рт.ст.; р 0,1). Если же сравнить исходные характеристики «неответчиков» из подгрупп каидесартана и эналаприла, то между ними не было выявлено достоверных различий.
Поскольку одной из задач исследования была разработка алгоритма назначения блокаторов РАС в зависимости от исходной тяжести заболевания, мы попытались математически отразить различия между «ответчиками» и «неответчиками», что позволило бы «предугадывать» эффективность или, наоборот, неэффективность «монотерапии». Для этого мы провели анализ множественной регрессии, в ходе
которого была выведена формула, учитывающая величину систолического АД и индекса массы миокарда ЛЖ (по данным одномерного эхокардиографического исследования) и отражающая тяжесть заболевания:
Показатель тяжести 6,5хСАА, + 4,2хИММАЖ, При построении характеристических кривых была определена оптимальная точка разделения в 1700 единиц (рисунок 7), которая разграничивала «ответчиков» от «неответчиков» с чувствительностью 70,0% (95% доверительный интервал от 50,6 до 85,2%) и специфичностью в Выводы по разделу «Влияние блокаторов ренин-ангиотензиновой системы на артериальное давление у больных с АГи ГАЖ»:
1. Среди больных с AT и ТАЖ. «ответчиками» на «стартовую монотерапию» кандесар-таном или эналаприяом, как правило, становились более легкие больные (с меньшим АЛ и МММ АУК, менее выраженным фиброзом миокарда и меньшим содержанием NTproBNP).
2. Среди «ответчиков» как кандесартан, так и эналаприлуже через 2 месяца «обеспечивали» достоверное снижение АА,, однако к концу исследования достигнутый эффект в пол ной мере сохранился лишь в группе кандесартана, в то время как в группе эналаприл а отмечалось некоторое его ослабление.- :, 3. "Если стартовая терапия одним из блокаторов РАС не приводит к должному снижению А/\, то добавление второго блокатора позволяет достичь дополнительного снижения
Влияние блокаторов ренин-ангиотензиновой системы на: индекс массы миокарда ЛЖ у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ (таблицы З и6). -:". ;
Б группе «ответчиков» на кандесартан на" протяжении всего исследования отмечалось прогрессивное снижениеИММ ЛЖ: на 9,2% через;2 месяца и на 13,9% через б месяцев (в обоих случаях р 0,00г по сравнению с исходным значением; рисунок 8). В отличие от этого, в группе «ответчиков» на эналаггоил через 2 месяца ИММ ЛЖ снизился на 4,0% (р 0 1 по сравнению с «ответчиками».на. кандесартан), а, . через 6 месяцев —всего на-1,5% от исходного значения (р 0,01 по:сравнению с «ответчиками» на кандесартан; рисунок 8). Что касается. «неответчиков» обеих групп, изменение ИММ ЛЖ.через 2 месяца было минимальным и составило всего 1,8% (не достоверно по сравнению с исходным значением;:рисунок 8). При этом . отмечалась тенденция к большему влиянию терапии кандесартаном по сравнению с эналаприлом (снижение:ИММ ЛЖ соответственно на 3,4% и 0,6%; различия не достоверны; рисунок ). Добавление же этимбольным второго блокатора РАС позволило к концу исследования добиться достоверного снижения ИММ; ЛЖ (на 5,1%; р 0,05 по сравнению;с исходным значением), что, тем не менее,.было достоверно меньше, чем В;группе «ответчиков» на кандесартан, но не отличалось от снижения PIMM ЛЖ,.достигнутого в группе,«ответчиков» на эналаприл (рисунок 8). При этом степень снижения; ИММ ЛЖ в группе комбинированной - терапии после добавления второго блокатора РАС не зависела от того, какой блокатор был назначен первым (в качестве «стартовой» терапии), а какой был добавлен позже. Так, добавление эналаприла к кандесартану «обеспечило» дополнительное снижение ИММ ЛЖ на 2,2%,, а добавление кандесартана к эналаприлу — на 4,1% (различия не достоверны; рисунок 9).
Исходное содержание биохимических маркеров баланса коллагена
Исходное содержание биохимических маркеров баланса коллагенау больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ. В таблице 5 представлены исходные значения средних кон-центраций ММП-1 и ТИМП-1, а также соотношения этих белков для различных подгрупп больных. «Неответчики» на кандесартан или эналаприл исходно характеризовались несколько меньшим содержанием ММП-1 и более высоким уровнем ТИМП-1, а также достоверно меньшим соотношением ММП-1/ТИМП-1 по сравнению с «ответчиками» (таблица 5, п.п. 2 и 3). То есть, у этих больных фиброти-ческие процессы исходно характеризовались большей выраженностью. Отметим, что эти различия были «достигнуты» в основном за счет подгрупп кандесартана, где «неответчики» характеризовались меньшим соотношением ММП-1/ТИМП-1 и уровнем ММП-1 по сравнению с «ответчиками» (таблица 5, п.п. 6 и 7). У больных же с различным гипотензивным ответом на прием эналаприла не было выявлено сколько-нибудь значимых различий по исходному содержанию маркеров фиброза (таблица 5, п.п. 4 и 5).
Влияние бяокаторов ренин-ангиотеюиновой системы на содержание биохимических маркеров баланса коллагена. В целом у всех 66 болыгых к концу исследования отмечена тенденция к повышению уровня ММП-1, при этом содержание ТИМП-1 осталось неизменным (таблица 6, п. 1; рисунки 10 и 11).
В группах «ответчиков» к концу исследования отмечена тенденция к повышению содержания ММП-1 (таблица 6, п. 3). Наиболее значимо содержание ММП-1 изменилось в группе комбинированной терапии, где к концу исследования отмечено достоверное повышение этого белка (таблица 6, п. 2).
Важно отметить, что в этой группе уже спустя 2 месяца была выявлена тенденция к повышению уровня ММП-1, то есть тогда, когда АД продолжало оставаться высоким. Последующее же добавление этим больным второго блокатора РАС сопровождалось дальнейшим повышением концентрации ММП-1 (рисунок 10). Если отдельно сравнить подгруппы «неответчиков» в зависимости от «стартовой» терапии, то прием кандесартана у таких больных сопровождался несколько большим повышением содержания ММП-1 по сравнению с эналаприлом (р 0,1 для различий через 2 месяца, однако к концу исследования данное различие исчезало (таблица 6, п.п. 4 и 6; рисунок 10)).
Содержание ТИМП-1 как в обеих группах «ответчиков», так и в группе комбинированной терапии оставалось неизменным на протяжении всего исследования (таблица 6, рисунок 11).
ВЫВОАЫ по разделу «Биохимические маркеры баланса коллагена»:
У «неответчиков» на «стартовую» терапию фибротические процессы исходно были более выражены (эти больные характеризовались меньшим содержанием ММП-1 и большим — ТРШ1П-1) по сравнению с «ответчиками», и лишь у «неответчиков» (то есть больных, в последствии перешедших на комбинированный прием препаратов) был достигнут антифиброти-ческий эффект, что проявилось в виде достоверного повышения содержания ММП-1.
6.1. Исходное содержание NT-proBNP у больных с ЛТ и гипертрофией ЛЖ. В таблице 5 представлены исходные значения средних концентраций NT-proBNP для различных подгрупп больных. «Неответчики» на капдесартан или эналаприл имели несколько более высокий уровень NT-proBNP по сравнению «ответчиками» (соответственно 420,3+109,9 и 272,6±57,2 пг/мл; р=0,10). Это достигалось, главным образом, за счет различий между больными, принимавшими кандесартан, где средний уровень NT-proBNP среди «неответчиков» был практически в два раза выше по сравнению с «ответчиками» (соответственно 596,4±223,8 и 306,9+95,1; р 0,1).
6.2. Влияние блокаторов ренин-ангиотензиновой системы на содержание NT-proBNP. Поскольку в нашем исследовании во всех группах терапии было достигнуто снижение ИММ ЛЖ, мы, прежде всего, попытались понять, насколько регресс ГЛЖ сопровождается снижением содержания NT-proBNP. Для этого мы оценили динамику этого показателя среди всех 66 участников исследования: Оказалось, что если в целом по группе снижение ИММ ЛЖ достигло 6,9% и было достоверным (р 0,001), то в отношении содержания NT-proBNP лишь наметилась тенденция к некоторому снижению (на 34,8 пг/мл, или на 9,9% по сравнению с исходным значением; не достоверно; таблица 6). Отсутствие параллелизма между регрессом ГЛЖ и динамикой NT-proBNP подтверждается и данными корреляционного анализа (см. ниже). Однако это касается всех участников исследования, что не позволяет оценить; влияние отдельных режимов блокады РАС на содержание NT-proBNP: Раздельный же анализ больных в зависимости от типа терапии позволил выявить большую зависимость изменения содержания NT-proBNP ют величины достигнутого в группах снижения ИММ ЛЖ. Напомним, что к концу рісследования наименьшее снижение ИММ ЛЖ было зарегистрировано в группе «ответчиков»на эналаприл (на.1,5%), а наибольшее— в группе «ответчиков» на кандесартан; (на, 13,9%). В группе же комбинированной терапии ИММ- .ЛЖснизился на; 5;1%. Ровно в таком же порядке группы расположились,по степени снижения NT-proBNPi Точнее, содержание данного гормона снизилось лишь в группе «ответчиков» на кандесартан (на. 46,5 пг/мл, РІЛИ на 26,5% от исходного уровня; р 0,01), в то время;как в двух, других группах отмечалось повышение содержания NT-pro-BNP: в- группе комбинированной терапии на. 6,5 пг/мл (или на 13,0%; р 0,01 по сравнению с «ответчиками» на кандесартан; недостоверно по; сравнению; с исходным значением),. в группе «ответчиков» на эналаприл,— на 31,4 пг/мл (или на 30,8%; р 0,01 по сравнению с «ответчиками» на кандесартан; р 0,05 по сравнению с исходным значением; рисунок 12).
Вывод по разделу «NT-proBNP у больных с гипертонической гипертрофией ЛЖ»: У больных, с AT и ЕАЖ динамика NT-proBNP в целом, отражает;, изменение ИММ УЇЖ:, концентрация NT-proBNP достоверно возрастала при. отсутствии:- сколько-нибудь. значимого изменения ИМА1 ЛЖ (в группе «ответчиков» на эналаприл), не менялась при умеренном снижении МММ ЛЖ (в группе комбинированной терапии) и достоверно уменьшалась при значітолі снижении:НММЛЖ (в группе «ответчиков» на кандесартан).:
![Сравнительная оценка терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном и их комбинацией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [Электронный ресурс]](/i/i/4599/192104.png "Сравнительная оценка терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном и их комбинацией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [Электронный ресурс] Насонова Светлана Николаевна")
![Резидуальная легочная гипертензия у больных с приобретенными пороками сердца и возможности ее коррекции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II [Электронный ресурс]](/i/i/4308/189173.png "Резидуальная легочная гипертензия у больных с приобретенными пороками сердца и возможности ее коррекции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II [Электронный ресурс] Филиппова Марина Павловна")