Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Воздействие антрациклиновых антибиотиков на сердце при комбинированном лечении больных лимфопролиферативными заболеваниями. Состояние проблемы (обзор литературы) 11
Глава 2. Характеристика больных и методы исследования 42
Глава 3. Результаты собственного исследования 58
3.1. Клиническое состояние больных и показатели Эхо-КГ в отдаленном периоде после химиолучевого лечения 58
3.2. Клиническое состояние больных и показатели Эхо-КГ до начала химиотерапевтического лечени я 68
3.3. Динамика клинического состояния и показателей Эхо-КГ после первого курса химиотерапии 69
3.4. Динамика клинического состояния и показателей Эхо-КГ за время наблюдения 72
3.5. Динамика показателей холтеровского мониторирования 79
3.6. Связь антрациклиновой кардиомиопатии с показателями основного заболевания 86
3.6.1. Влияние уровня гемоглобина на состояние сердечно-сосудистой системы 86
3.6.2. Влияние уровня биохимических показателей на состояние сердечно сосудистой системы 94
3.7. Динамика показателей функции внешнего дыхания 97
Глава 4. Обсуждение полученных результатов и заключение 99
Выводы 121
Практические рекомендации 122
Список литературы 1
- Клиническое состояние больных и показатели Эхо-КГ до начала химиотерапевтического лечени
- Динамика клинического состояния и показателей Эхо-КГ после первого курса химиотерапии
- Динамика показателей холтеровского мониторирования
- Влияние уровня биохимических показателей на состояние сердечно сосудистой системы
Клиническое состояние больных и показатели Эхо-КГ до начала химиотерапевтического лечени
Термин «химиотерапия опухолей» укоренился в клинической и экспериментальной онкологии во многих странах мира. В широком смысле он отражает все виды лекарственного лечения злокачественных новообразований, связанные с влиянием фармакологических средств непосредственно на опухоль.
Монохимиотерапия с использованием одного цитостатика, все больше уступает место комбинированной химиотерапии, при которой в результате применения 2-3 и более цитостатиков одновременно или в различной последовательности, удается повысить эффективность проводимого лечения.
Для комбинированной химиотерапии обычно подбирают препараты, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся на молекулярном и клеточном уровне по механизму действия. Исходя из токсического принципа, в комбинацию включают препараты, которые при монотерапии активны в отношении данной опухоли, но обладают разной токсичностью.
Основным показателем эффективности лечения считается выживаемость больных злокачественными опухолями. Для оценки непосредственного лечебного действия разработаны критерии объективного и субъективного эффекта. Объективный эффект при лечении солидных опухолей оценивается по уменьшению размеров опухоли и метастазов. При гемобластозах за критерий эффективности принимается нормализация картины периферической крови и костного мозга. Субъективный эффект оценивают по изменению статуса, уменьшению или исчезновению болей и изменению массы тела [8].
Противоопухолевые средства, способные уничтожать опухолевые клетки или угнетать их пролиферативную активность, можно разделить по происхождению на синтетические и природные. К синтетическим относятся алкилирующие агенты и антиметаболиты, различающиеся между собой по механизму действия. К продуктам природного происхождения причисляют антибиотики, вещества растительного происхождения, ферменты и гормоны.
Противоопухолевые антибиотики - продукты жизнедеятельности грибов - подавляют синтез нуклеиновых кислот, образуют с ДНК комплексы, препятствующие продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы.
Наибольшее применение в клинике получили антрациклиновые антибиотики. Первые препараты этой группы - даунорубицин (дауномицин) и доксорубицин (адриамицин). Синтетические антибиотики включают эпирубицин, идарубицин, зорубицин, эсорубицин, экларубицин. Доксорубицин, карминомицин, фарморубицин (эпирубицин) - применяют при гемобластозах и солидных опухолях, идарубицин (заведос) и акларубицин - активны при острых лейкозах [84]. Антрациклиновые антибиотики состоят из тетрацикличного хромофора, связанного гликозидной связью с аминосахаром, в большинстве случаев даунозамином.
Метаболизм антрациклиновых антибиотиков, прежде всего доксорубицина, изучен в настоящее время достаточно подробно. В организме происходит восстановление карбонильной группы боковой цепи доксорубицина и образуется соответствующий спирт, адриамицинол, обладающий антипролиферативным и противоопухолевым действием, сопоставимым с исходным антибиотиком или лишь немного менее выраженным. Помимо этого происходит отщепление углеводного остатка и образуется токсичный адриамицинон, не обладающий противоопухолевой активностью [100,121].
Противоопухолевая активность антрациклинов является результатом интеркаляции и ковалентного связывания молекулы ДНК и подавления активности ДНК-полимеразы, РНК-полимеразы, топоизомеразы II. Ингибирование топоизомеразы II приводит к появлению разрывов в цепи ДНК. Подавление синтеза нуклеиновых кислот и ДНК-зависимых ферментов антрациклиновыми антибиотиками определяется образованием стабильных комплексов антибиотиков с ДНК. Происходит интеркаляция хромофора между нуклеиновыми основаниями двухцепочечной ДНК, углеводный остаток даунозамина способствует стабилизации комплекса за счет взаимодействия аминогруппы с фосфатными остатками ДНК. В результате цепи реакций с переносом электрона происходит отщепление даунозамина и образуется реакционноспособное производное хромофора, которое ковалентно связывается с компонентами нуклеиновых кислот. Многие исследователи связывают цитотоксическое действие антрациклинов с появлением свободных радикалов, образующихся при реакции переноса электрона к хинонной части молекулы; в присутствии кислорода это приводит к появлению супероксидных радикалов и перекиси водорода, повреждающие нуклеиновые кислоты, липиды и белки. По-видимому, важную роль играет также повреждение антрациклинами клеточной мембраны [75].
В связи с широким спектром противоопухолевого действия, наиболее широко используемым в клинической практике препаратом группы антрациклинов остается доксорубицин, являющийся основой большинства терапевтических режимов, используемых в современной химиотерапии при лечении гемобластозов, рака молочной железы, мелкоклеточном раке легкого, остеогенных саркомах, саркомах мягких тканей.
Кроме типичных для цитостатиков побочных явлений - тошноты, рвоты, угнетения костномозгового кроветворения, алопеции антрациклиновые антибиотики обладают серьезным побочным эффектом -кардиотоксичностью [29, 36,104,124].
Динамика клинического состояния и показателей Эхо-КГ после первого курса химиотерапии
Неэффективность использования параметров типа SDNN многие авторы объясняли тем, что не выработаны достаточно точные нижние границы нормы. Но в последних работах было показано, что при одинаково низких параметрах SDNN больные часто имеют совершенно различный прогноз. Параметры типа NN50 и pNN50 также могут плохо описывать дыхательную аритмию. При построении NN50 и pNN50 учитываются не все интервалы NN и разности между ними, а только некоторые их них. Поэтому на ритмограммах, отражающих явно разную величину дыхательной аритмии, значения NN50 и pNN50 часто совпадают. Для того чтобы параметр вариабельности ритма сердца во временной области был адекватен, необходимо, чтобы при его формировании учитывались как величины всех входящих в ритмограмму интервалов NN, так и последовательность их появления. И это одна из основных причин того, что эти параметры не эффективны при анализе вариабельности ритма сердца на длительных промежутках времени. Они являются информативными лишь в том случае если значение параметра меньше некоторого известного порога, что свидетельствует о низкой вариабельности ритма сердца [42].
Анализу вариабельности ритма сердца с привлечением описанных выше параметров посвящено множество работ. Исследования проводятся в самых разных направлениях. При помощи вариабельности ритма сердца пытаются решить задачу клинической оценки функционального состояния сердечно - сосудистой системы при различных заболеваниях и на основе этих данных прогнозировать исход заболевания. Кроме того, вариабельность ритма сердца пытаются применять в качестве инструмента исследования нейро - регуляторных механизмов, управляющих ритмом сердца [23]. Необходимо отметить, что общепризнанную практическую значимость получили только два клинических результата: снижение вариабельности ритма сердца может использоваться как предиктор плохого исхода острого инфаркта миокарда, снижение ее при диабете является ранним признаком диабетической нейропатии. К 1999 году единственным добавлением, явилось признание плохого прогностического значения снижения вариабельности ритма сердца при сердечной недостаточности. В этих работах показано, что вариабельность ритма сердца у больных с сердечной недостаточностью снижается по сравнению с вариабельностью ритма сердца здоровых лиц [5, 48].
Ватутин Н.Т. и соавт. (2001) в своей работе исследовали изменения вариабельности ритма сердца у пациентов, получающих антрациклиновые препараты, проводя холтеровское мониторирование в три этапа в соответствии с дозами антрациклинов - менее 550 мг/м2, от 550-1000 мг/м2 и более 1000 мг/м2. Показатели 72 пациентов сравнивались с группой здоровых лиц. Авторами было отмечено уменьшение SDNN в сравнении с группой здоровых лиц на первом этапе обследования, но в дальнейшем, при увеличении суммарной дозы до 1000 мг/м2 у части больных (58,3 %) наблюдалось восстановление временных и спектральных показателей до значений сравнимых с группой здоровых, у остальных (41,7 %) эти параметры существенно не изменились по сравнению с первым этапом обследования. Увеличение кумулятивной дозы антрациклинов более 1000 мг/м сопровождалось снижением вариабельности ритма сердца [7]. Несмотря на то, что научные методы изучения вариабельности ритма сердца имеют более чем столетнюю историю, результатов, использующих анализ вариабельности ритма сердца в клинике и общепризнанных важными для практической деятельности, немного. Это еще раз подтверждает тот факт, что вариабельность ритма сердца на длительном промежутке времени - сложный объект исследования, и для ее оценки необходимо применять новые подходы и количественные параметры, отличающиеся от тех, которые традиционно применяются в настоящее время [42].
Таким образом, данные литературы указывают на различный характер и выраженность изменений со стороны сердца после проведенного специфического лечения. При этом основная часть работ посвящена изучению изменений, возникающих на разных этапах проводимого лечения или в различные периоды после его завершения. Получаемые исследователями данные свидетельствуют о возможной этапности характерных изменений, для формирования представлений о которой необходимо динамическое наблюдение.
Авторы многих работ отмечают длительный бессимптомный период и позднее проявление ХСН, что подчеркивает необходимость длительного наблюдения таких больных.
Малоизученной остается взаимосвязь формирования изменений со стороны сердца и показателей тяжести основного заболевания. Дальнейшие исследования в этом направлении могут открыть возможность использования их в качестве ранних предикторов риска развития кардиологических осложнений не только в ближайшем периоде, но и спустя длительное время после лечения.
Динамика показателей холтеровского мониторирования
При анализе динамики показателей холтеровского мониторирования в общей группе больных после первого курса химиотерапии, произошло статистически значимое увеличение NN сред, SDNN, SDANN, SDNNidx (таблица 21).
За период холтеровского мониторирования в ночное время в общей группе больных после первого курса химиотерапии статистически значимо увеличились показатели NNcpefl (р 0,001) , SDNN (р = 0,02), SDNNidx (р = 0,006), pNN50 (р = 0,047).
При анализе этих изменений для групп с ХСН и без нее, оказалось, что у пациентов без ХСН в дневное время большее количество показателей временного анализа имеют статистически значимую динамику. У этих пациентов произошло увеличение NNcpefl, SDNN, SDANN, SDNNidx, pNN50 (таблица 22). Таблица 22. Динамика показателей холтеровского мониторирования в цневное время у пациентов без ХСН после первого курса ХМТ і п=33). У больных с возникшими в дальнейшем симптомами ХСН, статистически значимых различий показателей холтеровского мониторирования в ночное время получено не было.
Таким образом, за время проведения первого курса химиотерапии отчетливо выявляется снижение ЧСС в состоянии покоя и средней ЧСС за сутки в общей группе больных за счет пациентов без ХСН.
Т.е. практически все достоверные изменения в показателях холтеровского мониторирования происходили в группе пациентов без ХСН. В этой же группе больных происходит увеличение показателей временного анализа и в дневное, и в ночное время, тогда как у больных с развившейся в течение химиотерапии ХСН, эта динамика менее выражена и характерна только для дневного времени.
При анализе данных холтеровского мониторирования за все время наблюдения у больных с симптомами ХСН имелась тенденция к снижению средней ЧСС за период химиотерапевтического лечения, но в отдаленном периоде отмечалось увеличение средней ЧСС (рис. 15 А). Статистически значимое снижение средней ЧСС отмечалось у больных без симптомов ХСН с 93,0 (74,0 - 117,0) уд/мин до 78,0 (66,0 - 107,0) уд/мин (рис. 15 Б), р = 0,01.
Динамика средней ЧСС за время наблюдения у больных с ХСН (рис. 15 А) и пациентов без ХСН (рис. 15 Б). У больных без симптомов ХСН также статистически значимо снижается ЧСС покоя с 88,0 (64,0 - 109,0) уд/мин до 72,0 (62,0 - 91,0) уд/мин, р = 0,006. У больных с ХСН эта динамика статистически не значима. Таким образом, та динамика ЧСС, которая появилась в первые дни химиотерапии, характерна и для всего периода нашего наблюдения.
При оценке показателей временного анализа в общей группе больных, статистически значимо увеличились SDNN, SDANN, SDNNidx -в дневное время (таблица 25).
У больных без ХСН за время наблюдения закономерно и статистически значимо увеличивались показатели NNcpefl в дневное время и NNcpefl в ночное время, что соответствует снижению ЧСС в этой группе больных. Показатель SDNNidx имел тенденцию к увеличению за время наблюдения (таблица 27).
Таким образом, как видно из таблицы 28, у больных без ХСН после первого курса химиотерапии, происходит увеличение большего количества показателей временного анализа по сравнению с пациентами, с развившейся в дальнейшем ХСН. После завершения химиотерапевтического лечения динамика этих показателей у пациентов с
Изменения SDNN у больных с ХСН (рис. 16 А) и без ХСН (рис. 16 Б) в трех группах обследованных пациентов при сравнении в качестве независимых величин (до - 44 пациента до химиотерапии, после - 31 больной после проведенного лечения, 6 мес - 92 пациента в отдаленном периоде после химиотерапии в сроки от полугода до 30 лет. В отдаленном периоде, по данным холтеровского мониторирования, при сравнении их в качестве независимых величин в трех группах больных, направленность к снижению SDNN отмечалась у больных с ХСН (рис. 16 А), тогда как у пациентов без ХСН происходило статистически значимое увеличение SDNN с 103,0 (93,0 - 109,0) до 142,0 (122,0 - 167,0), р = 0,006 (рис. 16 Б). Статистически значимых изменений других показателей холтеровского мониторирования у больных в отдаленном периоде после химиотерапии отмечено не было.
Мы проследили динамику уровня гемоглобина за все время нашего наблюдения у 24 пациентов с развившейся ХСН и без нее. Так у больных с ХСН, уровень гемоглобина исходно был более низким - 12,3 (9,8 - 13,7) г/дл по сравнению с этим показателем у пациентов без ХСН: 13,7 (12,1 -16,2) г/дл, р = 0.019. Но следует отметить, что у больных с ХСН за время нашего наблюдения происходило закономерное увеличение гемоглобина: к моменту окончания химиотерапии - до 12,7 (12,0 - 14,8) г/дл, через полгода после окончания лечения - 12,8 (12,0 - 16,0) г/дл, в то время как динамика КДО, иКДО и фракции расслабления была обратной. При этом значения гемоглобина оставались статистически значимо ниже в сравнении с пациентами без ХСН (р = 0,022), у которых его уровень за все время нашего наблюдения оставался неизменным (рис. 17).
Влияние уровня биохимических показателей на состояние сердечно сосудистой системы
Вследствие этого, уровень гемоглобина у больных с 4 стадией к окончанию лечения ниже, чем у остальных пациентов. В то же время не было выявлено различий эхокардиографических показателей у больных с различными стадиями заболевания ни на одном этапе лечения.
Также как в корреляционном анализе при разделении пациентов по уровню исходного гемоглобина на три группы с медианой показателя 9,5 г/дл, 12,2 г/дл и 13,7 г/дл соответственно, было отмечено, что для больных с более низкими значениями исходного гемоглобина характерны статистически значимо меньшие показатели КДО (р = 0,002), ИММ (р 0,001), Тмжп (р = 0,0042) и УИ (р = 0,012) в отдаленном периоде.
Мы отметили корреляцию показателей иКДО (г = 0,26, р = 0,017), Тмжп (г = 0,34, р = 0,002), ИММлж (г = 0,32, р = 0,004), УИ (г = 0,25, р = 0,024) в периоде ремиссии с уровнем исходного гемоглобина. Гемоглобин после лечения коррелировал с УИ (г = 0,33, р = 0,003) и ИММлж (г = 0,22, р = 0,05) в отдаленном периоде. Разница между гемоглобином до и после лечения с обратной зависимостью коррелировала с ИММлж (г = - 0,29, р = 0,01), ИОТС (г = - 0,48, р = 0,019), Тмжп (г = - 0,34, р = 0,002), Тз (г = - 0,26, р = 0,019). Различия в этих показателях оказались статистически значимыми у больных со снижением гемоглобина за время лечения и тех, у кого снижения гемоглобина в этот период не было.
Полученные данные говорят о выраженной взаимосвязи иКДО и ИММлж с показателями исходного гемоглобина. При этом взаимосвязи разницы гемоглобина до и после лечения с иКДО не было. Т.е. именно исходные значения гемоглобина, а не его динамика, могут являться маркерами характерных гемодинамических изменений.
Известно, что анемия является частым проявлением злокачественного заболевания и может быть одним из первых его признаков. Она обнаруживается более чем у 50 % пациентов, особенно в более распросраненных стадиях прогрессивного роста опухолевых клеток. Помимо анемии, вызванной такими причинами, как кровотечение, гемолиз, поражение костного мозга, гиперспленизм, дефицит кофакторов гемопоэза, развивается анемия злокачественного заболевания [3, 30].
В большинстве случаев это гипорегенераторная анемия с относительной ретикулоцитопенией, не соответствующей степени анемии, нормальным средним объемом эритроцита и средней концентрацией клеточного гемоглобина. Патофизиологический механизм развития анемии включает интенсивное взаимодействие между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой, что приводит к активации макрофагов и повышенной экспрессии различных цитокинов.
Отличительными чертами анемии при злокачественных новообразованиях являются низкие уровни сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), низкое насыщение трансферрина и присутствие адекватных запасов железа, измеренных по сывороточному ферритину или по исследованию костного мозга.
У пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями значительно повышены уровни интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФИО) и интерферона у (ИФН у) в плазме, а также неоптерина - маркера активации клеточного иммунитета. Опосредованная цитокинами относительная недостаточность эритропоэза обусловлена нарушением утилизации железа костным мозгом, супрессии эритроидных предшественников, неадекватной продукцией эритропоэтина.
Исследования показали, что при воздействии интерферона у человеческие мононуклеарные фагоциты ухудшают экспрессию своих трансферриновых рецепторов. Ферритин в этих клетках остается более насыщенным железом, чем ферритин в неактивированных клетках. Кроме того, он является типом ферритина, который быстро захватывает железо и освобождает его относительно медленно, уменьшая доступность железа для клеток - эритрона и способствуя развитию анемии [3].
Другим цитокином, вовлеченным в изменения метаболизма железа, является ИЛ-1. Он способен увеличивать продукцию ферритина, действующего в качестве ловушки для железа, которое могло бы быть доступно для эритропоэза.
Еще одним механизмом, вызывающим нарушение метаболизма железа, является изменение трансфериновых рецепторов на эритроидных клетках. Эритробласты у пациентов со злокачественными заболеваниями имеют сниженное число трансфериновых рецепторов, обладающих низким сродством к трансферрину.
Иммунологические нарушения ИЛ-1 и ФНО повышают концентрацию белка острой фазы альфа 1-антитрипсина, который способен ингибировать эритропоэз путем нарушения связывания трансферина с рецептором и последующего образования комплекса между ними.
Развитию анемии при злокачественных новообразованиях способствует супрессивный эффект цитокинов на эритроидные предшественники. ИФН у, ИЛ-1 и ФНО подавляют эритропоэз синергически или повышая экспрессию друг друга.
