Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Факторы риска неблагоприятного прогноза у больных сердечной недостаточностью и острым коронарным синдромом 15
1.1. Распространенность острой и хронической сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом 15
1.2. Влияние предшествующей хронической сердечной недостаточности на острый коронарный синдром. Взаимное влияние острого коронарного синдрома и хронической сердечной недостаточности 16
1.3. Влияние острой сердечной недостаточности на течение острого коронарного синдрома 21
1.4. Факторы риска неблагоприятного прогноза у больных с острым коронарным синдромом на фоне сердечной недостаточности 23
Глава 2. Методы исследования и объем наблюдений 31
2.1. Клиническая характеристика больных 31
2.2. Методы исследования
2.2.1. Особенности клинического обследования 33
2.2.2. Биохимические исследования 35
2.2.3. Генетические исследования 36
2.3. Проспективный этап исследования 36
2.3.1. Период наблюдения 36
2.3.2. Регистрация осложнений ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности в течение периода наблюдения 37
2.4. Методы статистической обработки данных 37
Глава 3. Характеристика сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом 38
3.1. Клиническая характеристика сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом 38
3.2. Сравнительная клиническая характеристика впервые выявленной и предшествующей хронической сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом 40
3.3. Характеристика лабораторных показателей при сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом 47
3.4. Особенности генотипа больных острым коронарным синдромом в сочетании с сердечной недостаточностью 48
3.5. Особенности амбулаторной и госпитальной терапии больных острым коронарным синдромом в сочетании с сердечной недостаточностью 49
Глава 4. Клинико-патогенетические особенности сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом 52
4.1. Клинико-патогенетические особенности сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом в зависимости от уровня N терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида 52
4.1.1. Клинико-анамнестическая характеристика сердечной недостаточности в зависимости от уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида 52
4.1.2. Клинические и лабораторные различия в группах больных сердечной недостаточностью на фоне острого коронарного синдрома зависимости от уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида 55
4.1.3. Характеристика функционального состояния миокарда у больных острым коронарным синдромом при различных уровнях N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида 57
4.1.4. Характеристика генотипа больных с различным уровнем N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида 60
4.2. Клинико-патогенетические особенности сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом в зависимости от состояния систолической функции левого желудочка сердца 61
4.2.1. Клиническая характеристика групп больных сердечной недостаточностью на фоне острого коронарного синдрома в зависимости от состояния систолической функции миокарда левого желудочка сердца 61
4.2.2. Патогенетическая характеристика сердечной недостаточности на фоне острого коронарного синдрома в зависимости от состояния систолической функции миокарда левого желудочка сердца 64
4.2.3. Характеристика генотипа больных острым коронарным синдромом с различным состоянием сократительной функции сердца 65
Глава 5. Детерминанты неблагоприятного прогноза у больных, перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью 67
5.1. Структура осложнений ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром 67
5.2. Характеристика сердечной недостаточности у больных с осложненным и неосложненным течением ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности после перенесенного острого коронарного синдрома 73
5.3. Клинико-анамнестические показатели неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью 75
5.4. Лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза у больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью 77
5.5. Генетические детерминанты неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью 78
Обсуждение результатов 81
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Список литературы 98
- Влияние предшествующей хронической сердечной недостаточности на острый коронарный синдром. Взаимное влияние острого коронарного синдрома и хронической сердечной недостаточности
- Сравнительная клиническая характеристика впервые выявленной и предшествующей хронической сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом
- Структура осложнений ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром
- Генетические детерминанты неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью
Введение к работе
Актуальность проблемы. Сердечная недостаточность и острый коронарный синдром (ОКС) остаются одной из важнейших проблем современной кардиологии, являясь причиной около I миллиона смертей в год в Российской Федерации [Агеев Ф.Т., 2005; Fox К.А.А., 2000].
По данным исследований ЭПОХА и ЭПОХА-О-ХСН, признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне сердечно-сосудистого заболевания имеют 6,2% населения России [Беленков Ю.Н., 2003]. У 2/3 больных это заболевание ассоциируется с ИБС [Агеев Ф.Т., 2004; Беленков Ю.Н., 2004]. Данные о вкладе острого коронарного синдрома в прогрессировалие ХСН продемонстрировано в многочисленных исследованиях, показавших, что перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) становится причиной развития в последующем ХСН в 19-30% случаев [Ambrosioni Е., 1994; Моисеев B.C., 2006]. Острая сердечная недостаточность (ОСН) является главной причиной сердечно-сосудистой смертности [Терещенко С.Н., 2006]. Вклад ИБС в развитие ОСН в России составляет 56% [Явелов И.С., 2003], в европейских странах этот процент еще выше и равен 60-70%. По данным Европейского регистра ОСН EHFS П основными провоцирующими факторами кардиогенного шока явились ОКС (71%) и особенно часто инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (55%) [Nierninen M.S., 2006].
Актуальным в настоящее время является вопрос о роли и значении сердечной недостаточности, впервые развившейся на фоне ОКС (т.е. не являющейся ХСН), но не соответствующей критериям ОСН по Рекомендациям Европейского общества кардиологов [Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure, 2005]. Особенности впервые возникшей сердечной недостаточности на фоне ОКС без признаков ОСН не изучались. Клиническое и прогностическое значение ее неизвестно.
В российской популяции, как и во всем мире, до 50% больных ХСН имеют. сохраненную систолическую функцию левого желудочка [Болдуева СА., 2008; Bennett КМ., 2007]. Эхокардиографические методы диагностики недостаточно информативны в отношении сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией, что обусловливает необходимость поиска ее новых объективных критериев [Беленков Ю.Н., 2003; Терещенко С.Н., 2000; BhatiaR.S., 2006].
С целью объективизации диагностики сердечной недостаточности, в т.ч. с сохраненной систолической функцией, рекомендовано к применению определение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его N-терминального фрагмента (NT-proBNP), ставших новыми диагностическими критериями сердечной недостаточности
4 [Российские национальные Рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр), 2007].
В настоящее время пристальное внимание исследователей обращено к маркерам раннего постинфарктного ремоделирования миокарда [Напалков Н.А., 2008; Deschamps A.M., 2006]. В процесс ремоделирования в миокарде вовлечены клеточные и экстрацеллюлярные факторы. Одним из важнейших звеньев процесса ремоделирования миокарда является система эндогенного коллагенолиэа, включающая семейство ферментов деградации экстрацеллюлярного матрикса - матриксных металлопротеиназ (ММР), и факторы их естественного эндогенного регулирования - тканевые ингибиторы (TEMP) [Jones СВ., 2003; Polyakova V., 2004]. Доказано, BNP является важным фактором миокардиального ремоделирования, в том числе за счет регуляции активности ММР [Hall С, 2004; Manso A.M., 2006; Siwik D.A., 2004]. Учитывая наличие взаимосвязи систем миокардиального коллагенолиэа и катрийуретических пептидов, можно предположить большой потенциал компонентов системы разрушения коллагенового матрикса миокарда как диагностического и прогностического маркера сердечной недостаточности наравне с BNP и NT-proBNP у больных ОКС.
Многолетние исследования, направленные на поиск факторов, влияющих на дальнейшее течение заболевания у больных, перенесших ОКС и страдающих ХСН, выявили определенные предикторы неблагоприятного прогноза - возраст, женский пол, ассоциированные заболевания (нарушения ритма сердца, сахарный диабет), высокий атерогенный потенциал и активность факторов воспаления в дебюте ОКС [Rifai Al А., 2006; Solmon S.D., 2001; Terkelsen C.J., 2005; Джаиани Н.А., 2008].
Поиск новых маркеров в дополнение к традиционным факторам риска плохого прогноза у больных, перенесших ОКС на фоне сердечной недостаточности, позволит не только повысить точность его оценки, но и своевременно предпринять профилактические меры с целью снижения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. NT-proBNP - наиболее изученный современный маркер плохого прогноза у больных в постинфарктном периоде [Джаиани Н.А., 2006; Omland Т., 2007]. Перспективными предикторами неблагоприятного течения постинфарктного периода в сочетании с ХСН, с позиции современной концепции патогенеза, представляются компоненты системы миокардиального коллагенового матрикса - ММР, TIMP, С-концевой телопептид проколлагена I типа и пр. {Spinale F.G., 2007]. Большой интерес также представляет генетические маркеры неблагоприятного течения ИБС и ХСН после перенесенного ОКС [Маянская С.Д., 2008; Muthumala А., 2007]. Однако, эти факторы исследованы крайне недостаточно и требуют дальнейшего изучения.
5 Представленные выше данные аргументируют актуальность настоящей работы. Цель исследования. Изучить особенности развития и течения сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром. Задачи.
1. Изучить клинико-анамнестические и патогенетические особенности сердечной
недостаточности у больных с острым коронарным синдромом.
2. Выявить маркеры развития и/или прогрессирования сердечной
недостаточности у больных острым коронарным синдромом.
3. Показать взаимосвязь тяжести сердечной недостаточности, дисфункции
миокарда левого желудочка с уровнем N-терминального фрагмента мозгового
натрийуретического пептида (NT-proBNP) и степенью выраженности коллагенолиза в
миокарде.
Оценить влияние сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром, на развитие неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения в зависимости от выраженности нарушений сократительной функции сердца, уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида, структурных изменений коллагенового матрикса миокарда.
Определить значение показателей воспаления, нарушений липидного обмена, некоторых генетических маркеров в развитии неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения у больных с сердечной недостаточностью, перенесших острый коронарный синдром.
Научная новизна работы.
Оценены клинические и патогенетические особенности сердечной недостаточности, в т.ч. впервые выявленной, у больных с острым коронарным синдромом.
Впервые представлены некоторые маркеры развития и/или прогрессирования впервые выявленной сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом.
Впервые определено влияние нарушений функционального состояния коллагенового матрикса миокарда у больных, перенесших острый коронарный синдром, на развитие неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения.
Оценены маркеры неблагоприятного течения малосимптомной, в т.ч. впервые выявленной, сердечной недостаточности в течение двухлетнего периода наблюдения у больных, перенесших ОКС, среди показателей воспаления и липидного обмена.
Показана роль генов цитокиновой цегш и генов-регуляторов липидного обмена в развитии неблагоприятного прогноза в течение двухлетнего периода наблюдения у больных с сердечной недостаточностью, перенесших острый коронарный синдром.
Практическая значимость работы.
Предложенный алгоритм диагностики, включающий ряд простых в исполнении, неинвазивных и легковоспроизводимых методик, позволяет диагностировать ваервые выявленную сердечную недостаточность, характеризующуюся бессимптомным или малосимптомным течением, у больных острым коронарным синдромом в контексте различных патогенетических механизмов.
Обоснована необходимость применения в рутинной практике у больных острым
коронарным синдромом методик определения концентрации NT-proBNP,
аполипопротеидов А1 и В100 как достоверных предикторов неблагоприятного прогноза у этих больных.
Предложенный способ диагностики сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией, основанный на оценке функционального состояния системы коллагенолиза в экстрацеллюлярном матриксе миокарда, позволяет практически решить важнейшую проблему выявления сердечной недостаточности у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.
Показана целесообразность и возможность практического применения анализа некоторых генов цитокиновой цепи и генов-регуляторов липидного обмена в качестве дополнительных маркеров неблагоприятного прогноза у больных с сердечной недостаточностью, перенесших острый коронарный синдром.
Основные положения, выносимые на защиту:
У 36,4% больных ОКС независимо от его клинической формы диагностируется впервые вьивленная сердечная недостаточность, не соответствующая критериям ОСН, характеризующаяся малосимптомным или бессимптомным течением, с преобладанием сохраненной систолической функции левого желудочка, более низкой концентрацией NT-proBNP и более низкой активностью коллагенолиза в миокарде в сравнении с характеристиками ХСН, зарегистрированной до развития ОКС.
Впервые выявленная сердечная недостаточность в дебюте ОКС характеризуется определенными анамнестическими и патогенетическими особенностями: встречается чаще у курящих мужчин молодого возраста, редкой частотой предшествующей ИБС и ассоциированных заболеваний, более низким уровнем артериального давления (АД) в дебюте ОКС в диапазоне нормального АД. Для впервые выявленной сердечной недостаточности в дебюте ОКС характерны более высокий уровень холестерина
7 липопротеидов высокой плотности при меньшем уровне аполипопротеидов А1, меньшая экспрессия генов и их комбинаций, ответственных за неблагоприятный прогноз течения ИБС после ОКС.
У больных ОКС выраженность систолической дисфункции достоверно коррелирует с уровнем NT-proBNP в диапазоне от 220 до 1500 пг/мл при отсутствии их взаимосвязи при дальнейшем нарастааии уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида. В диапазоне NT-pioBNP более 1500 пг/мл появляется достоверная зависимость тяжести ХСН от интенсивности коллагенолиза в миокарде левого желудочка. Дополнительным дифференциально-диагностическим критерием сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных ОКС наряду с NT-proBNP может быть представлен тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ.
Неблагоприятный прогноз больных, .перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, встречается в 34,6% случаев при двухлетнем наблюдении и взаимосвязан с возрастом, клинической формой ОКС, ИМ в анамнезе, тяжестью сердечной недостаточности независимо от времени ее возникновения, высоким уровнем NT-proBNP, выраженностью систолической дисфункции и коллагенолиза в миокарде левого желудочка, низким антиатерогенным потенциалом, а также зависит от наличия неблагоприятных генных комбинаций.
Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместном заседании координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» 21 апреля 2009 года.
Публикации. По теме работы опубликованы 10 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 110 машинописных страниц и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 170 наименования работ, в том числе 60 отечественных и 110 иностранных авторов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.
Влияние предшествующей хронической сердечной недостаточности на острый коронарный синдром. Взаимное влияние острого коронарного синдрома и хронической сердечной недостаточности
На протяжении многих лет исследователи предпринимают попытки выявить и оценить взаимосвязь ОКС и ХСН. Известно, что ИБС является причиной развития ХСН почти в 60% случаев [1-3, 44]. Значение острых форм ИБС, в частности, ОКС - от 19,1 до 30% [10, 20, 21]. В отечественной и зарубежной литературе отмечается активный интерес к изучению взаимных влияний ОКС и ХСН. Общеизвестна негативная роль предшествующей ХСН в развитии и течении ОКС, а также неблагоприятные исходы, обусловленные наличием ХСН [20, 71]. Отмечается, что пациенты с ОКС, имеющие в анамнезе ХСН, нуждаются в более продолжительной госпитализации, требуют более дорогостоящей агрессивной терапии, имеют в итоге худший прогноз, нежели пациенты, перенесшие ОКС при отсутствии симптомов ХСН [77, 82, 91]. Наличие ХСН обусловливает неблагоприятные исходы у 24-30% больных ОКС, в отличие от 6,2-10% больных без признаков ХСН [91, 94]. Чаще ОКС развивается на фоне ХСН у женщин, лиц старческого возраста, больных, имеющих такие сопутствующие заболевания, как ГБ и СД [5, 9].
В российской популяции, в связи с высокой распространенностью артериальной гипертонии, сохраненная систолическая функция при наличии симптомов ХСН, большой распространенностью тяжелой ХСН III -IV ФК [31], особенно актуальна своевременная диагностика ХСН у больных ОКС для принятия полного объема терапевтических мер и предотвращения неблагоприятных исходов. Широко изучено влияние ОКС на возникновение и дальнейшее развитие ХСН. Не вызывает сомнений тот факт, что ОКС усугубляет течение ХСН, имевшей место до его развития, а также способствует возникновению ХСН в будущем. В работах N.A. Lettman [119], A.M. Spenser [149], A. Wu [165] и других показано значительное повышение частоты таких исходов у больных ХСН, осложнившейся ОКС, в отличие от больных, не имеющих обострений ИБС, как внезапная сердечная смерть (5% vs 2,1%), повторные госпитализации (44% vs 13%), необходимость лечения в условиях кардиореанимации с применением дорогостоящих и высокотехнологичных методик и средств (8% vs 1%). Также исследователями отмечается, что наибольшее негативное влияние на течение или возникновение ХСН оказывают инфаркт миокарда с зубцом Q, локализованный на передней стенке левого желудочка, с большим объемом повреждения миокардиоцитов (повышение уровня КФК-МВ более чем в 2 раза), а также атипичные формы инфаркта миокарда, в частности, аритмическая или вновь возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса [13, 133, 138, 157]. Таким образом, неблагоприятная роль ОКС в развитии и декомпенсации ХСН не вызывает сомнений.
Однако принципиальное решение данного вопроса породило дискуссию о равнозначности вклада различных форм ОКС в развитие и течение ХСН. Многочисленные исследования, призванные оценить прогноз в отношении ХСН у больных нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без зубца Q и трансмуральным инфарктом, привели к диаметрально противоположным мнениям. Большая часть полученных данных свидетельствует о драматическом влиянии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST на раннее развитие ХСН в течение небольшого промежутка времени после госпитализации - 9% внутригоспитально [75, 76, 82, 116], 30-40% в течение 3-6 месяцев после госпитализации [125, 133]. Влияние ИМШТ также велико в отношении декомпенсации предшествующей ХСН и сердечной смерти: 18% внутригоспитальной гибели пациентов [75], 18,3-23,3% сердечной смерти в течение 6 месяцев после HMnST [20, 33]. Такие данные закономерны и обоснованы большей тяжестью инфаркта миокарда с обширной зоной некроза, а также современными представлениями о патогенезе сердечной недостаточности. Предпосылками к развитию тяжелых форм инфаркта миокарда в условиях ХСН являются возраст, длительный анамнез предшествующих кардиологических заболеваний, наличие эндотелиальной дисфункции - активация провоспалительных агентов (цитокинов, интерлейкинов, фибриногена) [57, 58], прокоагулянтные сдвиги в системе гемостаза - облигатная тромбофилия на всех этапах развития ХСН [20, 120], ремоделирование миокарда и, как следствие, снижение его толерантности к гипоксии и репаративных способностей [24, 25, 26, 82].
Тем не менее, по данным ряда исследователей, риск декомпенсации ХСН или ее развития при ОКС выше у пациентов, перенесших нестабильную стенокардию или ИМБГОТ [41, 71, 156-158]. Такой феномен объясняется в большинстве случаев меньшей терапевтической и профилактической активностью в отношении этих пациентов. Учитывая меньшую тяжесть заболевания, им в меньшем объеме проводятся мероприятия по хирургической реперфузии, а также недостаточное внимание уделяется в последующем вторичной профилактике возникновения и развития ХСН, повторных острых сердечно-сосудистых событий.
Таким образом, при адекватной диагностике и терапии большее негативное влияние на риск развития и ухудшение течения ХСН оказывает HMnST, а также НС и инфаркт миокарда с депрессией сегмента ST, если не выполняется требуемый алгоритм терапевтического воздействия.
В связи с прогрессом, достигнутым в последние годы в лечении ОКС, отмечается снижение ранней внутрибольничной летальности и общее снижение частоты развития сердечной недостаточности в течение периода первичной госпитализации по поводу ОКС с 40-50% в 1970-е годы до 30% в 1990-е годы. При этом сохраняется роль ХСН как причины госпитализации и смертности у больных, перенесших ОКС, в отдаленном периоде [57, 58, 77].
Для оценки наличия ХСН в исследованиях и практической медицине обычно используются клинические данные и ЭхоКГ. Однако применение ЭхоКГ имеет ограничения в связи с относительной субъективностью метода и существующими среди специалистов разногласиями по поводу способов расчета ФВ и оценки диастолической функции сердца. В Российской Федерации приняты два способа расчета ФВ - по формулам Teiccholz и Simpson [44, 51]. Руководствоваться в выборе формулы предоставляется самому врачу. При этом нормальные значения ФВ значительно различаются в зависимости от способа расчета ФВ, что может привести к большому проценту ложно-положительных, либо, напротив, ложноотрицательных результатов, что заметно искажает диагностику ХСН и контроль лечения [5, 13, 71, 72, 74].
Таким образом, встает вопрос о необходимости наибольшей объективизации диагностики ХСН с оценкой систолической и диастолической функций. Во многих источниках описывается высокая дифференциально-диагностическая точность натрийуретических пептидов в отношении выделения больных с сердечной недостаточностью при наличии симптомов [16, 22, 102]. Доказана многими клинико-лабораторными исследованиями высокая экономическая эффективность определения натрийуретических гормонов на начальных этапах диагностики сердечной недостаточности [66, 76, 124]. Практически всеми авторами признается способность натрийуретических пептидов отражать наличие сердечной недостаточности при отсутствии других клинических симптомов. Именно по этой причине натрийуретические пептиды привлекают внимание исследователей и в области ИБС, в частности, ОКС [21, 105, 109]. По данным Е. Bjorklund [76], уровень NT-proBNP при поступлении является независимым предиктором долгосрочной смертности у больных с ИМПБТ. Результаты российских исследований подтверждают этот вывод [16]. Отмечается также, что уровень NT-proBNP коррелирует с ранним развитием ХСН, внутрибольничной летальностью и общей смертностью после перенесенного ИМГОТ. S. Arques и соавт. в своем исследовании продемонстрировали большую прогностическую значимость NT-proBNP в отношении вновь возникшей сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST на фоне длительно существующей артериальной гипертонии [67]. Последние годы ознаменованы возросшим интересом исследователей к маркерам фиброза миокарда у больных ИБС. Активно обсуждается роль различных факторов в развитии фиброза: ишемии и реперфузии миокарда, активности РААС, состояние эндотелия и т.д. [126-130]. Фиброз миокардиоцитов с позиций современной нейрогуморальной теории развития сердечной недостаточности [137] рассматривается как результат дискоординации регуляторных систем, в частности, РААС и САС [138,139]. Изучаются механизмы регуляции синтеза и распада коллагена -основного субстрата фиброза. В 1978 году G. Laurent и соавт. [114] предположили, что существует равновесие между синтезом коллагена и его деградацией. В расщеплении коллагена основная роль принадлежит группе протеолитических ферментов - металлопротеиназ (ММР), которые представляют большой интерес в качестве маркеров фиброза, и, следовательно, могут служить фактором риска развития и неблагоприятного течения ССЗ. Так, F.G. Spinale и соавт. утверждают, что у мужчин без признаков сердечно-сосудистых заболеваний концентрация металлопротеиназ 8 типа (ММР-8) линейно ассоциировалась с риском инфаркта миокарда и смерти от ИБС [150]. Многие другие исследователи отмечают повышение уровней металлопротеиназ либо их тканевого ингибитора у больных, поступающих в стационар с острым инфарктом миокарда [135, 147], а также большое значение этих маркеров в определении неблагоприятного краткосрочного прогноза течения ИБС и ХСН. Наибольший интерес среди металлопротеиназ представляют ММР-2, ММР-8, ММР-9, а также тканевый ингибитор матриксных металл опротеаз TIMP-1. Значение матриксных металлопротеиназ и TIMP-1 в диагностике ХСН с сохраненной систолической функцией и диастолической дисфункцией не определено. Оценка прогноза у больных ОКС и сердечной недостаточностью в зависимости от уровня ММР и TIMP-1 не проводилась [61].
Сравнительная клиническая характеристика впервые выявленной и предшествующей хронической сердечной недостаточности у больных острым коронарным синдромом
Решено на первом этапе исследования для сравнительного анализа разделить всех больных ОКС на 2 группы. Первую группу составили больные ОКС, имеющие в анамнезе признаки ХСН (клиническую симптоматику и/или диагностированное нарушение систолической функции ЛЖ); вторую группу - больные ОКС, не имеющие в анамнезе признаков ХСН.
В группу пациентов, имеющих в анамнезе ХСН, вошли 103 (63,6%) больных ОКС, во вторую группу - 59 (36,4%) больных. Возрастной состав групп различался достоверно - больные ОКС с ХСН были старше и имели средний возраст 63,4+10,2 года, чем пациенты с впервые выявленной сердечной недостаточностью, возраст которых составил 54,8+9,8 года (р 0,001).
Половой состав групп неоднороден. В первой группе отмечено примерно равное количество мужчин (53 (51,5%)) и женщин (50 (48,5%)), (р=0,904). Во второй группе мужчин достоверно больше (50 (84,7%)), чем женщин (9 (15,3%)), (р 0,001). При этом отмечается также, что женщин в первой группе (50 (48,5%)) достоверно больше, чем во второй (9 (15,3%)), (р=0,004). Достоверного различия по количеству мужчин между группами не выявлено (см. рис.3.3).
ИМТ у больных ОКС с ХСН в анамнезе составил 32,3+9,1 кг/м , в группе с впервые выявленной сердечной недостаточностью - 30,1+11,8 (/ =0,187).
Курильщиков в первой группе отмечено достоверно меньше - 28 (27,2%), чем во второй - 34 (57,6%) больных, (р=0,0\9).
Данные анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний различались между группами (см. табл. 1). Так, была отмечена тенденция к большей частоте встречаемости предшествующей ИБС у больных ОКС с ХСН. В первой группе признаки ИБС имелись у 83 (80,6%) больных, у больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью - у 28 (47,5%), (/7=0,069). При этом длительность течения ИБС в группах различалась не значимо: 74,6+62,6 мес в первой группе против 96,3 + 111,8 во второй (р=0,115). Тяжесть ИБС, оцениваемая по среднему ФК стенокардии, частоте встречаемости и количеству перенесенных инфарктов миокарда (ИМ) у одного больного, значимо различалась в группах. На фоне ХСН в анамнезе ФК стенокардии был равен 2,5+0,5, перенесенные ИМ отмечены у 44 (42,7%) больных, среднее количество ИМ - 0,62+0,82; при впервые выявленной сердечной недостаточности средний ФК составил 2,28+0,5, перенесенные ИМ отмечены у 11 (18,6%) больных, количество ИМ - 0,2+0,9 (р=0,008, 0,037 и 0,003, соответственно). Частота встречаемости гипертонической болезни была незначительно выше у больных ОКС с ХСН - 96 (93,2%), чем у больных ОКС без ХСН в анамнезе - 48 (81,3%), но статистически достоверной разницы не выявлено (р=0,656). Больные ОКС с ХСН, по сравнению с больными ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью, имели значительно более высокий уровень анамнестического максимального систолического АД ( 201,6+26,9 мм рт.ст. и 180,0+33,0 мм рт.ст., р 0,001) и диастолического АД (112,2+13,4 мм рт.ст. и 103,2+14,4, мм рт.ст. р 0,001). Достоверные различия между группами также выявлены по уровню АД в дебюте ОКС. В первой группе систолическое АД в развитие ОКС было достоверно выше, чем во второй - 136,3+12,1 мм рт.ст. vs 131,6+10,1 мм рт.ст., (р=0,013). Диастолическое АД в первые часы ОКС также было выше в первой группе, чем во второй - 85,0+7,4 мм рт.ст. vs 82,5+6,3 мм рт.ст., (р=0,030). Частота встречаемости фибрилляции предсердий в анамнезе у больных ОКС достоверно различалась в группах: в первой группе - 15 (14,6%) случаев, во второй - 1 (1,7%) случай, (р=0,031). Частота встречаемости сахарного диабета 2 типа также имела достоверные различия между группами - при наличии ХСН в анамнезе сахарный диабет 2 типа выявлен у 20 (19,;%) больных ОКС, при впервые выявленной сердечной недостаточности - у 2 (3,4%) больных, (р=0,021).
Таким образом, впервые возникшая сердечная недостаточность у больных ОКС чаще отмечается у мужчин, у больных более молодого возраста, у курильщиков. Впервые возникшая сердечная недостаточность у больных ОКС характеризуется меньшей выраженностью клинических симптомов и низким уровнем NT-proBNP; более благоприятным течением предшествовавшей ИБС; меньшей частотой встречаемости таких ассоциированных заболеваний, как фибрилляция предсердий и сахарный диабет; относительно низким АД в дебюте ОКС и меньшей величиной максимального АД в анамнезе.
При оценке клинической симптоматики по шкале ШОКС (рис. 3.4) у больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью отмечена значительно меньшая выраженность клинических симптомов - 1,8+2,1 балла, чем в группе больных ОКС с ХСН в анамнезе - 3,7+1,7 балла, (р 0,001).
Характерна достоверно более низкая концентрация NT-proBNP у больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью: 668,7+443,1 нг/мл (при уровне 916,4+880,0 нг/мл у больных с предшествующей ХСН), (р= 0,045) (см. табл. 2).
При сравнении групп не выявлено различий в структуре ОКС (рис. 3.5). Так, ИМ с подъемом сегмента ST у больных ОКС с ХСН в анамнезе диагностирован у 42 (40,8%)) пациентов, в группе больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью - у 26 (44,1%), (р=0,912). ИМ без подъема сегмента ST в первой группе отмечен у 45 (43,7% ) больных, во второй - у 25 (42,45) больных, (р=0,963). Нестабильная стенокардия (НС) в первой группе диагностирована у 16 (15,5%) больных, во второй - у 8 (13,5%) больных, (р=0,947).
Результаты проведенного эхокардиографического исследования выявили достоверно более высокий уровень ФВ ЛЖ у больных ОКС с впервые выявленной сердечной недостаточностью: в этой группе величина ФВ составила 55,9+8,1%, по сравнению с группой больных ОКС с ХСН в анамнезе
Структура осложнений ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром
В зависимости от течения ИБС и ХСН, больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 106 (65,43%) больных, имеющих благоприятное течение ИБС и ХСН после перенесенного ОКС: без ухудшения ХСН и кардиоваскулярных осложнений. Во вторую группу вошли 56 (34,57%) больных, течение ИБС и ХСН после ОКС у которых было неблагоприятным и сопровождалось декомпенсацией ХСН в отдаленном периоде или развитием кардиоваскулярных осложнений.
Структура осложнений неблагоприятного прогноза у больных после перенесенного ОКС, представлена в табл. 12. Наиболее часто в отдаленном периоде наблюдения после перенесенного ОКС развивалась декомпенсация ХСН и повторные ОКС.
Все зарегистрированные случаи смерти были обусловлены кардиальными причинами - внезапная сердечная смерть или повторный ИМ.
Кардиохирургическим вмешательствам подверглись 19 (39,30%) больных - всем им выполнены были операции АКШ.
Срок развития большинства осложнений, обусловивших неблагоприятное течение периода после ОКС, составляет в среднем менее 12 месяцев. Быстрота развития осложнений у больных после перенесенного ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью была достоверно связана с выявленными у больных в остром периоде ОКС неблагоприятными комбинациями генов (рис. 5.1), уровнем NT-proBNP более 1500 пг/мл (рис. 5.2) и высокой активностью разрушения экстрацеллюлярного матрикса миокарда (рис. 5.3.).
Было изучено влияние на прогноз сердечной недостаточности в зависимости от времени ее возникновения относительно ОКС. Полученные результаты демонстрируют, что у больных с впервые выявленной сердечной недостаточностью на фоне ОКС отмечается такая же частота и скорость развития осложнений, как и у больных ОКС, имевших предшествующую ХСН (рис. 5,4; 5,5).
Таким образом, около трети больных ОКС в сочетании с ХСН имеют неблагоприятное дальнейшее течение ИБС и ХСН, преимущественно за счет ухудшения ХСН и повторных эпизодов ОКС, развивающихся в течение первого года после перенесенного ОКС. Быстрота развития осложнений связана с неблагоприятными генными комбинациями, уровнями NT-proBNP и TIMP-1 в остром периоде ОКС, и не зависит от времени развития сердечной недостаточности относительно ОКС.
Генетические детерминанты неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших острый коронарный синдром в сочетании с сердечной недостаточностью
В ходе генетического исследования выявлена наиболее высокая встречаемость у больных, перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, аллеля А гена фибриногена, но без достоверного различия между группами прогноза: в первой группе данный аллель обнаружен у 65,1% , во второй - у 96,43% больных, (р =0,139) (рис. 5,7). Генотип ТТ гена АпоВЮО обнаружен у 7,6% больных в первой группе и 10,7% больных во второй группе (р=0,740). Генотип СС гена протеина С выявлен у 23,6% больных в первой группе и у 33,9% больных во второй группе (р=0,381).
Достоверные различия между группами выявлены по частоте встречаемости комбинаций двух или трех указанных генотипов: такие комбинации отмечены у 12 (11,32%) больных в первой группе, что значительно реже, чем во второй - 20 (35,70%), (р=0,006).
Таким образом, существенное влияние на развитие осложнений ИБС и ХСН у больных после перенесенного ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, оказывают не отдельные патологические аллели некоторых генов, а их комбинации.
Таким образом, у 34,6% больных ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью при наблюдении в течение двух лет отмечено развитие различных сердечно-сосудистых осложнений, обусловливающих неблагоприятное дальнейшее течение заболевания, в основном, за счет ухудшения течения ХСН и повторных ОКС. Неблагоприятный прогноз больных, перенесших ОКС в сочетании с сердечной недостаточностью, связан с возрастом, клинической формой ОКС, тяжестью предшествующей ИБС, тяжестью сердечной недостаточности независимо от времени ее возникновения относительно ОКС, высоким уровнем NT-proBNP, выраженностью систолической дисфункции и коллагенолиза в миокарде, атерогенным липидным профилем, наличием в генотипе неблагоприятных генных комбинаций.
