Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Роль нейрогуморальных факторов в патогенезе сердечной недостаточности (Обзор литературы)
1.1. Механизмы развития постинфарктной сердечной недостаточности 9
1.2. Роль симпатической нервной системы в патогенезе сердечной недостаточности 15
1.3. Роль системы оксида азота при сердечной недостаточности и ее взаимодействие с симпатической нервной системой 32
1.4. Активация клеточных защитных систем при сердечной недостаточности: роль стресс-белков 41
1.5. Генетически детерминированные механизмы развития сердечной недостаточности 46
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Объекты исследования 52
2.2. Физиологические методы исследования 53
2.2.1. Создание модели постинфарктной сердечной недостаточности...53
2.2.2. Оценка размеров постинфарктных рубцов и степени гипертрофии камер сердца 54
2.2.3. Изучение сократительной функции сердца 55
2.2.4. Изучение насосной функции сердца 56
2.3. Биохимические и молекулярно-биологические методы исследования. 57
2.3.1. Определение содержания катехоламинов в крови и в тканях методом ВЭЖХ 57
2.3.2. Белковый электрофорез и Вестерн-гибридизация 60
2.3.3. Измерение активности аденилатциклазы в препаратах мембраны сердца крысы 62
2.3.4. Определение активности системы оксида азота по содержанию в крови нитратов и нитритов 64
2.3.5. Выделение тотальной РНК из ткани левого желудочка крысы 64
2.3.6. Обратная транскрипция 66
2.3.7. Полимеразная цепная реакция 67
2.3.8. Полимеразная цепная реакция с детекцией в режиме реального времени (Real-Time PCR) 68
2.4. Статистические методы анализа результатов 69
Результаты исследований и обсуждение
ГЛАВА 3. Сократительная и насосная функция сердца в динамике развития постинфарктной сердечной недостаточности у крыс линии август и популяции вистар 70
3.1. Сократительная функция сердца у крыс Август и Вистар через 1 месяц после создания инфаркта миокарда 70
3.2. Сократительная функция сердца у крыс Август и Вистар через 3 месяца после создания инфаркта миокарда 74
3.2.1. Сократительная функция сердца в условиях
относительного физиологического покоя 74
3.2.2. Сократительная функция сердца при максимальной изометрической нагрузке, вызванной пережатием аорты 80
3.2.3. Влияние адреналина на сократительную функцию и ритм сердца 83
3.2.4. Насосная функция сердца 90
ГЛАВА 4. Адренергическая регуляция, оксид азота и стресс-белки у крыс август и вистар с длительно существующим постинфарктным кардиосклерозом
4.1. Содержание катехоламинов в крови и в органах через 1 и 3 месяца после создания инфаркта миокарда 92
4.2. Функция бета-адренорецепторных комплексов миокарда у крыс Август и Вистар в контроле и с 3-месячным постинфарктным кардиосклерозом.
4.2.1. Активность базальной и стимулированной аденилатциклазы 99
4.2.2. Уровень экспрессии pV и р2- адренорецепторов в миокарде 102
4.3. Активность системы NO у крыс Август и Вистар с 3-месячным постинфарктным кардиосклерозом 104
4.4. Уровень стресс-белков (hsp32, hsp70) в миокарде у крыс Август и Вистар с 1 - и 3-месячным постинфарктным кардиосклерозом 105
Заключение
Выводы 115
Список литературы 117
- Механизмы развития постинфарктной сердечной недостаточности
- Физиологические методы исследования
- Сократительная функция сердца у крыс Август и Вистар через 1 месяц после создания инфаркта миокарда
- Содержание катехоламинов в крови и в органах через 1 и 3 месяца после создания инфаркта миокарда
Введение к работе
Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца и ее осложнения в виде постинфарктной сердечной недостаточности (СН) являются ведущей причиной смерти населения в развитых странах. В клинике известно, что существуют индивидуальные, то есть генетически обусловленные, различия в течении заболевания и выживаемости в постинфарктный период. Однако механизмы, лежащие в основе этого явления, еще далеки от ясности. Так, мало изучены особенности регуляторных систем, определяющие устойчивость (или наоборот, уязвимость) сердца к этому тяжелому заболеванию. Важнейшую роль в патогенезе сердечной недостаточности играет гиперактивация симпатической нервной системы (СНС), в результате которой катехоламины вызывают нарушения функции и ритма сердца, гипертрофию миокарда (Simpson Р.С. et al., 1991; Yamazaki Т. et al., 1998) и апоптоз (Communal et al., 1999). Другим следствием повышения уровня циркулирующих катехоламинов в крови является падение адренореактивности миокарда, которое связано с уменьшением плотности р-адренорецспторов (Bristow M.R. et al., 1992; Steinfath M. et al., 1992; Bolim M., 1995) и с их десенситизацией (Bohm М., 1996; Котра A.R. et al., 1999), что приводит к нарушению цАМФ-зависимых механизмов активации Са2+-каналов и к угнетению инотропной реакции на действие агонистов.
В существующих подходах к изучению механизмов адренергических повреждений активация СНС моделируется разными методами: хроническим введением норадреналина (Urasawa К. et al., 1992; Brouri F. et al., 2002), путем сверхэкспрессии сопряженного с р-адренорецепторами стимулирующего белка Gas у трансгенных мышей (Iwasc М. et al., 1996.) или сопряженного с а-адренорецепторами белка Gaq (Adams J.W. et al., 2001). Вместе с тем, для изучения этой проблемы большой интерес представляют животные, обладающие врожденной повышенной активностью СНС и соответственно повышенным уровнем катехоламинов в крови. Такой особенностью обладают крысы линии Август при сравнении их с крысами популяции Вистар (Кветнанский Р. и др., 1981; Перцов С.С. и др., 1997). При этом у крыс Август понижена активность парасимпатической нервной системы и чувствительность барорефлекса (Belkina L.M. et al., 2007), что рассматривается как фактор риска при инфаркте миокарда и сердечной
недостаточности (Lown В. et al., 1976; Vanoli E. et al., 1990). Однако, вопреки такому представлению оказалось, что крысы Август более устойчивы к острому инфаркту миокарда, чем крысы Вистар, что подтверждается меньшей смертностью и менее выраженными нарушениями ритма и сократительной функции сердца (Белкина Л.М. и др., 2001; Пшенникова М.Г. и др., 2001). Установлено, что одним из механизмов повышенной устойчивости крыс Август к острой ишемии, является пониженная, по сравнению с крысами Вистар, адренореактивность миокарда (Белкина Л.М. и др., 2001), а также повышенная активность NO-системы, характерная для этих животных (Микоян В.Д. и др., 1996). Как известно, NO является не только сильнейшим вазодилататором, но и регулирует СНС, ограничивая ее активность как на уровне ЦНС (Patel К.Р. et al., 1996; Sakai К. et al., 2005), так и на периферическом уровне (Кауе D.M. et al., 1991; Schwarz P. et al., 1995). Кроме того, NO активирует защитные системы и на клеточном уровне, участвуя в индукции синтеза стресс-белков, обладающих кардиопротекторными свойствами. Вместе с тем особенности развития постинфарктной сердечной недостаточности, нейрогуморальной регуляции, а также активации защитных систем у крыс Август и Вистар в отдаленные сроки после инфаркта миокарда не изучались. Неизвестны также особенности функционирования адренорецепторных комплексов миокарда у животных разных генетических линий и их роль в патогенезе СН.
Цель данного исследования состоит в изучении особенностей развития сердечной недостаточности и нейрогуморальной регуляции в отдаленные сроки после инфаркта миокарда у крыс генетически разных популяций - у крыс линии Август и популяции Вистар.
В соответствии с поставленной целью исследования решались следующие задачи:
Изучить сократительную и насосную функцию сердца в динамике развития постинфарктной сердечной недостаточности у крыс популяции Вистар и линии Август.
Изучить активность симпатической нервной системы по уровню катехоламинов в мозге, надпочечниках и в крови в динамике развития сердечной недостаточности у крыс Вистар и Август.
Оценить активность NO-системы по содержанию в крови нитратов и нитритов при постинфарктном кардиосклерозе у крыс Вистар и Август.
Определить активность аденилатциклазы и соотношение экспрессии мРНК Pi- и р2-адренорецепторов в миокарде в контроле и при постинфарктном кардиосклерозе у крыс Вистар и Август.
Определить уровень стресс-белков hsp32 (гемоксигеназы-1) и hsp70 в сердце при постинфарктном кардиосклерозе у крыс Вистар и Август.
Научная новизна исследования определяется следующими полученными результатами.
Впервые было изучено развитие сердечной недостаточности в отдаленные сроки после инфаркта миокарда у крыс с врожденной повышенной активностью СНС, а именно, у крыс линии Август при сопоставлении их с крысами популяции Вистар. Установлено, что у крыс Август постинфарктная сердечная недостаточность развивалась в меньшей степени, чем у крыс Вистар, о чем свидетельствует меньшая смертность в постинфарктный период и меньшая величина конечно-диастолического давления в левом желудочке у крыс Август.
Впервые установлено, что у крыс линии Август с длительно существующим постинфарктным кардиосклерозом эффективность функционирования сердца при нагрузках (максимальная изометрическая нагрузка и введение адреналина) выше, чем у крыс Вистар.
Впервые у крыс генетически разных популяций проведено сопоставление развития постинфарктной сердечной недостаточности с активностью СНС и системы оксида азота (NO). Установлено, что у крыс Август активация СНС выражена в меньшей степени, а активация системы N0 в большей степени, чем у крыс Вистар.
Впервые у крыс генетически разных популяций проведено сопоставление развития постинфарктной сердечной недостаточности с функцией р-адренергических рецепторных комплексов. Было установлено, что крысы Август не отличаются от крыс Вистар по уровню базальной и стимулированной изопротеренолом активности аденилатциклазы.
Установлено, что у крыс Август относительное содержание мРНК р2-адренорецепторов (АР) в контроле выше, чем у крыс Вистар. При постинфарктном кардиосклерозе на фоне общего уменьшения уровней мРНК Р-адренорецепторов происходят изменения в их относительном содержании — соотношение мРНК р2-АР/ мРНК Pi-АР у крыс Вистар резко возрастает, а у крыс Август отношение мРНК этих двух видов р-АР выравнивается.
Впервые показано, что при длительно существующем постинфарктном кардиосклерозе менее выраженная дисфункция миокарда у крыс Август с 3-месячным постинфарктным кардиосклерозом сопровождается большей, чем у крыс Вистар, активацией синтеза стресс-белка hsp32 (гемоксигеназы-1) в левом и правом желудочках сердца, в то время как у сравниваемых крыс не происходит активации синтеза стресс-белка hsp70.
Теоретическое значение работы определяется тем, что в ней, во-первых, впервые изучена взаимосвязь между развитием постинфарктной сердечной недостаточности и особенностями нейрогуморальной регуляции у крыс разных генетических линий - у крыс Август и Вистар, во-вторых, установлено, что врожденная повышенная активность СНС, свойственная крысам Август, не усугубляет развитие постинфарктной сердечной недостаточности, так как она компенсируется пониженной активацией симпатадреналовой системы и повышенной активацией системы оксида азота и синтеза гемоксигеназы-1.
Практическое значение работы определяется тем, что на основании выявленных генетически детерминированных особенностей развития постинфарктной сердечной недостаточности и нейрогуморальной регуляции открываются новые подходы для коррекции этого заболевания. Положения, выносимые на защиту:
В отдаленные сроки после инфаркта миокарда у крыс линии Август сердечная недостаточность развивается в меньшей степени, чем у крыс Вистар. Об этом свидетельствует большая выживаемость крыс Август и менее выраженные нарушения сократительной функции сердца в постинфарктный период, чем у крыс популяции Вистар.
Менее выраженная сердечная недостаточность у крыс Август с 3-месячным постинфарктным кардиосклерозом связана с меньшей активацией симпатадреналовой системы и с большей активацией системы N0, чем у крыс Вистар.
При длительно существующем постинфарктном кардиосклерозе у крыс Август и Вистар не происходит активации синтеза стресс-белка hsp70 в миокарде, в то время как степень активации синтеза стресс-белка hsp32 (гемоксигеназы-1) у крыс Август больше, чем у крыс Вистар.
Механизмы развития постинфарктной сердечной недостаточности
По определению Браунвальда Е. (1997) сердечная недостаточность (СН) - это патофизиологическое состояние, при котором нарушения функции сердца приводят к неспособности миокарда перекачивать кровь со скоростью, необходимой для удовлетворения метаболических потребностей тканей или эти потребности обеспечиваются только за счет патологического повышения давления наполнения полостей сердца. Инфаркт миокарда и образующийся на его месте соединительнотканный рубец нарушают целостность сократительного каркаса левого желудка (ЛЖ), что приводит к полной реконструкции камер сердца, явление, названное ремоделированием. Характер гистологических изменений и формирования рубца, образующегося на месте некроза, сходен у человека и у крыс, хотя у последних этот процесс идет быстрее (Fishbein М., 1978). На рис. 1 представлена цепь событий, приводящих к развитию СН.
Потеря сократительного миокарда, с одной стороны, вызывает нарушение гемодинамики (увеличение АД, уменьшение МОС), а с другой стороны, приводит к увеличению силы сокращения и напряжения сохранившегося миокарда. При этом происходит активация многих систем и гормональный дисбаланс, в результате которого происходит гиперактивация СНС, вследствие чего катехоламины, выбрасываемые в кровь в избыточном количестве, еще в большей степени увеличивают интенсивность работы сердца. Эти факторы вызывают гипертрофию миокарда и дилятацию ЛЖ — главные составляющие процесса ремоделирования, которые сопровождаются нарушением сократительной функции сердца и в конечном счете приводят к развитию СН.
Главные изменения на уровне сердца состоят, во-первых, в том, что после инфаркта происходит дилатация левого желудочка, которая развивается вследствие архитектурной "реорганизации" (перестройки) в пределах неишемизированного миокарда (далее мы будем называть такой миокард "интактным") и по соседству с зоной некроза (Weisman H.F. et al., 1988; Olivetti G. et al, 1990), что приводит к истончению стенки левого желудочка с одновременным увеличением диаметра камеры ЛЖ и вследствие этого к увеличению интрамурального напряжения (Olivetti G. et al., 1990). Такая реконструкция наблюдается уже через 2 дня и через 1 мес. после коронарной окклюзии (Olivetti G. et al., 1990). Во-вторых, развивается гипертрофия "интактного" миокарда. В обоих случаях степень дисфункции и характер "реконструкции" камеры ЛЖ зависят, во-первых, от размера и локализации некроза, а во-вторых, от характера изменений сократимости и растяжимости миокарда, степени гипертрофии миокарда, особенностей нейрогуморальной регуляции, ОПС и эластичности венозной системы (PfefferM.etal, 1985).
Механизмы дилатации ЛЖ при инфаркте миокарда и ее последствия достаточно хорошо изучены и подробно изложены в ряде работ (Орлов Л.Л., 1987; Defelice A. et al., 1989). В механизме дилатации ЛЖ, включающей как увеличение внутреннего диаметра камеры, так и внешнего объема ЛЖ, участвуют следующие факторы. Во-первых, потеря значительной массы сократительного миокарда приводит к увеличению давления наполнения ЛЖ, то есть к увеличению нагрузки объемом, вызывающей чисто механическое растяжение камеры. Так показано, что у крыс с 30-дневным инфарктом диастолический объем ЛЖ увеличивается на 43%, а систолический в 4 раза (Capasso J.M. et al., 1992).
Во-вторых, дилатация камеры в условиях, когда значительная часть стенки левого желудка представлена соединительной тканью, вызывает перераспределение и увеличение нагрузки на жизнеспособный миокард (Mirsky I., 1973; Olivetti G. et al., 1990; Capasso J.M. et al., 1992), в результате которого происходит многократное увеличение диастолического (в 7-9 раз) и систолического напряжения (в 2-4 раза) миокарда (Anversa P. et al., 1991; Anversa P., Sonnenblick E.H., 1990), возрастающего по формуле Лапласа, с увеличением радиуса камеры (Anversa P., Sonnenblick Е.Н., 1990).
В третьих, развивается гипертрофия миокарда, которая развивается под влиянием как механических факторов, то есть, увеличения систолического и диастолического напряжения миокарда, так и нейрогуморальных (СНС, ренин-ангиотензиновой системы и т.д). Как известно, гипертрофия развивается в результате активации синтеза нуклеиновых кислот и белков, возникающей уже в первые 24 часа острого инфаркта миокарда (Norman T.D., Coers C.R., 1960; Pfeffer М.А. et al, 1979; Anversa P. et al., 1986). Например, у крыс с 30-дневным инфарктом диаметр кардиомиоцитов увеличивается на 9,6%, в то время как отношение длины миоцитов к количеству ядер на 25% (Anversa P. et al., 1991). С функциональной точки зрения гипертрофию миокарда можно рассматривать как необходимый компенсаторный механизм, направленный на увеличение эффективности работы сердца в условиях, когда нагрузка на сохранившийся миокард резко возрастает.
Физиологические методы исследования
Для моделирования экспериментального постинфарктного кардиосклероза у крыс проводили операцию по созданию острого инфаркта миокарда, который воспроизводился согласно оригинальной методике Selye Н. путем перевязки левой коронарной артерии (Selye Н., 1960). У крыс под эфирным наркозом производили разрез кожи по белой линии, затем тупым способом разделяли мышцы и обнажали грудную клетку в области 4-го межреберья слева. Межреберные мышцы раздвигали тупым способом и, не травмируя ребра, проводили торакотомию в области 4-го межреберья. Полученное отверстие расширяли и путем легкого надавливания на грудную клетку выжимали сердце из грудной полости. Накладывали лигатуру на нисходящую ветвь левой коронарной артерии непосредственно у места ее ответвления от главного ствола, используя прямую хирургическую иглу с шелковой хирургической ниткой № ОД. Затем сердце снова помещалось в грудную полость, и после ликвидации пневмоторакса, рана послойно наглухо ушивалась. Длительность пневмоторакса составляла не больше 30-40 сек, а сама операция длилась 4-5 мин. Ввиду ее кратковременности искусственная вентиляция легких не требовалась. Спонтанное ритмичное дыхание восстанавливалось у оперированных животных сразу после ликвидации пневмоторакса и зашивания раны. Через 20-25 минут после операции двигательные способности животных полностью восстанавливались. Смертность в ходе наших экспериментов составляла у крыс Август 20 до 30% Вистар 50-60%. Главной её причиной являлись ранние ишемические аритмии. Данный результат полностью соответствует данным, приводимым в оригинальной методике Selye Н. (Selye Н., 1960). Для экспериментов отбирали животных с трансмуральными инфарктами, наличие которых определяли визуально и по наличию зубца Q и инверсии зубца Т на ЭКГ в I отведении. При этом величина зубца Q составляла не менее 0,15 мВ.
Выживших после операции крыс помещали в виварий и содержали в стандартных условиях.
Степень ишемических повреждений оценивали по площади постинфарктных рубцов. Размер рубца (образующегося через 14 дней после перевязки коронарной артерии) определяли после завершения экспериментов. Свободную стенку левого желудочка растягивали на предметном стекле и с помощью цифровой фотокамеры и компьютерной планиметрии определяли размер рубца и рассчитывали его относительный размер в процентах от площади свободной стенки желудочка. Неинвазивное определение размеров рубцов по ЭКГ в наших условиях было невозможно. Это обусловлено тем, что при создании инфаркта миокарда по методу Selye Н. повреждается перикард, вследствие чего происходит смещение сердца и соответственно его электрической оси. По этой причине по данным ЭКГ сложно определить локализацию и размер рубца.
На рис.3, представлены сердца контрольной крысы Вистар (а) и сердце с постинфарктным рубцом (б) через 3 мес. после инфаркта миокарда таким образом, чтобы была видна передняя стенка ЛЖ. Видно, что соединительтканный рубец занимает значительную чать свободной стенки ЛЖ (ок.60%), а размер целого сердца в 1,5 раза больше контрольного за счет дилятации камер сердца.
Через 1 и 3 мес после создания инфаркта у крыс, находящихся под уретановым наркозом (1,5 г/кг, в/б) изучали показатель функции сердечнососудистой системы. С помощью полиэтиленового катетера (РЕ 10) в правой сонной артерии регистрировали систолическое и диастолическое артериальное давление. Затем катетер продвигали в полость левого желудочка (ЛЖ) и регистрировали параметры функции сердца с помощью датчика ЕМТ - 746 на «Мингографс - 34» («Siemens-Elema», Швеция). По кривой давления в ЛЖ рассчитывали следующие показатели: систолическое, конечно-диастолическое (КДД) и развиваемое давление (РД); произведение ЧСС на РД - двойное произведение; максимальную скорость сокращения и расслабления миокарда (+dp/dt и -dp/dt), которые рассчитывали соответственно по скорости развития и падения давления в ЛЖ. Сократительную функцию сердца оценивали также по интегральному показателю - интенсивности функционирования структур (ИФС), характеризующего количество функции, осуществляемой единицей массы органа. ИФС рассчитывали по формуле:
Насосную функцию сердца оценивали до торакотомии по величине линейной скорости кровотока в восходящей аорте в реальном масштабе времени с помощью специальной ультразвуковой доплеровской техники и аналогово-вычислительного устройства, разработанных в институте для исследования гемодинамики у мелких животных (Мациевский Д.Д., 1993). Для этого в область восходящей аорты через правую сонную артерию вводился катетер, на кончике которого находится ультразвуковой датчик. Параллельно регистрировали АД в бедренной артерии. По указанным
Сократительная функция сердца у крыс Август и Вистар через 1 месяц после создания инфаркта миокарда
В данной серии экспериментов ложнооперированные крысы несущественно отличались от неоперированных («интактных») животных по функции сердца. Размеры постинфарктных рубцов у крыс Август и Вистар были сходными: соответственно 42±2,0% и 50±4,8% (р 0,1). Из табл.1 видно, что в обеих группах вместо гипертрофии ЛЖ, наблюдалось уменьшение его относительной массы на 18-21%, в то время как гипертрофия правого желудочка была значительной в обеих группах и составляла у Вистар-ПИК 84% (р 0,001), а у крыс Август-ПИК - 60% (р 0,001). Смертность в течение 1 мес у крыс Август была значительно меньше, чем у крыс Вистар (11% по сравнению 26%о).
Из табл.2 видно, что крысы Август-ЛО не отличаются от Вистар-ЛО по величине АДс, но ЧСС у первых немного (но недостоверно) ниже. При этом обращает на себя внимание, что у первых АДц достоверно меньше (на 21% , р 0,001), чем у вторых. Развиваемое давление в левом желудочке (ЛЖ) сердца и величина интегрального показателя — двойного произведения в сравниваемых группах оказалось сходными. Однако следует учитывать, что масса крыс Август на 40% , а абсолютная масса ЛЖ меньше, на 20% , чем у крыс Вистар. Поэтому при расчете количества функции на единицу массы миокарда, то есть интенсивность функционирования структур (ИФС), оказывается, что у крыс Август в покое, уровень функционирования сердца выше, чем у крыс Вистар на 23% (р 0,01).
При этом надо отметить, что относительная масса ЛЖ у крыс Август больше на 28%. Характерный для крыс Август более высокий, чем у крыс Вистар, уровень функционирования сердца был установлен ранее (Белкина Л.М. и др., 2001). В целом эти данные показывают, что у крыс Август эффективность функционирования сердца в покое выше, чем у крыс Вистар.
В постинфарктный период у крыс Вистар ЧСС достоверно уменьшалась на 38 уд/мин, а АД немного уменьшалось по сравнению с группой Вистар-ЛО. В то же время у крыс Август с ПИК ЧСС была немного увеличена (но недостоверно), а АДс достоверно снижалось на 12 мм рт.ст. ЧСС по абсолютной величине у крыс Август-ПИК немного выше, а АД оказывается сходным при сравнении с крысами Вистар-ПИК. При этом АДц у крыс Август сохраняется на том же, более низком, чем у крыс Вистар, уровне. Уменьшение АД, наблюдаемое у крыс Август с ПИК, вполне вероятно, является компенсаторной реакцией сосудистой системы, обеспечивающей снижение постнагрузки сердца, в условиях, когда значительная часть сократительного миокарда потеряна и замещена постинфарктным рубцом. Этот эффект может быть связан с более выраженной активацией системы N0, активность которой, как известно, у крыс Август выше, чем у крыс Вистар.
Сопоставление функции ЛЖ сердца показало, что в постинфарктный период в сравниваемых группах РД имеет тенденцию к снижению по сравнению с группами ЛО. Наибольшая разница между группами обнаружена в величине конечного диастолического давления (КДД), которое у крыс Вистар оказалось увеличенным почти в 2 раза, по сравнению с крысами Вистар-ЛО, а у крыс Август - в 1,5 раза. Как известно, увеличение КДД свидетельствует о нарушении механизмов сокращения и расслабления миокарда, поэтому, как уже указывалось, этот показатель в клинике является важнейшим критерием для оценки функции сердца. Увеличенное КДД у крыс Вистар-ПИК, по сравнению с крысами Август-ПИК, говорит об определенной депрессии сократительной функции миокарда у первых.
Действительно, если у крыс Август-ПИК двойное произведение (далее индекс Катца) не изменялся по сравнению с крысами Август-ЛО, то у крыс Вистар-ПИК этот показатель был меньше на 22% с высоким уровнем достоверности. Однако при расчете ИФС оказалось, что этот показатель не уменьшается ни у крыс Вистар-ПИК, ни у Август-ПИК. Если рассчитывать ИФС с учетом массы только сократительного миокарда, то есть без массы постинфарктного рубца, то ИФС у крыс Вистар-ПИК не изменяется, а у Август-ПИК даже достоверно увеличивается на 21%.
Эти результаты говорят о том, что у крыс Вистар через 30 дней после инфаркта миокарда уровень функционирования сердца в покое сохраняется на прежнем уровне, не смотря на некоторые дефекты сократительной функции сердца. Более того, у крыс Август уровень функционирования сердца даже выше, чем в контроле. Это означает, что частичная потеря сократительного миокарда на данной стадии полностью компенсируется работой сохранившегося миокарда.
Содержание катехоламинов в крови и в органах через 1 и 3 месяца после создания инфаркта миокарда
Из табл.8, где представлены данные об уровне КА у крыс с 1-месячным ПИК видно, что у интактных крыс Август в надпочечниках содержание НА, Адр и дофамина значительно выше, чем у крыс Вистар соотв. на 32%, 58% и 55%. При этом показатель ресинтеза КА - отношение дофамина (ДА) к НА (ДА/НА) у крыс Август ниже, чем у крыс Вистар на 25% (р 0,08), что говорит о тенденции к большей скорости оборота КА у первых. В крови у крыс Август содержание НА и Адр также больше, чем у крыс Вистар на 38% и 29% соотв. Эти данные согласуются с ранее установленным фактом о повышенной активности САС у крыс Август (Перцов С.С. и др., 1997). Ложная операция сама по себе вызвала активацию СНС в обеих группах. В надпочечниках в обеих группах наблюдалось небольшое увеличение содержания КА и отношения ДА/НА. Однако в крови уровень КА увеличивался весьма значительно, особенно адреналина - у крыс Вистар в 2 раза, а у крыс Август в 2,6 раза; содержание НА увеличивалось в меньшей степени - соотв. на 34% и 70%. Таким образом, ЛО вызвала у крыс Август большую активацию СНС, чем у крыс Вистар.
В постинфарктный период обращает на себя внимание тот факт, что у крыс Август содержание КА в надпочечниках не изменяется по сравнению с уровнем у Август-ЛО, в то время как у крыс Вистар содержание НА, Адр и дофамина уменьшается соотв. на 22%, 16% (недостоверно) и 33% (рис.9). При этом по абсолютной величине у крыс Август-ГМК содержание НА и Адр в надпочечниках, так же как и у Август-ЛО, больше, чем у Вистар-ПИК соотв. в 3 и 1,9 раза. Отношение ДА/НА у крыс Вистар уменьшалось на 22%, а у крыс Август не изменялось.
Содержание катехоламинов в надпочечниках и в крови у крыс Вистар и Август с 1-месячным постинфарктным кардиосклерозом в % к уровню у ложнооперированных крыс, взятому за 100%.
Эти факты означают, что у Вистар-ПИК, в отличие от Август-ПИК, в надпочечниках произошла активация синтеза КА. В крови у крыс Август в постинфарктный период содержание НА не изменяется по отношению к уровню у Август-Л О, а адреналина существенно увеличивается (на 36%). В то же время у крыс Вистар с ПИК, наоборот, содержание НА увеличивалось на 46%, а содержание Адр сохранялось на уровне близком к уровню у Вистар-ЛО. В целом же между сравниваемыми животными в постинфарктный период сохранялась исходная разница в содержании КА в крови, а именно, по абсолютной величине у Август-ПИК содержание НА было больше, чем у крыс Вистар-ПИК на 44%, а Адр - на 99%. Эти факты говорят в пользу меньшей активации СНС у крыс Август с ПИК по сравнению с Вистар-ПИК.
Через 3 месяц после создания инфаркта миокарда В табл.9 как и в предыдущей серии, уровень КА у интактных крыс Август выше, чем у крыс Вистар, как в надпочечниках, так и в крови. ЛО вызвала существенную активацию СНС у крыс Вистар: отдаленные последствия торакотомии проявились у этих крыс в значительном увеличении содержания Адр в крови (на 89%) до уровня, близкого к уровню у Август-ЛО. У Август-ЛО не обнаружено заметных изменений в уровне КА ни в надпочечниках, ни в крови, по сравнению с интактными крысами. В постинфарктный период уровень КА в надпочечниках у сравниваемых крыс изменяется качественно по-разному: если у Вистар-ПИК уровень К А значительно уменьшается, то у Август-ПИК - наоборот, происходит значительное увеличение содержания биогенных аминов по сравнению с Август-ЛО. Так, у Вистар-ПИК содержание НА, Адр, ДА и отношение ДА/НА уменьшаются соотв. на 27%, 26%, 52% и 30%, а Август-ПИК - уровень НА, Адр, ДА увеличиваются соотв. на 42%, 78%, 54% (рис.10) при неизменившемся отношении ДА/НА.
По абсолютной величине разница в содержании КА в надпочечниках между сравниваемыми крысами с ПИК огромная: у крыс Август-ПИК уровень НА, Адр и ДА больше, чем у Вистар-ПИК соотв. в 3, 2,5 и 3,1 раза. Эти факты говорят в пользу того, что у Вистар-ПИК синтез КА в надпочечниках активирован в большей степени, чем у крыс Август-ПИК. Снижение уровня КА у Вистар-ПИК говорит в пользу их увеличенного выхода и расходования. Интересно, что в крови содержание Адр в постинфарктный период у сравниваемых крыс не отличалось от уровня у крыс-ЛО, в то время как содержание НА достоверно увеличивалось только у крыс Вистар (на 54%), в то время как у крыс Август наблюдавшееся увеличение уровня НА было недостоверным (рис.10).
