Введение к работе
Актуальность проблемы
Наиболее частой причиной смерти больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) являются осложнения» обусловленные сердечно-сосудистой патологией. Летальность у больных с ХПН в 15-50 раз выше, чем в общей популяции (AJ.ColIins et aL, 2003; A.S.Levey et al.,1998; M.Odaka, 1990; M.lSamak et a!., 2000), Ишемяческая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, поражение клапанов сердца, перикардиты, артериальная гипертензия, нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка, гипертрофия левого желудочка сердца с высокой частотой встречаются у больных с хронической почечной недостаточностью (Н.А.Мухин и соавт., 2002; АБ.Смирнов н соавт., 2003; Н.А.Томилина, 2003; А.Н.Шишкии, 2003; Г.В.Волпгна и соавт,, 2000; А.М.Шутов и соавт., 2000, 2002; A.S.Levey et al, 1999; RS.Parfrey et al., 1999; R-N.Foley et.al., 1998). Поэтому в настоящее время все большее внимание уделяется вопросам изучения механизмов поражения сердечно-сосудистой системы у больных с ХПН. Работы современных ученых посвящены артериальной гипертехпии, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца у пациентов с заболеваниями почек а у больных с ХПН. Среди причин ГЛЖС выделяют анемию и артериальную гипертензию (В .М .Ермоленко, 2000; А.М.Шутов я соавт., 2003). Имеются работы, указывающие на роль гомоцистеина, мочевой кислоты, паратгормона в развитии сердечнососудистой патологии у больных в общей поггуляции и при ХПН (Н.А.Мухин и соавт., 2001; А.С.Донсков и соавт., 2001; В.М.Ермоленко, 2000; В.Ю.Шило и соавт., 2003). Однако влияние хронической почечной недостаточности, независимо от причины ее развития, на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы до конца не изучено, в связи с чем многие вопросы остаются открытыми и требуют дальнейшего более глубокою изучения- Не известны причины быстрого развития атеросклероза и поражения сердца у больных с ХПН. Нет определенной ясности в механизмах воспаления» оксидативното стресса при ХПП9 не определены наиболее важные факторы, оказывающие влияние на процессы их инициации и постоянного поддержания. Изучены гем один амические факторы развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желуяочка сердца, а вклад самой ХПН в формирование этой патологии остается не вполне ясным.
Известно, что воспаление играет важную роль в развитии атеросклероза. С-реактивный протеин (СРП) является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений у больных в общей популяции и у больных с ХПН (ВБ.Фомин, Л.В.Козловская, 2004; НЛ. Мухин, 2004; W.Koenig et al„ 1999; W.K.Lagrand, 2000; P.M.Ridker et al, 1998). Увеличение синтеза остро фазовых белков в печени происходит при повышении в плазме крови про воспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а). Однако, причины, вызывающие активацию процессов воспаления у больных с ХПН, до конца не изучены.
Нет данных о непосредственном влиянии уремической интоксикации на воспаление и оксидативный стресс. Возможно, что хроническая интоксикация, возникающая при ХПН, приводит к нарушениям процессов метаболизма, при которых происходят изменения синтеза полиморфонуклеарными и эндотелиальпыми клетками различных биоактивных веществ, что в дальнейшем определяет развитие воспаления, окси дативного стресса и. поражение эндотелия. Хроническая почечная » І, - " недостаточность была выбрана нами как клиническая модель хронического интоксикационного стресса.
Эндотелий играет ключевую роль в развитии атеросклероза, артериальной гиігертеніин, тромбообразования и многих других процессов. В настоящее время исследованию эндотгелия посвящено достаточное количество работ и достигнут большой прогресс в понимании значения эндотелиальной системы в целом (А.ВТуен и соавт., 2001; Л.А,Некрутеико и соавт., 2004; О.В.Иванова и соавт., 1997; АЛ.Затейщикова и соавт., 1998; S.n.VTassry et а\., 1995). її патогенезе дисфункции эндотелия и в последующем атеросклероза важную роль играют свободные радикалы кислорода и продукты перекисного окисления липидов Однако в этом вопросе имеется много противоречивых данных, и требуются дальнейшие исследования функции эндотелия. В частности не изучено воздействие уремических токсинов на эндотелий при ХПН, Выявление новых факторов, влияюгаих на развитие дисфункттии эндотелия, позволит выделить патогенетические механизмы его повреждения у больных с ХПН.
Изучение взаимосвязи между эндогенной интоксикацией, возникающей при ХІ1Н, воспалением, оксидативным стрессом и дисфункцией эндотелия позволит определить закономерности развития сердечно-сосудистой патологии. Создание концепции развития сердечнососудистой патологии у больных с ХПН помажет своевременно проводить профилактику, лечение и определять прогноз у этих больных,
Цель исследования;
Оценить патогенетическую значимость воспаления, оксидативного стресса» дисфункции эндотелия и разработать научно-обоснованную концепцию механизмов развития сердечно-сосудистой патологии при хронической почечной недостаточности. Задачи исследований!
1 .Определить выраженность процессов воспаления у больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности.
2, Оценить состояние окси дативного стресса у больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности,
3.Изучить влияние уремических токсинов на развитие воспаления и окси дативного стресса у больных с хронической почечной недостаточностью без признаков активности основного заболевания почек н сопутствующей патологии.
4 .Выявить уремические токсины, оказывающие наибольшее влияние на процессы воспаления и оксидативного стресса.
5,Определить факторы, играющие важную роль в развитии дисфункции эндотелия у больных с хронической почечной недостаточное гью.
б. Изучить роль функционального состояния эндотелия у больных с хронической почечной недостаточностью, как возможной причины развития ГЯЖС и диастслической дисфункции левого желудочка сердца.
1. Выявить факторы, влияние на развитие ГЛЖС и лиастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с хронической почечной недостаточностью.
Научная новизна и теоретическая значимость исследования
В работе впервые показана роль уремических токсинов, воспаления, окси дативного стресса и дисфункции эедотелия в развитии сердечно-сосудистой ггатологии у больных с различными стадиями ХПН при отсутствии признаков активности основного заболевания почек и сопутствующей патологии, когда исключены бактериальные и аутоиммунные причины развития воспаления. Установлено, что pen осред стаєнно уремические токсины ответственны за инициацию и поддержание процессов воспаления и оксидятивного сіресса у больных с ХПН, Выделены уремические токсины, обладающие наибольшим патогенным воздействием на изучаемые показатели.
Выявлено, что факторами, оказывающими впияпие на процессы развития дисфункции эндотелия у больных с ХПН, являются воспаление, оксидатнвный стресс, триглицериды, ХС ЛПОНП и повышенное артериальное давление.
Доказано, что дисфункция эндотелия может быть одной из причин развития ГЛЖС и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.
На основании полученных данных доказано, что высокая частота встречаемости ГЛЖС у больных с ХПН обусловлена не только артериальной гипертензней и анемией, но и активацией воспаления, окоидатявного стресса, дисфункцией эндотелия на фоне эндогенной интоксикации, развивающейся вследствие ХПН. Установлено, что па развитие ГЛЖС оказывают влияние уремические токсины.
Создана концепция механизмов развития сердечно-сосудистой патолоши при хронической почечной недостаточности: при повышении уровня уремических токсинов происходит активация воспаления и оксидативного стресса, что в дальнейшем В сочетании с артериальной гипертензией, дислипопротеидемией приводит к развитию дисфункции эндотелия, а в последующем к гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.
Практическая значимость
С учетом основных положений полученной концепции взаимодействия факторов, оказывающих влияние на развитие сердечнососудистой патологии у больных с ХГШТ разработан комплекс диагностических мероприятий для их выявления. Своевременное пропедепие диагностических мероприятий при обследовании больных с ХПН позволило выявлять группы риска, прогнозировать течение заболевания и наступление сердечно-сосудистых осложнений. Показана необходимость исследования показателей воспаления, пилил ов и дисфункции эндотелия у больных с ХПН для своевременной диагностики, коррекции, первичной профилактики атеросклероза, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка сердца, имеющих важное іпачеїтсте лля вочникновенич сердечно-сосудистых осложнений.
Положения, выносимые на защиту
І .Уремические токсины способствуют инициации и поддержанию процессоп воспаления и окси.цатинного стресса у больных с ХПН без клннико-лабораторных признаков активности основного или сопутствующих заболеваний.
2,Вещества низкой и средней молекулярной массы, определяемые при длинах волн 238 н_м и 240 нм в плазме крови и эритроцитах, обладают наиболее выраженным действием на процессы воспаления и оксидативного стресса у больных с ХПП.
З.Воспалепие, шесидатипиый стресс наряду с триглицеридами, ХС ЛПОНП и повышенным артериальным давлением являются определяющими факторами в развитии дисфункции эндотелия у больных с ХПН.
4 Нарушение функции эндотелия оказывает влияние на развитие диастолической дисфункции левого желудочка сердца у больных с ХПН.
5 .Уремические токсины, воспаление, оксилативный стресс и дисфункция эндотелия являются самостоятельными причинами развития ГЛЖС у больных с ХПН. Апробации работы
Основные положения диссертации доложены на конференциях «Актуальные вопросы нефрологии» (Екатеринбург, Ї999); на международной конференции «Избранные вопросы нефрологии и диализа» (Кипр, Ларнака, 2000); на заседании общества нефрологов (Екатеринбург, 2001,2002,2003); на Конгрессе «Морфология биологических жидкостей в диагностике и контроле эффективности лечения» (Москва, 2001); на ХХХЇХ Европейском Конгрессе Ассоциации диализа и трансплантации (Копенгаген, Дания, 2002); на Первом объединенном Конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002); на Областной конференции нефрологов (Екатеринбург, 2002); на Региональной конференции У рал- Д нал из 2002» (Екатеринбург, 2002); на Всероссийском Конгрессе «Нефрология я диализ сегодня» (Новосибирск, 2003г); на Областном обществе терапевтов (Екатеринбург, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции «Болезни почек-эпидемиология, диагностика и лечение» (Кызыл 2004), на заседании кафедр Уральской іосударсгвенной медицинской академии (2004).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу отделений нефрологии гемодиализа Городской клинической больницы № 40 і-.Екатеринбурга, нефрологического отделения Областной клинической больницы № 1, нефрологического отделения Областной детской больницы №1 Свердловской области, центра амбулаторного диализа г.Нижнего Тагила и отделения гемодиализа г.Краснотурьинска Свердловской области.
Результаты работы используются в учебном в научном процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, детских болезней, кафедре семейной медицины Уральской государственной медицинской академии.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 29 научных работ, из нчк 11 работ в рецензируемых ВАК журналах и 2 в зарубежной печати.
Структура в объем работы
Работа, изложена на 23й страницах, состоит из введения, б глап, заключения, выводов и списка использованной литературы, содержит 43 чаблшил, 62 рисунка. Синеок литературы - 415 источников, ич них - 90 отечественных и 325 иностранных авторов,
