Введение к работе
Актуальность темы
По данным Минздравсоцразвития, заболеваемость различными новообразованиями в 2000 г. составила 8,4 случая на 1000 населения, а в 2009 г. возросла до 10,7 случаев [Российская федерация: федеральная служба государственной статистики]. Коэффициент смертности на 2009 г. составил 239 для мужчин и 179,3 для женщин. И это только официальная статистика. По оценкам экспертов ВОЗ, глобальная смертность от рака к 2030 году возрастет на 45% по сравнению с уровнем 2007 года (с 7,9 миллиона до 11,5 миллиона случаев смерти). При этом учитывается незначительное снижение уровней смертности от некоторых видов рака в богатых странах. Также эксперты полагают, что за этот же период времени число новых случаев заболевания раком возрастет с 11,3 миллиона в 2007 году до 15,5 миллиона случаев в 2030 году [Всемирная организация здравоохранения].
В настоящее время основными методами лечения в онкологии являются химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое лечение. Химиотерапия включает ряд препаратов, подавляющих рост опухоли и вызывающих некроз злокачественных клеток. Однако помимо лечебного эффекта, эти препараты оказывают токсическое действие. Таковыми являются антрациклиновые антибиотики, использующиеся при лечении злокачественных опухолей различной локализации, в том числе и гемобластозов. Антрациклины вызывают развитие кардиомиопатии, исходом которой является хроническая сердечная недостаточность. Этот эффект является дозозависимым и риск его появления резко возрастает после достижения кумулятивной дозы антрациклинов: доксорубицин - 550 мг/м2, эпирубицин 1000 мг/м2 [Переводчикова Н.И., 2000], митоксантрон 110 мг/м2, идарубицин 150 мг/м2, рубомицин более 470–700 мг/м2 (для детей 350 мг/м2) [Ewer MS et al, 1997]. Однако токсические свойства могут проявляться и при меньших дозах [Zambetti M. et al, 2001].
Данные по влиянию малых доз антрациклиновых антибиотиков (для доксорубицина - менее 550 мг/м2) в литературе довольно скудные, основаны на небольшом клиническом материале. Необходимо дальнейшее изучение проблемы для разработки своевременных профилактически мер.
С целью преодоления кардиотоксичности антрациклинов в настоящее время разрабатываются 3 основных направления [Outomuro D., 2007]:
1. Использование антрациклиновых антибиотиков в дозах, не превышающих кумулятивные дозы, при которых резко возрастает риск развития кардиальных осложнений.
2. Использование кардиопротекторов.
3. Разработка новых препаратов с меньшей кардиотоксичностью.
Учитывая обилие и противоречивость данных по способам преодоления кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков, этот вопрос остается открытым. Требуются дальнейшие исследования, поскольку своевременная профилактика с медицинской и экономической точки зрения целесообразнее, чем симптоматическая коррекция ее проявлений.
Цель исследования
Изучить состояние сердечно-сосудистой системы у больных с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне химиотерапии с малыми дозами антрациклиновых антибиотиков и эффективность ингибитора АПФ периндоприла для профилактики кардиотоксического действия этих препаратов.
Задачи исследования:
1. Изучить клиническую картину поражения сердца в зависимости от курсовой и кумулятивной дозы антрациклиновых антибиотиков.
2. Изучить влияние антрациклиновых антибиотиков на структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в зависимости от курсовой и кумулятивной дозы препаратов.
3. Изучить влияние ПХТ с антрациклиновыми антибиотиками у больных с лимфопролиферативными заболеваниями на фильтрационную функцию почек как показатель эффективности почечного кровотока в зависимости от курсовой и кумулятивной дозы препаратов.
4. Оценить эффективность ингибитора АПФ периндоприла для профилактики кардиотоксического и нефротоксического действия антрациклиновых антибиотиков.
Научная новизна исследования
Впервые проведена оценка влияния курсовой дозы антрациклинового антибиотика доксорубицина на состояние сердечно-сосудистой системы у больных с лимфопролиферативными заболеваниями.
Выявлено негативное влияние курсовой дозы доксорубицина на показатели диастолической функции ЛЖ и сердечной гемодинамики в виде снижения податливости миокарда, урежения ЧСС, уменьшения минутного объема и сердечного индекса. Выявлена роль анемии как корригируемого фактора риска усугубления диастолической дисфункции миокарда ЛЖ.
Продемонстрировано достоверное ухудшение фильтрационной функции почек при возрастании кумулятивной дозы доксорубицина от 49,77±25,33 мг/м2 до 148,83±37,34 мг/м2.
Впервые показана эффективность ингибитора АПФ периндоприла для профилактики кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков у больных с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне проведения первого курса ПХТ. Также продемонстрирована эффективность периндоприла в профилактике нефротоксического действия доксорубицина при возрастании кумулятивной дозы до 148,83±37,34 мг/м2.
Практическая значимость работы
Эхокардиографическое исследование с обязательной оценкой диастолической функции ЛЖ у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, впервые получающих ПХТ с антрациклиновыми антибиотиками позволяет констатировать появление и усугубление диастолической дисфункции ЛЖ, носящей бессимптомный характер. Данное исследование необходимо выполнять до начала ПХТ с последующим контролем во время специфического лечения.
Своевременная коррекция сопутствующей анемии позволит избежать усугубления гемодинамических расстройств у данной категории пациентов.
Достоверное ухудшение фильтрационной способности почек у больных лимфопролиферативными заболеваниями при возрастании кумулятивной дозы доксорубицина демонстрирует необходимость контроля СКФ при проведении курсов ПХТ.
Назначение периндоприла в дозе 5-10 мг/сут у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, впервые проходящих курсы ПХТ с антрациклиновыми антибиотиками, предупреждает развитие и усугубление диастолической дисфункции ЛЖ, а также оказывает нефропротективное действие, предупреждая снижение СКФ на фоне увеличения кумулятивной дозы антрациклинов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, впервые получающих ПХТ с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином, после проведения первого курса (при курсовой дозе 34,88±11,55 мг/м2) отмечается бессимптомное ухудшение диастолической функции ЛЖ.
-
Наличие анемии способствует ухудшению диастолической функции ЛЖ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих первый курс ПХТ с доксорубицином.
-
Прием периндоприла в дозе 5-10 мг/сутки позволяет предотвратить ухудшение диастолической функции ЛЖ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающими ПХТ с доксорубицином.
-
При возрастании кумулятивной дозы доксорубицина до 148,83±37,34 мг/м2 у больных лимфопролиферативными заболеваниями отмечается достоверное снижение СКФ.
-
Прием периндоприла в дозе 5-10 мг/сутки позволяет предотвратить снижение СКФ на фоне проведения ПХТ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику в гематологическом и кардиологических отделениях ГКБ № 81 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования включены в программу обучения терапевтов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 27 июня 2011 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры общей терапии ФУВ, кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ, кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, сотрудников ГКБ № 81 г. Москвы (протокол № 192).
Результаты исследования представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009, 2010, 2011 гг.), Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва 2010 г.), доложены на научно-практических конференциях кафедры общей терапии ФУВ.
Публикации
По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи и 4 тезиса в изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Текст диссертации иллюстрирован 16 таблицами и 2 рисунками, приведено 4 клинических примера. Библиографический указатель включает 150 источников, в том числе 30 работ отечественных и 120 работ зарубежных авторов.
