Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Хроническая сердечная недостаточность 13
1.1.1 Определение ХСН 13
1.1.2 Этиология и патогенез ХСН 15
1.1.3 Особенности развития и прогрессирования ХСН, обусловленной ИБС 18
1.1.4 Ремоделирование миокарда 20
1.2 Хроническая обструктивная болезнь легких 21
1.2.1 Определение ХОБ Л 21
1.2.2 Этиология и патогенез ХОБЛ 22
1.2.3 Клиническая картина ХОБЛ 24
1.2.4 Критерии бронхиальной обструкции 25
1.2.5 Обратимость обструкции 25
1.2.6 Классификация ХОБЛ 26
1.3 Сочетание ХСН и ХОБЛ 27
1.3.1 Формирование хронического легочного сердца 27
1.3.2 Особенности патогенеза ХСН ишемического генеза и ХОБЛ 29
1.4 Медикаментозная терапия больных ХСН ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ 31
1.4.1 Цели медикаментозной терапии больных ХСН ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ 31
1.4.2 Ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента в лечении больных ХСН ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ 31
1.4.3 Антагонисты AT I — рецепторов ангиотензина II в лечении больных ХСН ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ 35
1.4.4 Выбор бронхолитика при ХОБЛ 41
Глава 2. Материалы и методы 46
2.1. Общая характеристика больных и организация исследования 46
2.2 Методы исследования 49
2.2.1 Исследования структурно-функциональных параметров сердца 50
2.2.2 Методика определения функции внешнего дыхания 54
2.2.3 Оценка переносимости физической нагрузки 56
2.2.4 Оценка качества жизни 56
2.2.5 Суточное мониторирование артериального давления с одновременной регистрацией ЭКГ 57
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 58
Глава 3. Результаты исследования 59
3.1 Клиническая эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или блокаторов АТ-1 рецепторов в сочетаними с антихолинергическими препаратами в составе комплексной терапии у больных ХСН II -III ФК и ХОБЛ 59
3.1.1 Клиническое состояние больных,(исходные данные) 59
3.1.2 Клиническая эффективность включения эналаприла в комплексную терапию больных ХСН ІІ-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ 61
3.1.3 Клиническая эффективность сочетания эналаприла и тиотропиума бромида в комплексной терапии больных ХСН П-Ш ФК ишемического генеза и ХОБЛ 63
3.1.4 Клиническая эффективность сочетания лозартанаи тиотропиума бромида в составе комплексной терапии пациентов ХСН II- III ФК и ХОБЛ 64
3.1.5 Динамика изучаемых клинических показателей у пациентов ХСН П-Ш ФК на фоне различных схем комплексной терапии 66
3.2 Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у пациентов на фоне различных схем комплексной терапии ХСН П-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ 69
3.2.1 Исходные показатели СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у больных ХСН ІІ-ІП ФК в сочетании с ХОБЛ 69
3.2.2 Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у пациентов при включении эналаприла в составе комплексной терапии ХСН П-Ш ФК и ХОБЛ 70
3.2.3 Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у пациентов ХСН П-Ш ФК и ХОБЛ к окончанию 6 месячного периода комплексной терапии эналаприлом и тиотропиумом бромидом 72
3.2.4 Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у пациентов ХСН П-Ш ФК и ХОБЛ к окончанию 6 месячного периода комплексной терапии лозартаном и тиотропиумом бромидом 73
3.2.5 Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ на фоне различных схем комплексной терапии пациентов ХСН II - III ФК и ХОБЛ 74
3.3 Изменения структурно-функциональных показателей сердца в процессе лечения больных ХСН П-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ 79
3.3.1 Исходное состояние структурно-функциональных показателей сердца у больных ХСН П-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ 79
3.3.2 Изменения структурно-функциональных показателей сердца у больных ХСН П-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ на фоне лечения эналаприлом в составе комплексной терапии 81
3.3.3 Влияние комбинированной терапии эналаприлом и тиотропиума бромидом в составе комплексной терапии на структурно-функциональные параметры сердца у больных ХСН П-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ 83
3.3.4 Изменения структурно-функциональных показателей сердца при включении в комплексную терапию лозартана и тиотропиума бромида у больных ХСН П-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ 86
3.4 Изменение параметров функции внешнего дыхания у больных ХСН П-Ш ФК с ХОБЛ на фоне комплексной терапии 91
3.4.1 Исходное состояние функции внешнего дыхания у больных с ИБС и ХОБЛ 91
3.4.2 Изменение показателей функции внешнего дыхания у пациентов с ИБС и ХОБЛ при включении в комплексную терапию эналаприла 92
3.4.3 Влияние эналаприла и тиотропиума бромида в составе комплексной терапии ИБС и ХОБЛ на функцию внешнего дыхания 93
3.4.4 Изменение показателей функции внешнего дыхания у пациентов с ХСН П-Ш ФК ишемического генеза и ХОБЛ через 6 месяцев комплексной терапии с включением лозартана и тиотропиума бромида 93
3.4.5 Изменение скоростных параметров функции внешнего дыхания (А, %) в различных группах наблюдения через 6 месяцев месяца терапии у пациентов ИБС, осложненной ХСН П-Ш ФК и ХОБЛ 94
3.5 Клинические примеры 97
4. Обсуждение результатов обследования 107
5. Выводы 114
6. Практические рекомендации 116
7. Список литературы 117
- Особенности развития и прогрессирования ХСН, обусловленной ИБС
- Ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента в лечении больных ХСН ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ
- Клиническая эффективность включения эналаприла в комплексную терапию больных ХСН ІІ-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ
- Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у пациентов при включении эналаприла в составе комплексной терапии ХСН П-Ш ФК и ХОБЛ
Введение к работе
Актуальность темы. Распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы среди населения чрезвычайно велика. Конечным этапом этих заболеваний является развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН). Хроническая сердечная недостаточность встречается не менее, чем у 1% населения, а у лиц старше 75 лет - у 10% (Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 1995).
Кроме того, увеличивается рост заболеваемости хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в популяции. Число больных ХОБЛ составляет до 20 % взрослого населения (Демихова ОБ., Дегтярева С.А., 2003).
По мнению А.П. Зильбера, изолированной дыхательной недостаточности не существует, так как хроническая дыхательная недостаточность, приводит к ухудшению функции других органов. Вполне правомочно существует термин «легочно-сердечная недостаточность» (Закирова А. И., 1996, Зиц СВ., 2000).
В возникновении, и прогрессировании обоих заболеваний большую роль играют генетическая предрасположенность, общие факторы риска, общность некоторых звеньев патогенеза (Мареев В.Ю., 1990). По результатам Фремингемского исследования частота ХСН удваивается каждое десятилетие. Наличие сердечной недостаточности увеличивает в четыре раза риск летальных исходов и составляет от 15% до 50% ежегодно. С возрастом у больных может быть несколько этиологических факторов ишемическая болезнь сердца (ХСН), артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких), именно им свойственно полиморбидность, а ХСН носит мультифакториальный характер. В последние 10 лет результаты ряда научных исследований, а главное клиническая практика, позволяют пересмотреть взаимосвязь и взаимовлияние сердечно-сосудистых заболеваний и хронических болезней органов дыхания. По мере прогрессирования ХОБЛ нарастает легочная гипертензия, вызьшшощая перегрузку и гипертрофию правого желудочка с последующей его декомпенсацией. Расстройству легочно-сердечной гемодинамики и процессов
ремоделирования правого и левого желудочков отводят решающую роль в неблагоприятном прогнозе ХОБЛ в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС) (Чичерина Е.Н., 2006).
Лечение ИБС и ХОБЛ в отдельности рассматривалось в неоднократных исследования и у практикующего врача имеется довольно четкое представление о принципах терапии данных состояний (CONSENSUS, GISSIS-3, ISSIS-4). Однако наличие взаимоотягощающих заболеваний ИБС и ХОБЛ представляет определенные трудности, так как лекарственные препараты, применяемые для терапии ХОБЛ, могут вызывать неблагоприятное действие на течение ИБС и наоборот. В связи с выше изложенным проблема лечения ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ является актуальной.
В настоящее время ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (иАПФ) являются базисной терапией ХСН, основанной на доказательной медицине (CONSENSUS, SAVE, TRACE).
Особый интерес в лечении ХСН представляют блокаторы ангиотензин 1 (АТ-1) рецепторов, в частности представитель бифенилтетразольной группы -Лозартан (Козаар) фирмы Merk Sharp & Doum, который блокирует все известные сердечно-сосудистые эффекты ренинангиотензинальдостеровновой системы (РААС).
В современной литературе нет убедительных данных о влиянии комбинированной терапии иАПФ или блокаторов АТ-1 рецепторов в сочетании с тиотропиумом бромидом на клиническую эффективность, структурно-функциональные показатели правых и левых отделов сердца, состояние легочной вентиляции, качество жизни у больных ИБС и ХОБЛ. В этой связи, представляется актуальным изучение данного вопроса.
Цель работы. Оценка изменений структурно-функциональных показателей сердца и клинической эффективности комплексной терапии ингибиторами ангиотензин превращающего фермента или блокаторами ангиотензин-1
рецепторов в сочетании с М-холинолитиками у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Для достижения поставленной цели сформулироаны следующие задачи исследования:
1. Оценить сруктурно-функциональные изменения правых и левых отделов
сердца у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической
обструктивной болезнью легких.
2. Изучить клиническую эффективность комбинированной терапии Эналаприла
или Лозартана в сочетании с тиотропиумом бромидом у больных ишемической
болезнью сердца и хобл.
3.Уточнить влияние Эналаприла или Лозартана в сочетании с тиотропиумом бромидом на функциональное состояние миокарда, систолическую и диастолическую функции желудочков, показатели ремоделирования сердца, давления в легочной артерии у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких.
4. Исследовать влияние Эналаприла или Лозартана в сочетании с
тиотропиумом бромидом на показатели бронхиальной проходимости по
результатам ФВД у больных ишемической болезнью сердца и хронической
обструктивной болезнью легких.
5. Оценить влияние Эналаприла или Лозартана в сочетании с тиотропиумом
бромидом на показатели суточного мониторирования артериального давления у
больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной
болезнью легких.
6. Исследовать влияние Эналаприла или Лозартана в сочетании с
тиотропиумом бромидом на качество жизни пациентов у больных ишемической
болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких.
7. Выявить возможные побочные эффекты проводимой терапии.
Научная новизна исследования. Впервые были изучены особенности течения ХСН на фоне ИБС в сочетании с ХОБЛ; влияние комбинированной терапии этих состояний с использованием иАПФ или блокаторов АТ-1 рецепторов и ингаляционных М-холинолитиков на течение заболевания, качество жизни, структурно-функциональные показатели правых и левых отделов сердца, функцию внешнего дыхания (ФВД).
В работе продемонстрирована клиническая эффективность включения в терапию ХСН на фоне ИБС и ХОБЛ иАПФ или блокаторов АТ-1 рецепторов в сочетании с М-холинолитиками. Выявлено улучшение клинического состояния, структурно-функциональных показателей правых и левых отделов сердца, функции внешнего дыхания, качества жизни у пациентов, страдающих ХСН II-III функционального класса (ФК), обусловленной ИБС и ХОБЛ.
Практическая значимость работы. Показано, что в составе комплексной терапии ХСН у пациентов с ИБС и ХОБЛ с целью патогенетического лечения могут применяться иАПФ или блокаторов АТ-1 рецепторов в сочетании с М-холинолитиками. У больных ИБС и ХОБЛ при выявлении нарушений структурно-функциональных показателей сердца целесообразно использовать комплексную терапию иАПФ или блокаторов АТ-1 рецепторов. При более выраженных нарушениях функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ рекомендуется применять тиотропиум бромид.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Применение эналаприла или лозартана и ингаляционных М-холинолитивсов
приводит к улучшению клинического состояния, качества жизни,
показателей центральной гемодинамики у больных с хронической сердечной
недостаточностью Н-Ш функционального класса ишемического генеза и
хронической обструктивной болезнью легких.
2. Включение эналаприла и лозартана в комбинации с М-холинолитиками
приводит к улучшению функции внешнего дыхания и снижению легочной гипертензии.
Внедрение результатов работы. Практические рекомендации диссертации используются в клинической работе терапевтических и кардиологических отделений городской клинической больницы №52 г. Москвы. Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры терапии №1 ФПДО МГМСУ.
Личный вклад. Автором лично было проведено клиническое обследование 68 пациентов, вошедших в исследование; проводилась оценка качества жизни, толерантности к физической нагрузке, осуществлялось ЭХО-ЮГ исследование, суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с одновременной оценкой ЭКГ, статистическая обработка полученных результатов, формулирование выводов и практических рекомендаций.
Апробация работы. Основные результаты доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям»,- Москва, 10-12 октября, 2006 г.; Юбилейной конференции Волынской больницы, 2006г.; I Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность — 2006».- Москва, 9-Ю декабря, 2006 г.; Московской городской научно-практической конференции «Философия женского здоровья». - Москва, 2006.; Московском городском научном обществе терапевтов, секция кардиологов, Москва.- 25 июня 2006г, III Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность — 2008».- Москва, 9-10 декабря, 2008 г. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры терапии №1 МГМСУ и кафедры внутренних болезней №2 и №3 МГМСУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 работы, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, 7 глав,
включающих: обзор литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, клинических примеров, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Материал изложен на 142 страницах машинописного текста, включает 29 таблиц, 11 схем. Список литературы содержит 216 источников, в том числе 126 отечественных и 90 иностранных.
Особенности развития и прогрессирования ХСН, обусловленной ИБС
Дисфункция сердечной мышцы — это нарушение сократимости миокарда, увеличение объемов и давления в полостях, кардиомегалия, неравномерность кровоснабжения миокарда в результате поражения коронарных сосудов и наличие зон нарушения локальной сократимости.
При развивающемся инфаркте миокарда после прекращения потока в эпикардиальном отрезке коронарной артерии кровоснабжаемая ею зона миокарда немедленно теряет способность к сокращению и исполнению контрактильной работы. Последовательно развиваются четыре патологических типа сокращения: асинхронизм - диссоциация во времени сокращения смежных сегментов, гипокинез - уменьшение степени укорочения, акинез - прекращение укорочения, дискинезия парадоксальная экспансия (paradoxal expansion) - выпячивание в систолу. Дисфункцию инфарцированного сегмента первоначально сопровождает гиперкинез остального миокарда. Ранний гиперкинез неинфарцированных зон есть результат механизмов острой компенсации (увеличение симпатического тонуса, механизм Frank-Starling. Особенности развития ХСН у больных ИБС обусловлены постоянным участием в этом процессе коронарной недостаточности [17,22,57, 90].
С течением времени, отек, клеточная инфильтрация, а затем и фиброз увеличивают жесткость инфарцированного миокарда до исходных и более высоких величин. Увеличение жесткости инфарцированной зоны миокарда улучшает функцию ЛЖ, поскольку препятствует парадоксальному систолическому движению [29]. Частые эпизоды появления и исчезновения локальной ишемии миокарда приводят к развитию систолической дисфункции в этих областях, что эквивалентно состоянию "оглушённого" (stuning) миокарда, описанного при окклюзии и последующем "открытии" соответствующей коронарной артерии. Согласно характеристике E.Braunwald и соавт. «Оглушенный» миокард - это миокард после обратимой ишемии вследствие временной полной коронарной окклюзии. При этом, несмотря на восстановление коронарного кровотока, нарушения миокардиальных функций, биохимических и ультраструктурных показателей и, как следствие, угнетение сократительной функции сохраняются еще в течение длительного периода времени. Анализируя механизмы «оглушения» миокарда, можно заключить, что приводимые различными исследователями гипотезы его патогенеза следует рассматривать как единый патофизиологический каскад, включающий процессы, приводящие к образованию свободных радикалов в миокарде после реперфузии, дисфункции саркоплазматического ретикулума, «кальциевой перегрузки» и электромеханической диссоциации. Другой механизм систолической дисфункции у больных ИБС связан с "гибернацией" (hibernating) миокарда, являющейся адаптивной реакцией в условиях длительно сниженного коронарного кровотока. Многие исследователи предлагают под термином «гибернирующий миокард» понимать миокард с нарушенной сократимостью в покое в результате хронически действующей ишемии. Но, в отличие от «оглушенного миокарда», устранение этой ишемии с помощью аортокоронарного шунтирования или снижения потребности миокарда в кислороде может привести к устранению дисфункции миокарда и восстановлению сократимости в зоне нарушенного кровоснабжения. Однако последние данные свидетельствуют, что гибернация миокарда неизбежно заканчивается некрозом, если коронарный кровоток не возрастает [6]. Ещё одним важным фактором возникновения миокардиальной дисфункции у больных ИБС является нарушение функции эндотелия коронарных сосудов, свойственное этой патологии, при котором нарушается способность эндотелия продуцировать сосудистые факторы релаксации (оксид азота, простациклин, фактор гиперполяризации). При этом активируется действие нейрогормонов, ответственных за развитие и прогрессирование ХСН: эндотелина-1, РААС, САС, фактора некроза опухоли - а. Также важное значение имеют нарушения клеточного обмена кальция при ХСН. Развитию систолической дисфункции способствуют изменения экспрессии генов белков, обеспечивающих перемещение кальция в кардиомиоцитах [6,7]. 1.1.4 Ремоделирование миокарда
Сократительная способность сердечной мышцы при хронической ИБС определяется протяженностью рубцовых зон. Особую роль в патогенезе ХСН отводят «гибернирующему» («спящему») миокарду [30, 31,49]. Термин этот был впервые использован S. Rahimtoola [199] для характерного состояния сердечной мышцы у больных ИБС с дисфункцией ЛЖ, которая исчезала после операции коронарного шунтирования. В зоне гибернации наблюдаются гипокинезия и акинезия стенок ЛЖ, однако ни гистохимические, ни морфологические [107, 130] исследования не выявляют некротических или склеротических изменений. Не исключается, что частые и длительные эпизоды ишемии могут вызвать дегенеративные изменения в кардиомиоцитах и в итоге - гибель клеток через механизм апоптоза с последующим образованием рубца. В отличие от «оглушенного» миокарда это состояние обратимо [28, 48,60]. Так же используется понятие безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Патогенетически болевая и безболевая ишемия миокарда равноценны. При ХСН гипертрофия миокарда способствует развитию ББИМ [29,48].
В основе развития ХСН лежит ремоделирование миокарда - процесс комплексного нарушения структуры и функции сердца в ответ на повреждающую перегрузку или утрату функционирующего миокарда. Процесс ремоделирования, в первую очередь, включает прогрессирующее увеличение массы миокарда [49], дилатацию полостей, а также изменение геометрических характеристик желудочков [188,196]. Нарушения систолической функции ЛЖ находят отражение в снижении скорости укорочения миокардиальных волокон и нарастания внутрижелудочкового давления в период напряжения; также в таком важном признаке, как уменьшение фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Снижение сердечного выброса и увеличение остаточного объема крови ведут к постепенному расширению полости левого желудочка [55].
Нарушение диастолической функции ЛЖ распознается по снижению в начале диастолы скорости и объема быстрого наполнения [43]. Диастолическую потерю ЛЖ обеспечивают правый желудочек и левое предсердие. Диастолическая дисфункция характеризуется удлинением фазы изоволюметрического расслабления и уменьшения соотношения максимальных скоростей раннего и предсердного наполнения [48]. Ишемия может также вызвать ухудшение диастолической функции ЛЖ [171], что приводит к увеличению конечного диастолического давления в ЛЖ, а его повышение усугубляет ишемию за счет существенного снижения перфузии субэндокардиальных слоев сердечной мышцы. Так замыкается порочный круг коронарной и миокардиальной недостаточности при ИБС [49,131,156].
Ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента в лечении больных ХСН ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ
На протяжении многих лет существовало классическое представление о РААС как исключительно эндокринной системе, проявляющей свои эффекты через гормон А-П, прогормон (предшественник) которого (ангиотензиноген) вырабатывается в клетках печени. Ангиотензиноген расщепляется почечным ренином с образованием неактивного декапептида (пептида, состоящего из 10 аминокислотных остатков) ангиотензина-1. Последний в результате ферментативного воздействия ангиотензин превращающего фермента (АПФ) (другое название - кининаза-П) проходит химическую трансформацию (теряет 2 аминокислоты) и превращается в активный пептид А-П, являющийся одним из самых мощных известных вазоконстрикторных агентов. В последующем А-П метаболизируется (утилизируется) в A-HI и ряд других малоактивных пептидов [23]. Источником выработки ренина являются клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) клубочка нефрона (структурной и функциональной единицы почечной ткани), который представляет собой группу специализированных гладкомышечных клеток приносящих клубочковых артериол (сосудов, по которым происходит доставка крови к месту клубочковой фильтрации); В результате усиленной секреции ренина происходит увеличение содержания А-П, за счёт чего РААС будет "стремиться" снизить интенсивность стимулирующих выработку ренина сигналов. Например, сужение под действием А-П эфферентной; или выносящей артериолы (сосуда, по которому ОТ;клубочка оттекает кровь после прохождения через клубочковый фильтр) приведёт к повышению внутриклубочкового давления, что очень важно при состояниях, сопровождающихся гипотонией (кровопотеря, острая GH); А-П стимулирует выработку надпочечниками; альдостерона - гормона, увеличивающего реабсорбцию натрия; что вызывает торможение секреции ренина. Помимо этого; А-П самостоятельно угнетает секрецию; ренина (по механизму отрицательной обратной связи). Как указано? на рисунке 2, существуют ряд других "естественных" блокаторов синтеза ренина: ПН, некоторые простагландины и др. Эффекты плазменной и. тканевой? РААС во? многом; различны. Так, эффекты циркулирующей; системы, активация которой играет, роль "скорой помощи", в основе своей носят приспособительный и кратковременный характер. Например, при обострении СН за счёт положительного хронотропного эффекта (учащения сердцебиений) удаётся поддержать адекватный минутный объём (объём крови, перекачиваемый сердцем за 1 мин) в условиях снижения выброса крови за; каждое сокращение сердца, а задержка воды и вазоконстрикция обеспечивают поддержание АД в условиях гипотонии. Тканевые же PAAG вызывают хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия. Так, в миокарде локально синтезирующийся А-ІГ активирует протоонкогены (факторы, регулирующие процессы клеточного роста и деления) и вызывает развитие гипертрофии мышечных волокон и изменение архитектоники миокарда. Кроме того, А-П стимулирует локальный синтез норадреналина, основного эффектора САС. Аналогично развиваются изменения в гладкой мускулатуре периферических сосудов с её последующей гипертрофией. В почках чрезмерная активация локальной РААС способствует развитию клубочковой гипертензии (повышению внутриклубочкового давления) и последующей гибели клубочков [62,92].
Таким образом, высокая клиническая эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) не может быть объяснена лишь с позиции снижения выработки А-П. Должна существовать как минимум ещё одна "точка приложения" препаратов данного класса. И действительно, как оказалось, АПФ не является исключительно А-П-специфическим ферментом, но также обладает ферментативной активностью в отношении брадикинина, вызывая его инактивацию. В результате обнаружения данного свойства АПФ ферменту было присвоено и его второе название - кининаза-П. В последнее время приходит всё больше доказательств чрезвычайной важной роли брадикинина в сердечно -сосудистой системе. Брадикинин — пептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков - формируется из кининогена под действием фермента калликреина и обладает целым рядом благоприятных эффектов. Доказано, что брадикинин способен увеличивать выработку эндотелием сосудов NO и простагландинов - субстанций, вызывающих вазодилатацию (расширение сосудов) и обладающих кардиопротективными свойствами. Кроме того, согласно последним данным, брадикинин способен блокировать процессы гипертрофии кардиомиоцитов и вызывать регресс процессов кардиофиброза, повышать натрий- и диурез, то есть оказывать благотворное влияние на процессы тканевого ремоделирования [72,99]. Таким образом, блокада АПФ представляется крайне выгодной в плане уменьшения нейрогормонального дисбаланса: с одной стороны происходит уменьшение образования А-П, с другой - снижается деградация брадикинина. То есть данные препараты способны оказывать благотворное влияние одновременно на обе чаши весов, тем самым, нормализуя нейрогормональный профиль [23].
Несмотря на большое количество имеющихся в распоряжении врача ИАПФ, все препараты этого класса могут быть классифицированы согласно химической структуре части их молекулы, ответственной за связывание АПФ, на 3 группы: 1. Содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл); 2. Содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, квинаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназаприл, трандолаприл); 3. Содержащие фосфильную группу (фозиноприл). Основными характеристиками разных ИАПФ, имеющими реальное клиническое значение (кроме отличий по химической структуре), можно считать следующие: длительность действия, путь выведения из организма, действие препарата самостоятельно или необходимость превращения в организме в активные метаболиты. Эналаприл 1-[Н-[(8)-1-Карбокси-3-фенилпропил] -L-аланил]-L-пролин-Гэтиловый эфир относится к несульфгидрильным ингибиторам АПФ второго поколения, которым свойственно длительное действие. Эналаприл - пролекарство, после приема внутрь препарат быстро всасывается, но не полностью (60%), и гидролизуется с образованием энаприлата - высокоспецифического длительно действующего несулъфгидрильного ингибитора АПФ. По фармакологическим свойствам и механизму действия близок к каптоприлу, но действует более продолжительно (до 24 ч). ТІ/2 - около 11 часов. Элиминируется преимущественно с мочой. При сердечной недостаточности рекомендуется прием 2,5 мг препарата в течение 3 дней с последующим увеличением дозы до 5 мг/сут (в два приема). На второй неделе дозу препарата можно увеличить до 10 мг/сут, доведя при отсутствии тяжелой гипотензивной реакции до 20 мг/сут. [23,34].
Клиническая эффективность включения эналаприла в комплексную терапию больных ХСН ІІ-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ
Пациенты первой группы наблюдения получали эналаприл в составе комплексной терапии. Сердечные гликозиды (дигоксин 250 мкг в сутки) назначались 3 больным (16,6%) с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия П-Ш ФК регистрировалась у 8 больных (44,4%). Системные кортикостероиды в стабильных малых дозах получали 3 пациента (16,6%).
Вторую группу наблюдения составили 19 пациентов. ХСН II ФК имели 8 больных (42,1%), ХСН Ш ФК - 11 (57,9%), ФК ХСН в среднем составил 2,6±0,5.
Все пациенты этой группы страдали ИБС, из них 14 (73,7%) перенесли ранее трансмуральный инфаркт миокарда. Все пациенты отмечали одышку, I степени -7 (36,8%), II степени - 8 (42,15), Ш степени - 4 (21,1%), средний балл одышки составил 1,8 ±0,6. Курили 12 пациентов (63,2%) из данной группы. Средний индекс курящего человека был 8,2±3,6 пачко-лет.
Пациенты второй группы наблюдения получали эналаприл и тиотропиум бромид. Дигоксин (250 мкг в сутки) принимали 6 больных (31,6%) в связи с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Приступы стенокардии отмечали 10 (52,6%) пациентов. Необходимость в приеме системных кортикостероидов была у 3 пациентов (15,8%).
В третью группу наблюдения вошли 31 пациент, которым назначались лозартан и тиотропиум бромид в составе комплексной терапии ИБС и ХОБЛ. У 13 больных (41,9%) исходно определён II ФК ХСН, 18 (58,1%) имели Ш ФК ХСН. В среднем ФК был равен 2,6±0,5. ХСН формировалась на фоне ИБС, 21 больной (67,7%), имели постинфарктный кардиосклероз. Одышка, беспокоящая всех пациентов, была неодинаковой по выраженности. I степень одышки наблюдалась у 11 (35,5%) пациентов, П степени - у 13 (41,9%), Ш степени — у 7 (22,6%) больных, средняя степень одышки в данной группе составила 1,8±0,5. Курильщиками являлись 19 пациентов, что составило 61,3%, средний индекс курящего человека в данной группе - 17,3±3,9 пачко - лет.
Тахисистолическая форма мерцательной аритмии, требующая назначения сердечных гликозидов (дигоксина 250 мкг/сут), была у 9 больных (29,0%). Приступы стенокардии П-Ш ФК наблюдались у 16 пациентов (51,6%), системные кортикостероиды принимали 5 пациентов (16,1%).
Показатели пробы с 6 минутной ходьбой, а также результаты опросников качества жизни во всех группах наблюдения не имели достоверных различий. На фоне проводимой терапии к концу 6 -месячного курса лечения из 9 больных с исходным III ФК у 6 пациентов определён П ФК, у 3 остался III ФК ХСН. Двое пациентов, имевших изначально II ФК перешли в ФК І, у остальных остался II ФК. В результате, к концу исследования в группе пациентов, получавших эналаприл составе комплексной терапии, I ФК имели 2 больных (11,2%%), II ФК - 13 (72,2%), Ш ФК остался у 3 больных (16,6%). Таким образом, через 6 месяцев лечения, среднее значение ФК ХСН в анализируемой группе уменьшилось с исходного 2,5±0,6 до 2,1±0,5, т.е. на 18%. Различие средних значений явилось статистически достоверным (р 0,05). У 1 пациента, с исходной ПІ степенью выраженности одышки произошло уменьшение до II степени, из 12 пациентов со П степенью одышки, к концу периода наблюдения одышка уменьшилась до I степени у 2 пациентов, у остальных осталась П степени. Таким образом, по окончании 6-х месячного периода наблюдения одышку I степени имели 7 пациентов (38,8%), II степени -11 (61,2%) пациентов. Ни у одного из наблюдаемых пациентов не было прогрессирования одышки и одышка Ш степени выраженности в конце курсового лечения не регистрировалась. Общая выраженность одышки уменьшилась на 5,9% (с 1,7+0,4 до 1,6±0,5,р 0,05). Приступы стенокардии перестали ощущать 2 больных из 8, исходно их имевшие. Дистанция, проходимая за 6 минут, достоверно увеличилась на 24,7% (с 307,5±41,5 до 383,6+50,2 метров, р 0,05). Субъективная оценка качества жизни по опросникам Госпиталя Св. Георгия и Минессотского Университета улучшилась на 15,2% (с 59,1±3,8 до 50,1±5,0, р 0,05) и 28,7 % ( с 55,7±7,8 до 39,7 ±3,4, р 0,05).
Все пациенты отмечали улучшение клинического состояния и хорошо переносили назначенную терапию, отказов от терапии не было. Динамика изучаемых показателей в первой группе приведена в таблице №6. Рі„2 -достоверность различий относительно исходных показателей. К окончанию периода наблюдения из 11 пациентов с Ш ФК ХСН у 10 пациентов отмечался II ФК, у 1 сохранялся Ш ФК. 1 пациент из 8, имевших исходно II ФК ХСН, перешел в I ФК, у остальных сохранялся П ФК. Таким образом, к концу наблюдения, в анализируемой группе в I ФК состояло 1 пациентов (5,25%), II ФК был у 17 больных (89,5%), Ш ФК сохранялся у 1 больного (5,25%о). Средний ФК ХСН составил 2,0±0,3, что на 23,1%) ниже исходного ФК, равного 2,6+0,5 (р 0,05).
У всех 4 пациентов с исходной III степенью выраженности одышки, она уменьшилась до II степени, у 6 из 8, имевших одышку II степени, произошло ее уменьшение до I степени. Таким образом, в конце периода наблюдения одышка I степени регистрировалась у 13 пациентов (68,4%), II степени у 6 (31,6%), средняя выраженность одышки уменьшилась с 1,8±0,8 до 1,3±0,5 на 27,8%, что было статистически достоверно (р 0,001). У 4 пациентов из 10, имевших приступы стенокардии в начале периода исследования, ангинозные боли не рецидивировали. Достоверно увеличилась толерантность к физической нагрузке — расстояние, проходимое за 6 минут в конце периода наблюдения увеличилось на 32,1 %( с 303,9±31,9 по 401,6+213 метров, р 0,05). Средний балл качества жизни по MLHFQ и SGRQ через 6 месяцев лечения улучшился на 33,9% (с 54,3±5,2 по 35,9±7,5, р 0,05) и 21,9% (с 56,6±4,5 по 40,8±4,5, р 0,05) соответственно от исходной величины. Динамика клинических показателей на фоне терапии приведена в таблице №7.
Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у пациентов при включении эналаприла в составе комплексной терапии ХСН П-Ш ФК и ХОБЛ
Структурно-функциональные показатели сердца оценивали исходно у 68 больных в ХСН П-Ш ФК в сочетании с ХОБЛ. По результатам эхокардиографического исследования можно констатировать, что у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ наблюдаются выраженные процессы дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков. Во всех группах исходно наблюдалась дилатация полости левого желудочка, о чём свидетельствовали повышенные показатели конечно- систолического, конечно-диастолического размеров, индексов конечно-систолического и конечно-диастолического объемов. Фракция выброса левого желудочка была исходно низкой. Эти изменения в целом свидетельствовали о наличии у больных не только выраженных признаков ремоделирования ЛЖ, но и его систолической функции. Во всех группах наблюдались повышение ОПСС, МС, ИС, индекса массы миокарда, среднего давления в легочной артерии. Скорее всего это можно объяснить тем, что при прогрессировании ХСН у больных с кардиопульмональной патологией еще больше возрастает нагрузка на сердце, обусловленная повышением общего периферического сосудистого сопротивления, сопротивления легочных и коронарных сосудов, что приводит к дальнейшей гипертрофии миокарда. Кроме того, прогрессирующая альвеолярная гипоксия выступает как самостоятельный фактор формирования легочной гипертензии. У значительной части больных всех групп выявлялись типичные признаки диастолической дисфункции ЛЖ по рестриктивному типу. Это проявлялось достоверным увеличением Peak Е и отношения Е/А (р 0,001), а также уменьшением величины Peak А и продолжительности IVRT и DT, что свидетельствовало о существенном перераспределении диастолического кровотока в пользу ранней фазы диастолы (фазы быстрого наполнения). Во всех группах определялось увеличение СрДЛА. У большинства пациентов во всех группах значительно вырастала толщина передней стенки ПЖ, что соответствовала более выраженной ГПЖ у этих больных. Отмечалось также увеличение КДРпж и КСРпж, несмотря на возрастание абсолютных значений передней стенки ПЖ, индекс относительной толщины стенки (НЮпж) имел отчетливую хотя и не достоверную, тенденцию к уменьшению, что свидетельствовало о формировании, у большинства больных третьей группы эксцентрической гипертрофии ПЖ и дезадаптивном характере ремоделирования. Во всех группах было отмечено уменьшение ФВпж, увеличение максимальной скорости потока крови в ЛА (PV Vmax) и длительности периода изгнания ПЖ (RVET), что отражало прогрессирующее снижение сократительной способности ПЖ и возникновение его систолической дисфункции. Одновременно у большинства больных во всех группах наблюдалось значительная дилатация ПП. У больных во всех группах исходно были обнаружены существенные изменения диастолической функции ПЖ рестриктивного типа с увеличением значений максимальной скорости раннего диастолического наполнения (Peak Е) и уменьшением скорости предсердного наполнения (Peak А), при этом отношение Е/А увеличивалось. Структурно-функциональные показатели у пациентов 1, 2, 3 групп наблюдения исходно были сопоставимы и приведены в таблице №15.
В таблицах №15,16 представлены изменения структурно-функциональных показателей сердца, полученные к окончанию периода терапии.
Как видно из таблицы №16, через 6 месяцев комплексной терапии, включающей эналаприл, наблюдалось достоверное уменьшение объема левого желудочка, проявляющееся уменьшением ИКДОлж на 12,1% (с 125,1±17,1 по 110± 18,8, р 0,05), ИКСО лж на1257% (с 85,9± 16,7 по 75,0± 15,1, р 0,05), ФВлж возросла на 14,6% (с 37,8± 3,6 по 43,3± 5,1, р 0,05), ИММлж уменьшился на 12,3% (с 136,2± 6,0 по 119,4± 5,4, р 0,05), ИС на 17% (с 0,88± 0,01 по 0,73±0,02, р 0,05),
МС на 8,9% (с 220,1± 40,1 по 200,5± 36,4, р 0,05), также достоверно улучшились показатели диастолической функции левого желудочка: возросли ІУЯТлж на 10,1% (с 68,1± 3,0 по 75,0± 3,7, р 0,05), DT лж на 4,8% (с 169,4± 17,3 по 177,6± 10,1, р 0,05), Peak Алж на 10,0% (с 0,40± 0,02 по 0,44± 0,02, р 0,05), уменьшились Peak Елж на 6,3% (с 0,79± 0,03 по 0,74± 0,02, р 0,05), Е/А лж на 15,1% (с 1,98± 0,01 по 1,68± 0,02, р 0,05) и ОПСС на 5,4% (с 1361,5± 62,3 по 1288Д± 60,1, р 0,05). К 6-му месяцу терапии достоверных изменений размеров ЛП, КДР лж, КСР лж, ИОТ лж не претерпели.
Как видно из таблицы , через 6 месяцев комплексной терапии включающей эналаприл, наблюдалось достоверное уменьшение объема правого желудочка, проявляющееся уменьшением КДРпж, на 10,1%(с 3,16±0,23 по 2,84±0,38, р 0,05), КСРпж на 11,6/о(с 2,59±0,7 по 2,29±0,06, р 0,05), КДРпп на 7,8%(с 37,0±2,3 по 34,1±3,0, p 0,05), толщины передней стенки ПЖ на 3,6%(с 4,99±0,4 по 4,81±0,9, р 0,05), ФВпж возросла на 10,7% (с 36,4±4,8 по 40,3±5,0, р 0,05), также достоверно улучшились показатели диастолической функции правого желудочка: снизилось СрДЛА на 11,7%(с 27,3±1,3 по 24,1±1,6, р 0,05) и отношение Е/Апж на13,8%(с 1,66±0,01 по 1,43±0,02, р 0,05). Через 6 месяцев комплексной терапии достоверных изменений ПП, ИОТпж, RVET, PV Vmax, Шпж, IVRTraK, Peak Е и Peak А пж не претерпели.
