Введение к работе
Актуальность темы. В последние два десятилетия высокий, непрерывно возрастающий уровень распространенности хронической сердечной недостаточности (ХСН) в экономически развитых странах и в России позволяет говорить о надвигающейся "эпидемии ХСН" (Cleland J.G.F., 1999). При этом, не смотря на большие достижения в медикаментозном лечении и профилактике ХСН, прогноз в отдельных группах больных ИБС (прежде всего, при постинфарктной дисфункции левого желудочка, ассоциированной с сопутствующей артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом 2-го типа, не-коррегированной гиперхолестеринемией остается весьма неблагоприятным (Арйііоя Д.М., 2000; Сэд<чмжа Л.Д. в др., 1996; Khand A.U. et al, 2001 >
В патогенезе развития и прогрессирования ХСН важную роль играет системная воспалительная реакция, характеризующаяся прогрессированием эндотелиальной дисфункции, увеличением концентрации медиаторов воспаления, в том числе цитокиновым каскадом, стимуляцией тромбогенеза, увеличением концентрации активных форм кислорода (АФК), активацией клеток-эффекторов, в первую очередь нейтрофилов (FalkE. etal., 1995; Luscher T.F.etaL, 1994).
Эндотелий является "плацдармом", на котором постепенно развиваются все стадии ХСН (Ольбинская Л.И. и др., 1997; Dusting et al, 1996; Вшшег М, 1997; Katz SD., 1997). Показано, что, эндотелий микрососудов сердца является одной из главных мишеней для активных форм кислорода (АФК) нейтрофилов (Dhoteburger P. et al, 1995; Matsuo Y. et al, 1995; Vanhoutte PM.,1996). Обладая высокой динамичностью и пластичностью, мощным био-цидным аппаратом, включающим широкий спектр гидролитических ферментов, способность наработки АФК, большого количества цитокинов и других факторов, фагоциты крови полностью реализуют свой эффекторный потенциал через воспалительные реакции в ходе ХСН. В связи с этим именно флогогенные факторы и медиаторы воспаления наиболее существенно влияют на фагоциты, побуждая их к функциональным перестройкам. Лейкоциты выступают как детектор воспаления, его интенсивности, кинетики и тенденции развития. (Афанасьев И.Б., 1988; Маянский Д.Н., 1991; Маянская С.Д., 2000). От активности всех клеток-эффекторов во многом зависит течение и прогрессирование дисфункции эндотелия, поэтому представляется крайне важным исследовать функциональную активность клеток как звена, занимающего ключевую позицию в проблеме развития и прогрессирования ХСН. По современным представлениям цитокины, имеют патогенетическое
значение в развитии ХСН. Вместе с т молекулярные механизмы, щ и е
в основе цитокининдуцируемых нарушений сократительной способности и ремоделирования миокарда, до конца не ясны. В связи с этим представляется важным изучить взаимоотношения между клеточным и гуморальным звеном при гипоксии в течении ХСН и в зависимости от тяжести заболевания
В патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и ХСН критическая роль принадлежит окислительному стрессу (Dhalla NS. et al., 2002). АФК нейтрофилов могут прямо повреждать клетки сердца, запуская перикисное окисление липидов (ПОЛ) в их мембранах (Byrne JA et al, 2003). От флогогенного потенциала самих лейкоцитов, а также от баланса между провоспалительной (активность АФК, лизосомальных протеаз) и ан-тиоксидантной активностью сыворотки крови (суммарное содержание в ней супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глутатионредуктазы и других эндогенных антиоксидантов) зависит прогрессирование ХСН (Landmesser U. et al, 2002; Landmesser U. et al, 2002) Поэтому при оценке характера воспалительного процесса представляется целесообразным исследовать не только степень биоцидности клеток-эффекторов, но и уровень флогогенного потенциала сыворотки крови в целом.
Таким образом, оценка трансформации показателей биоцидности нейтрофилов и показателей окислительного метаболизма в зависимости от тяжести течения ХСН является необходимым условием для оценки прогноза заболевания. В связи с этим представляется перспективным изучение изменения флогогенного потенциала лейкоцитов в целом нри ХСН и в зависимости от течения заболевания и его исходов.
Все это послужило основанием для планирования данного исследования.
Цель исследования. Выявить динамику основных маркеров воспаления: биоцидности нейтрофилов, уровня цитокинов, баланса про- и антиокси-дантной систем крови у больных с хронической сердечной недостаточностью
Задачи исследования.
Исследовать спонтанную и индуцированную кислород зависимую био-цидность нейтрофилов крови в зависимости от тяжести и варианта течения хронической сердечной недостаточности в условиях системной воспалительной реакции с помощью спонтанного и стимулированного теста с тетразолием синим
Исследовать уровень цитокинов в сыворотке крови: туморнекротизирую-гдего фактора-fl и интерлейкина 4 с помощью электрохемилюминесцент-ного метода в зависимости от тяжести и варианта течения хронической
сердечной недостаточности в условиях системной воспалительной реакции
3 Изучить активность про- и антиоксидантных систем крови в условиях системной воспалительной реакции в зависимости от тяжести и варианта течения хронической сердечной недостаточности.
4. Оценить выраженность эндотелиальной дисфункции в условияч системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью с разной степенью тяжести и вариантом течения заболевания с помощью дуплексного исследования брахиоцефальных артерий
Научная новизна.
Впервые были изучены особенности развития системной воспалительной реакции при ХСН. Было выявлено, что по мере развития системной воспалительной реакции при ХСН происходит снижение функциональной активности нейтрофилов и повышение уровня цитокинов: туморнекротизи-рующего фактора-а и интерлейкина 4 в сыворотке крови на фоне прогресси-рования эндотелиальной дисфункции.
В работе оценивалась функция эндотелия с помощью эндотелий зависимой и эндотелий независимой вазодилатации брахиоцефальных артерий у больных ХСН с разной тяжестью и вариантом течения заболевания в начале и в динамике наблюдения Показано, что в условиях системной воспалительной реакции при ХСН происходят грубые нарушения гемодинамики, сопровождаемые снижением эндотелий зависимой и эндотелий независимой вазодилатации. Обнаружено, что выраженность эндотелиальной дисфункции по мере прогрессирования ХСН соответствует тяжести течения процесса
Впервые показано, что прогрессирование ХСН сопровождается истощением спонтанной и индуцированной биоцидности лейкоцитов крови. При этом степень снижения функциональной активности нейтрофилов крови является прогностическим маркером тяжести клинического течения заболевания Доказано, что системная воспалительная реакция при ХСН сопровождается истощением активности, как внутриклеточных антиоксидантов, так и антиоксидантной активности сыворотки крови (АОА), что становится более заметным по мере прогрессирования заболевания. Выявлено, что чем тяжелее был функциональный класс больных ХСН, тем ниже активность антиоксидантов. По мере прогрессирования процесса баланс между антиоксидантной и прооксидантной системами смещается в сторону последней, о чем свидетельствует резкое снижение АОА сыворотки крови, каталазы, экстаклеточ-ной супероксиддисмутазы (СОД) у пациентов с ХСН, с одновременным по-
вышением концентрации малонового диальдсгида (МДА) и диеновых конъ-югатов (ДК).
Практическая значимость.
Разработана комплексная оценка нарушения функции эндотелия, био-цидной активности нейтрофилов, цитокинов и про- и антиоксидантных систем у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Полученные результаты позволяют расширить наши представления о механизмах гумораль-но-клеточной кооперации при воспалении в условиях хронической сердечной недостаточности.
Среди больных с хронической сердечной недостаточностью выделена группа с низкой функциональной активностью нейтрофилов, что соответствует неблагоприятному течению заболевания. Уровень снижения био-цидности нейтрофилов крови у больных хронической сердечной недостаточности является интегральным маркером тяжести и характера течения заболевания.
Для оценки резервов клеточной биоцидности у больных с хронической сердечной недостаточностью предложено определение коэффициента функционально-метаболической активности лейкоцитов, как показателя, определяющего тяжесть и прогноз течения хронической сердечной недостаточности и позволяющего выделить группы риска больных с неблагоприятным прогнозом.-
Исследование показателей, характеризующих баланс про и антиоксидантой активности в динамике заболевания позвояет объективно оценивать тяжесть ХСН. Результаты работы используются в педагогической практике на кафедре патофизиологии НГМА при проведении практических занятий и лекций по курсу клинической патофизиологии со студентами VI курса по теме «Хроническая сердечная недостаточность.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на одиннадцатой научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск - 2001); на научных конференциях студентов и молодых ученых НГМА (Новосибирск - 2003, 2004); на четвертом конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск - 2003); на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень - 2002); на всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые - медицине» (Самара - 2003); на всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний и организации кардиологической помощи населению» (Кемерово - 2003). Диссертация апробирована на совместном заседании сотрудников кафедр патологической физиологии,
биохимии, ЦНИЛ Новосибирской государственной медицинской академии, проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМА, Новосибирского Западно-Сибирского филиала Всероссийского общества патофизиологии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.
Положения, выносимые на защиту.
Особенностью развития системной воспалительной реакции при хронической сердечной недостаточности является увеличение провоспалительного потенциала с одновременным снижением антифлогогенной активности и депрессией функциональной активности клеток-эффекторов воспаления по мере прогрессирования заболевания.
Прогрессирование дисбаланса между про- и антиоксидантной системами по мере развития заболевания свидетельствует о выраженности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью.
По мере развития хронической сердечной недостаточности и нарушения функциональной активности нейтрофилов происходит прогрессирование дисфункции эндотелия сосудов, соответствующее тяжести и варианту течения заболевания.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 29 отечественных и 197 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 16 рисунками. Весь материал диссертации получен и проанализирован лично автором.
