Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Состояние проблемы регуляции массы тела в современных условиях (обзор литературы) 17
Патогенетическая целостность язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и другой патологии гастропанкреатодуоденального комплекса 17
Избыточная масса тела и ожирение (влияние на здоровье, классификация)... 19
Парадокс ожирения 25
Участие адипостаза в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Ожирение как часть метаболического синдрома 32
Влияние инкретина и пептида YY на массу тела 38
Плейотропность действия адипокинов 42
Эффекты грелина в организме 43
Функции лептина в организме 47
Резистин как полипотентный регулятор различных процессов 49
Жировой гепатоз и проблемы ожирения 52
Жировая ткань и половые стероиды 56
Жировая ткань и воспаление 59
Глава 2. Методы исследования и клиническая характеристика обследованных больных 64
Методы исследования 64
Биохимические методы исследования, примененные в работе 64
Оценка анатомо-топографического состояния гастропанкреатодуоденального комплекса и печени 67
Статистическая обработка материала 69
Клиническая характеристика обследованных больных 72
Глава 3. Состояние гастропанкреатодуоденального комплекса, печени и желчного пузыря 82
Глава 4. Пищевой статус у больных с патологией гастропанкреатодуоденального комплекса 104
Особенности композиции организма у больных с патологией гастропанкреатодуоденального комплекса 112
Глава 5. Состояние адипокинового статуса при хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса 119
Влияние инфицированности Helicobacter pylori на уровни гормонов адипостаза 129
Влияние адипокинов и грелина на площадь язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке 133
Оценка влияния профиля адипокинов на осложнения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки 134
Предполагаемые фармакологические подходы для коррекции адипокинового статуса при различной патологии 140
Глава 6. Патология желчного пузыря и адипокино-цитокиновый статус 143
Глава 7. Особенности изменения содержания адипокинов и цитокинов при раке поджелудочной железы 155
Обсуждение полученных результатов 161
Выводы 175
Список литературы
- Участие адипостаза в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Ожирение как часть метаболического синдрома
- Резистин как полипотентный регулятор различных процессов
- Статистическая обработка материала
- Оценка влияния профиля адипокинов на осложнения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки
Введение к работе
Актуальность темы
Кислотозависимые заболевания относятся к числу наиболее распространенных среди гастроэнтерологической патологии (Калинин А.В., 2002; Шептулин А.А., 1997, 2000). Несмотря на значительные успехи в лечении таких пациентов, заболеваниями гастродуоденального комплекса продолжает страдать большая часть трудоспособного населения.
Одно из лидирующих положений среди этих заболеваний занимают язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) и неразрывно связанное с ней поражение поджелудочной железы (ПЖ) – хронический панкреатит (ХП) (Панфилова Н.М., 1998; Фраймович М.И., Сухова Н.А., 1998). Распространённость ХП в Европе, по некоторым оценкам, может достигать 25 случаев на 100 тысяч населения. В Германии ХП страдают более 20 тысяч, а в России — более 60 тысяч больных (Лохр Д.M., 1998). За последние 30 лет в мире отмечен двукратный рост числа больных острым и хроническим панкреатитом (Хазанов А.И. и соавт., 1999), а первичная инвалидизация таких пациентов может достигать 15% (Jaakkola M. et al., 1993).
ЯБ ДПК поражает чаще молодое и трудоспособное население, вызывает снижение трудоспособности. В целом по России более 8% взрослых граждан страдает этим заболеванием (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1997). При тяжелом течении ЯБ может приводить к инвалидности и даже смерти. Кроме того, возникнув однажды, она имеет рецидивирующий характер течения (Циммерман Я.С., 2008) и в большей части случаев сопровождает человека длительный период жизни, обусловливая необходимость в диетических ограничениях, постоянном наблюдении врачей. Парадокс ЯБ заключается в ее мнимой легкой курабельности. Еще В.Х. Василенко (1970) писал, что «язва заживает без лечения, при лечении и вопреки лечению». Большая часть заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса сопровождается нарушениями процесса ассимиляции энергии и питательных веществ в организме.
Открытые в последние десятилетия механизмы регуляции аппетита и адипостаза изменили наши представления о регуляции процессов накопления и утилизации энергетических запасов в организме. Среди веществ, в значительной мере регулирующих указанные механизмы, выделяются адипокины (гормоны, вырабатываемые в жировой ткани) и гастроинтестинальные пептиды. В настоящее время жировая ткань рассматривается как орган (Ahima R.S., Flier J.S., 2000), продуцирующий широкий спектр гормонов, к числу которых относятся: лептин, ангиотензиноген, адипонектин (Matsuda М. еt а1., 2002), резистин (Beltowski J., 2003), регулирующие многие процессы в организме (такие, как уровень артериального давления, углеводный и липидный обмен, моторику гастропанкреатодуоденального конвейера). Ряд авторов высказывает мнение, что в жировых депо при их большом объеме могут синтезироваться различные гормоны и цитокины, потенцирующие воспалительные процессы в организме. При этом ожирение рассматривается как эквивалент хронической воспалительной реакции (Martin S.S. et al., 2008; Shah A. et al., 2008).
Часть агентов, регулирующих аппетит и, соответственно, массу тела, вырабатывается непосредственно на протяжении кишечной трубки (грелин и целый ряд инкретинов). Их синтез напрямую зависит от состояния желудочно-кишечного тракта. Все это обусловливает наш интерес к влиянию пептидов, контролирующих адипостаз, на течение гастроэнтерологических заболеваний, которые могут сопровождаться как дистрофией, так и ожирением, что может создавать дополнительные трудности в диагностике, лечении и ухудшать прогноз заболеваний.
Интересен факт, что избыточный вес, как правило, не является проблемой у лиц, страдающих ЯБ ДПК. Большинство из них худеют во время обострения, хотя не теряют аппетит и имеют голодные боли, в связи с чем часто принимают пищу. Изучение гормонального профиля адипокинов таких пациентов может, во-первых, пролить свет на регуляцию массы тела в целом, а во-вторых, диетические рекомендации и регуляция веса способны предотвратить у них часто неминуемое рецидивирование болезни.
Изучение пищевого статуса и адипоцитокинового гомеостаза поможет выявить патогенетические механизмы, регулирующие патологические процессы в гастропанкреатодуоденальном комплексе, обусловливающие вовлекаемость в сочетанную патологию и онкотрансформацию такие заболевания, как гастродуоденит (ГД), ЯБ ДПК, ХП, а также создать новое направление в лечении этой сложной патологии.
Таким образом, изучение адипокинового профиля, цитокинового и пищевого статусов при изолированном течении ЯБ ДПК и ХП и их сочетании, а также при ГД представляется чрезвычайно актуальным.
Цель исследования:
Выявить особенности течения заболеваний, обусловленных патологией гастропанкреатодуоденального комплекса, с учетом роли адипокино-цитокинового гомеостаза, состояния пищевого статуса и композиции организма.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности композиции организма и статуса питания у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.
-
Исследовать адипокиновый профиль и его зависимость от особенностей эндоскопической картины у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.
-
Оценить состояние желчного пузыря у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса с учетом роли адипокинов, состояния адипостаза и факторов воспаления.
-
Определить влияние антропометрических параметров и адипокинов на развитие осложнений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
-
Изучить особенности адипокинового статуса в условиях онкотрансформации поджелудочной железы и послеоперационного периода после операции на поджелудочной железе в сравнительном аспекте с хроническим панкреатитом.
-
Оценить взаимосвязь адипокинового статуса с показателями метаболической компенсации у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.
Научная новизна исследования:
Впервые у пациентов с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса выявлены особенности, а также различные характерные нарушения статуса питания и показателей композиционной структуры организма. Так, у больных с изолированным хроническим панкреатитом обнаружены патологические изменения композиционной структуры организма, заключающиеся в центральном типе распределения жировой ткани при высоком относительном содержании жира.
Впервые выявлено, что у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническим панкреатитом и изолированным хроническим панкреатитом, в сравнении с больными с гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, отмечается более высокий уровень резистина, который имеет положительную корреляцию с содержанием амилазы, что подтверждает связь этого адипокина с острым воспалением и дает возможность дифференцированного подхода в определении нарушений воспалительного и метаболического характера в поджелудочной железе, а также в оценке степени воспалительного процесса при хроническом панкреатите.
Впервые выявлена отрицательная связь между содержанием грелина, гормоном аппетита и уровнем тощаковой гликемии, а также уровнем антител к Helicobacter pylori, что соответствует гипотезе о снижении аппетита на фоне персистенции Helicobacter pylori.
Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса оценена взаимосвязь тестостерона с адипокинами и предложена концепция участия лептино-тестостеронового механизма в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, что подтверждается её более высокой частотой встречаемости у мужчин, причем с более низкой массой тела. Уровень лептина в крови положительно коррелирует с процентным содержанием жира в организме, уровнем липазы, с показателями систолического артериального давления, уровнем антител к Helicobacter pylori, отрицательно - с уровнем тестостерона в крови.
Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса изучено взаимодействие адипокинов и грелина с интерлейкином 1- и интерлейкином 1RA и показано, что содержание резистина положительно коррелирует с уровнем интерлейкина 1-b, а содержание интерлейкина 1RA отрицательно с грелином.
Впервые выявлена взаимосвязь адипокинов с площадью язвенного дефекта у больных с индексом массы тела до 30 кг/м2, показана отрицательная корреляция между размером язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке и уровнем лептина и резистина (меньший размер язвенного дефекта при более высоком уровне указанных пептидов).
Отмечено, что у больных с патологией гастропанкреатодуоденального комплекса и желчнокаменной болезнью - в отличие от других состояний желчного пузыря - наблюдается высокий уровень лептина и триглицеридов на фоне высокой процентной относительной доли жировой массы тела с распределением жировых депо по абдоминальному типу.
Впервые показано, что у больных с раком поджелудочной железы - в отличие от пациентов с хроническим панкреатитом - отмечаются более низкая концентрация лептина крови, а также относительное преобладание количества интерлейкина 1- над ИЛ 1 RA.
По материалам работы получен диплом на открытие №378 «Закономерность взаимоотношения гормонов, регулирующих адипостаз организма человека» (Российская академия естественных наук, Москва).
Научно-практическая значимость работы
В результате проведенных исследований показана необходимость выявления у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) различных нарушений пищевого статуса, которые следует учитывать при лечении больных, назначении диетотерапии и энтерального питания.
Выявлена высокая частота изменений поджелудочной железы у больных ГД и изолированной ЯБ ДПК, а также признаков сопутствующего поражения печени у пациентов с сочетанием ЯБ ДПК и ХП, которые необходимо принимать во внимание при определении плана обследования и тактики лечения таких пациентов.
Показана возможность использования определения уровня лептина и резистина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с целью прогнозирования течения язвенной болезни и оценки его тяжести.
Продемонстрирована целесообразность использования определения уровня лептина, резистина и цитокина ИЛ 1- в качестве дополнительного прогностического критерия злокачественной трансформации изменений поджелудочной железы.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Адипокино-цитокиновая система (в частности, такие ее представители, как лептин, резистин и грелин) участвует в компенсаторно- метаболической адаптации, взаимосвязана с пищевым статусом, композиционной структурой организма, а также с особенностями течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса.
-
При хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса каждый из исследованных адипокинов участвует в механизмах регуляции патологических процессов, а именно лептин - в процессах ожирения, грелин - в регуляции аппетита, а резистин - отражает реакцию организма на различные патологические состояния. При различных заболеваниях они проявляют себя по-разному, в частности, поражение двенадцатиперстной кишки при обострении ГД и ЯБ ДПК проявляется изменением соотношений лептина, резистина, а также про- и противовоспалительных цитокинов – ИЛ 1-b и его рецепторного антагониста ИЛ 1RA.
-
Активация патологического процесса в поджелудочной железе при ХП приводит к развитию адаптационных изменений в системе гормонов, контролирующих массу тела, и пищевом статусе, которые проявляются повышением уровня лептина, резистина и снижением грелина.
-
Персистенция инфекции Helicobacter pylori в организме способствует снижению пищевого статуса у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса, влияя на уровень грелина и лептина.
-
Выявленные изменения в системе адипокино-цитокинового гомеостаза с участием грелина (в частности, изменения соотношения таких адипокинов, как лептин и резистин, а также цитокинового и пищевого статуса) позволяют объяснить клинические проявления и особенности течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса (например, известный факт потери веса тела при обострении ГД и ЯБ ДПК).
-
Исследование и анализ показателей адипокино-цитокинового гомеостаза, пищевого статуса и композиционной структуры организма дают возможность прогнозировать развитие осложнений при хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса, с новых позиций патогенетически обосновывать диетические, профилактические и реабилитационные мероприятия, а также стимулировать разработку новых фармакологических подходов при лечении этих заболеваний.
Апробация диссертационной работы
Материалы диссертации доложены на Тринадцатой и Четырнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007, 2008), региональной секции конгресса «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008) и заседании Краснодарского общества гастроэнтерологов. С использованием материалов работы опубликована монография «Хронический панкреатит, клиника, диагностика, лечение».
Внедрение результатов работы
Результаты внедрены в практику стационаров г. Краснодара. Они также используются при обучении слушателей факультета постдипломной подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета. По материалам работы оформлено методическое пособие для врачей, получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов», заявка №2008117289 от 29.04.2008, и на изобретение «Способ прогнозирования нарушений углеводного обмена в послеоперационном периоде у больных, подвергшихся панкреатодуоденальной резекции», заявка №2008117287 от 29.04.2008.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 40 работ.
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 42 таблицы, 12 рисунков. Список литературы содержит 240 наименований, в том числе 52 отечественных и 188 зарубежных источников.
Материалы и методы исследования
В работе использовались лабораторные и инструментальные методы исследования, рекомендованные в стандартах (протоколах) диагностики и лечения органов пищеварения, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации №125 от 17.04.98 г. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинических проявлений и подтверждался с помощью физикальных, биохимических, эндоскопических, ультразвуковых методов исследования. Для работы использовалась международная классификация болезней десятого пересмотра (МКБ 10).
Биохимические исследования (определение общего белка, амилазы, липазы, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубина, холестерина, триглицеридов, глюкозы крови) проводились с помощью ферментативных методов с использованием соответствующих наборов Thermo Scientific, все перечисленные тесты выполнялись на автоматическом биохимическом анализаторе «Konelab 20» фирмы «Thermo Elektrone», Финляндия.
Уровень резистина в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора Human Resistin ELISA кат № RD 191016100 BioVendor Medicine, Inc., производства Чешской республики. Содержание лептина в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного Diagnostics Biochem Canada Inc. Кат. № CAN-L-4260, содержание грелина в сыворотке определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Кат. № DSL-10-33700.
Уровень ИЛ 1-b и его рецепторного антагониста ИЛ 1Ra в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного ООО «Цитокин», Санкт-Петербург. Все анализы выполнялись на автоматическом анализаторе для ИФА в сертифицированной лаборатории.
Содержание тестостерона в крови определяли с помощью хемилюминисцентного иммуноанализа на микрочастицах, используя тест- систему ARCHITEST (кат. №6С28) производства Abbott Laboratories USA. Количественное определение содержания антител IgG, специфичных к Helicobacter pylori (Нр), в сыворотке проводили с помощью иммуноферментного сертифицированного тест-набора BCM Diagnostics BIOMERICA Кат. N449-0202 производства USA. Выявление инфицированности Hр также оценивалось с помощью инвазивного гистологического исследования. Для верификации рака поджелудочной железы проводилось гистологическое исследование операционного материала.
Композиционная структура организма определялась с помощью измерения биоэлектрического импеданса. Состояние статуса питания оценивали в соответствии с нормативами, приведенными в приказе МЗ РФ № 330 от 5 августа 2003 г.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводилось двухмерным методом с помощью сканера «Aloka» 4000 Pro Sound» (Japan). Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки осуществлялось на основе общепринятой методики эндоскопами "Olimpus" Exera (CIF160).
Статистическую обработку материала проводили с помощью программы «STATISTICA 6.0 for Windows». Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения определяли по Шапиро-Уилку. При сравнении трех и более независимых групп по количественному признаку использовали медианный тест или ранговый анализ вариаций по Краскелу- Уоллису (ANOVA) с уровнем значимости р < 0,05. При проведении парного сравнения групп анализ выполнялся с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Корреляционные зависимости определяли по Спирмену с уровнем достоверности р < 0,05. Данные в работе представлены в виде Медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-ого; 75-ого перцентиля).
Участие адипостаза в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Ожирение как часть метаболического синдрома
Постоянно происходит поиск возможных локусов, на которые можно действовать с целью снижения массы тела. Одной из новых мишеней является эндоканнабиноидная (endocannabinoid) система. Центральная активация этой системы способствует увеличению массы тела. Каннабиноидные рецепторы первого типа (СВ 1) имеются в пищеварительном тракте, мозгу, жировой ткани, второго типа (СВ 2) более выражены в иммунных клетках. У тучных животных количество рецепторов к СВ 1 увеличено, тоже выявляется при исследовании человеческих адипоцитов, однако при снижении веса уменьшение их количества не происходит (Stefan Engeli et al., 2005).
Несмотря на многочисленные исследования в области патогенеза нарушений адипостаза, часть врачей продолжает считать ожирение просто видом распущенности поведения или «пищевым пьянством». В соответствии с имеющимися в настоящий момент данными ожирение представляет собой гетерогенную группу заболеваний, имеющих в большинстве своем неясную этиологию (Гинзбург М.М., Крюков Н.Н., 2002). Хотя предложено несколько классификаций ожирения, но ни одна из них не является унив.ерсальной (Старостина Е.Г., 2005).
Кроме того, по характеру течения ожирение может быть стабильным, прогрессирующим и резидуальным (остаточные явления после стойкого снижения массы тела) (Бутрова С.А., 2004). Исторически ожирение было решено подразделять на эндогенное и экзогенное. Однако работа Sims (1985) изменила некоторые существующие представления и показала, что уровень наших знаний недостаточен для использования такой систематизации. Имеется также классификация ожирения в зависимости от особенностей состояния и, количества жировых клеток в организме -гиперпластически-гипертрофический и гипертрофический типы (Гинзбург М.М. и соавт., 1996)
У лиц с гиперплазией и гипертрофией адипоцитов избыток массы тела начинается уже в детстве, и прогноз в отношении снижения массы тела хуже. Ожирение взрослых, как правило, характеризуется гипертрофией адипоцитов без их гиперплазии. Результаты исследования McKeown и Record (1997), в котором описана известная склонность к росту массы тела после беременности (гипертрофическое ожирение), позволили сделать вывод, что у женщин с гипертрофическим типом ожирения вероятность доказанной фертильности более высока, чем у представительниц слабого пола с гиперпластически-гипертрофическим ожирением.
Кроме того, ожирение можно классифицировать по соотношению жировых и прочих тканей организма на 3 категории (Дэниел Г. и соавт., 2004): саркопеническое ожирение — избыточное содержание жира на фоне пониженной массы безжировых тканей; обычное ожирение — избыточное содержание жира на фоне нормальной массы безжировых тканей; мышечное ожирение — избыточное содержание жира на фоне повышенной массы безжировых тканей. Рост массы безжировых тканей при избыточном содержании жира наблюдается довольно часто. Webster и соавт. определяли количество жира в организме 104 женщин с нормальной и избыточной массой тела методом денситометрии: лишний вес на 22-30% состоял из безжировых тканей и на 70-78% из жировой ткани (Webster J.D. et al., 1984). Обзор литературы показал, что при ожирении из безжировых тканей состоит около 29% избытка массы тела. В норме увеличение массы безжировых тканей должно составлять не более 25% от среднего значения.
Саркопеническое ожирение часто формируется при длительном приеме кортикостероидов, малоподвижности или постельном режиме, гипогонадизме, гипопитуитаризме, нервно-мышечных заболеваниях, менопаузе, возрастном гипогонадизме (в пожилом возрасте), генетической патологии. В любом случае расход энергии прямо пропорционален массе именно безжировых тканей примерно - 33,7 ккал/кг/сут. При ожирении, обусловленном малоподвижным образом жизни, это составляет около 90% общего расхода энергии организмом; исходя из этого, рассчитывают калорийность диеты для таких пациентов (Дэниел Г. и соавт., 2004). При расчете суточной потребности в белке также нужно учитывать, что она колеблется на уровне 1,2-2,4 г/кг массы безжировых тканей в зависимости от уровня физической активности.
Для анализа композиции организма используют различные методы: антропометрический (измерение толщины кожной складки с помощью калипера), коротковолновую инфракрасную фотометрию (near-infrared interaction analysis, NIA), гидростатический метод, метод вытеснения воздуха, рентгеновскую абсорбциометрию (dual energy x-ray absorbtiometry, DEXA), a также измерение биоэлектрического импеданса (bioelectrical impedance analysis, BIA). Все представленные методы имеют определенные достоинства и недостатки, так гидростатический метод требует применения дорогостоящего оборудования.
Именно особенности отложения жировой ткани в организме в значительной степени детерминируют риск развития сопутствующих ожирению заболеваний. Самым неблагоприятным является абдоминальный вид ожирения по типу яблока, более свойственный мужчинам. Именно такой тип топографии жировых депо сочетается, как правило, с комплексом гормональных и метаболических факторов риска
Резистин как полипотентный регулятор различных процессов
Экзенатид в настоящее время одобрен для лечении сахарного диабета 2 типа в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и метформином. Последнее сочетание показало себя как наиболее эффективное в плане снижения ИМТ. Несмотря на очевидные положительные аспекты использования аналогов инкретина, применение их ограничивается из-за достаточно частого возникновения тошноты у пациентов, в исследованиях до 40% (Madsbad S. et al., 2008), что, по-видимому, связано с влиянием на перистальтику желудка.
Ингибитор DPP IV - ситаглиптин (препарат янувия) используется в комбинации с метформином или тиазолидиндионами на ранних этапах течения сахарного диабета, но не сочетается с препаратами сульфонилмочевины. В исследованиях лекарство показало себя нейтральным по отношению к массе тела, то есть не влияло на нее. В экспериментах на мышах ситаглиптин показал замедление апоптоза бета-клеток, объём островков приближался к нормальному (Baggio L.L. et al., 2007). Изучение состояния инкретиновой регуляции при таких заболеваниях желудочно-кишечного тракта, как язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит, не проводилось.
Пептид YY (PYY) - гормон, принадлежащий к семейству нейропептида Y, возможно, является связующим звеном между центральной нервной системой и пищеварительным трактом. Новейшие разработки показали, что нейропептид Y (NPY), пептид YY (PYY) и панкреатический полипептид структурно связанные пептиды (Umeda Т, et al., 2009) и, возможно, действуют только в пакете. Сейчас выполняются работы по клонированию этих пептидов. Продукция PYY, вероятно, находиться под нейрогуморальным контролем, поскольку его уровень в крови увеличивается прежде, чем съеденные питательные вещества достигнут дистального отдела тонкой и толстой кишки, где были найдены самые большие концентрации этого пептида (Adrian Т.Е. et al., 1985; Onaga Т. et al., 2002), было также сделано предположение, что его содержание может повышаться в ответ па выделение других гастроинтестинальных гормонов.
В исследованиях тощаковый уровень пептида был отрицательно взаимосвязан с ИМТ и размером окружности талии у людей, а содержание PYY было ниже у ожиревших (Neary М.Т. et al., 2009; Karra Е. et al., 2009). Мыши, не имеющие этого гормона, демонстрируют гиперфагию и ожирение (Neary М.Т. et al., 2009), по-видимому, этот пептид имеет значительный потенциал в лечении и профилактике избыточного питания. В эксперименте пероральный прием PYY 3-36 здоровыми мужчинами вызывал подавление уровня грелина в крови и рост концентрации соответствующего пептида (Beglinger С. et al., 2008).
Одной из самых обсуждаемых тем в нутрициологии является так называемый эффект ранее принятой пищи, заключающийся в постпрандиальном влиянии нутриентов на содержание адипокинов, гормонов желудочно-кишечного тракта и уровень гликемии. Показано, что у людей с повышенной массой тела обезжиренная еда (1 г жира) по сравнению со стандартной (приблизительно 800 килокалорий; 100 г углеводов, 31 г жира, и 30 г белка) уменьшала через 5 часов после приема пищи концентрацию в плазме GIP, GLP-1 и PYY (3-36), не влияя существенно на уровень глюкозы и инсулина (Knuth ND, et al., 2009). Напротив, в другом исследовании после приёма высоко жирной пищи в сравнении с белковой и углеводной у подростков, страдающих ожирением, наблюдался меньший прирост уровня PYY, а после приема углеводного завтрака зафиксировано увеличение уровня грелина (Misra М. et al., 2009). Таким образом, влияние характера пищи на содержание адипокинов и гормонов интестинального тракта требует дальнейшего изучения в особенности у лиц с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного канала, у которых выработка гормонов может быть нарушена. Плейотропность действия адипокинов
В связи с открытиями последних лет жировая ткань предстает как гормонально активный орган (Ahima R.S., Flier J.S., 2000), которому приписывают секрецию лептина, ангиотензиногена, адипонектина (Matsubara М. et al., 2002), резистина (Beltowski J., 2003) и цитокинов - фактор некроза опухоли а, ИЛ6 (Meier U., Gressner A.M., 2004). Секреторные продукты жировой ткани, а точнее ее гормоны, комплексно именуются adipokines -адипокинами (Guerre-МШо М., 2004; Rondinone СМ., 2006). Дисбаланс адипоцитокинов, неизбежно возникающий при избытке жировой ткани (Unger R.H., 2002), играет немаловажную роль при развертывании картины многих заболеваний, например, ишемической болезни сердца (ИБС), стенокардии напряжения.
Адипокины участвуют в разных аспектах метаболизма, в том числе, вероятно, могут влиять на ульцерогенез двенадцатиперстной кишки, например, лептин, возможно, не только инициирует апоптические процессы гибели жировых клеток (Qian Н. et al., 1998), но и центрально адтивирует симпатическое звено вегетативной нервной системы (Ruano М. et al., 2005). В многочисленных работах доказано участие последней в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (Циммерман Я.С., 1992; Бутов М.А. и соавт., 1998). Комплекс секреторных продуктов жировых клеток, в том числе взаимодействие лептина и других адипокинов, может выступать как своеобразный адипокиновый статус.
Недавно выделен новый гормон, который, возможно, связан с ожирением и метаболическим синдромом - A-FABP (adipocyte жирный кислотный-связанный белок). При исследовании в университете Гонконга (229 человек) он присутствовал в сыворотке крови в более высокой концентрации у людей, страдающих ожирением, и положительно коррелировал с окружностью талии, кровяным давлением, уровнем липидов и инсулина крови, а также индексом инсулинорезистентности (методом НОМА) (Xu A. et al., 2006). ПОДВИДЫ данного белково-липидного комплекса идентифицированы в печени (L), кишечнике, мышцах и сердце (Н), адипоцитах, мозгу (В), миелине (М) и яичке (Т) (Chmurzynska A. et al., 2006), а также, возможно, секретируются макрофагами (Boord J.B. et al., 2004) и пенистыми клетками (Linton M.F., Fazio S., 2003). Вероятно, его роль заключается в поглощении жирной кислоты и её последующем внутриклеточном транспорте. Мыши, дефицитные по этому белку, в экспериментальных исследованиях имели более низкий уровень холестерина и триглицеридов и нормальную толерантность к глюкозе (Boord J.B. et al., 2004). Данный белок в дальнейшем может являться терапевтической мишенью в лечении сердечно- сосудистых заболеваний и метаболического синдрома.
Статистическая обработка материала
Всем больным производилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка и начальных отделов двенадцатиперстной кишки на основе общепринятой методики эндоскопами "Olimpus" Exera (OF 160)" с торцевым и боковым расположением оптики. Исследование проводилось натощак. Местную анестезию ротоглотки выполняли 1-2% раствором дикаина, 2-3% раствором тримекаина, 10% раствором лидокаина в аэрозольной упаковке. При исследовании оценивалось состояние слизистой оболочки пищевода и желудка (характер и количество их содержимого), пищеводно-желудочного перехода, привратника, а также наличие дуодено-гастралыюго рефлюкса. Подробно характеризовалось состояние двенадцатиперстной кишки: выраженность воспалительных изменений луковицы; наличие или отсутствие эрозий, язв, их величина, форма, локализация, степень выраженности и характер рубцово-язвенной деформации луковицы ДПК; оценивалось состояние постбульбарных отделов и большого дуоденального сосочка; наличие эндоскопических косвенных признаков панкреатита.
Всем больным выполнялось ультразвуковое исследование двухмерным методом с помощыо сканера «Aloka 4000 Pro Sound» (Japan). Учитывались размеры железы (головка, тело, хвост), характер контуров органа, эхогенность и эхоструктура паренхимы, состояние панкреатического протока, наличие очаговых изменений и конкрементов. Оценивалось состояние печени (размеры правой и левой доли), эхогенность и структура паренхимы, состояние сосудистого рисунка, желчного пузыря и желчевыводящих путей, релезенки, при наличие технической возможности желудка и двенадцатиперстной кишки.
Верификация рака поджелудочной железы - исследование операционного материала гистологическим методом.
Использованные в работе лабораторные и инструментальные исследования рекомендованы в стандартах (протоколах) диагностики и лечения органов пищеварения, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации №125 от 17.04.98 г.
Диагностика композиции организма
Композиционная структура организма определялась с помощыо импедансометрии. Датчики, расположенные в платформе, посылают через тело человека слабый электрический ток, в результате измеряется импеданс тканей, через которые он прошел. Поскольку жир, мускулы, кости имеют разное электрическое сопротивление, на этом основании с учетом роста, пола и возраста обследуемого вычисляется содержание жира и воды в организме в процентах. Нормальным содержанием жира в организме взрослого человека считается диапазон от 9 до 24% (Портнягин И.В. и соавт., 2008).
Взвешивание больных проводилось утром натощак, затем рассчитывался ИМТ или индекс Кетле по формуле ИМТ = вес в кг / на рост в метрах, возведенный в квадрат. Окружности тела измерялись сантиметровой лентой. Измерение окружности талии проводилось утром натощак в положении стоя, измерительную ленту располагали на середине расстояния между гребнями подвздошных костей и краем реберных дуг в конце выхода при обычном дыхании, затем по ленте определяли размер окружности талии. Измерение окружности бедер проводилось аналогично окружности талии, утром натощак, измерительную ленту располагали по наиболее выступающим точкам бедер. Артериальное давление определяли на обеих руках методом Короткова. Всем больным проводилось электрокардиографическое исследование в 6 отведениях по стандартной методике с использованием электрокардиографа Siemens-Sicard. Статистическая обработка материала Статистическую обработку материала производили на компьютере с помощью программы для статистической обработки в соответствии с рекомендациями, изложенными в книге «Статистический анализ медицинских данных», автор Реброва О.Ю., 2002.
На первом этапе проводили анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка с уровнем значимости 0,05 (Реброва О.Ю., 2002). Поскольку большинство признаков, анализируемых в работе, имели ненормальное распределение, далее рассчитывали медиану, интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили), данные в диссертации представлены в виде - медиана (Me) (25-й; 75-й процентиль). Также рассчитывали среднюю арифметическую, стандартное отклонение, коэффициент корреляции сравниваемых вариационных рядов.
В случае ненормального распределения данных и/или анализа непараметрических признаков при расчете использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена с уровнем значимости р 0,05. При значении коэффициента корреляции 0,3 отмечали отсутствие коррелятивной связи между сравниваемыми вариационными рядами, при значении 0,3 — слабую степень, 0,31-0,5 - умеренную степень, 0,51-0,7 - заметную, 0,7 и более — высокую степень корреляции.
Для проверки значимости различий между группами в случае ненормального распределения данных использовали критерий Манна-Уитни (двусторонний вариант), значимыми считали различия с уровнем значимости р 0,05.
Для сравнения относительных частот признаков в двух группах проводилась проверка нулевой статистической гипотезы о равенстве относительных частот в двух популяциях. Если изучаемый признак в одной из сравниваемых групп встречался у всех (100%) или ни у одного (0%) объекта исследования, то в диалоговом окне вводилось не число 1,00 (относительная частота в случае 100%), а число, близкое к 1, т.е. 0,9999999. Аналогично вместо 0 набиралось число, близкое к 0, т.е. 0,0000001. Если р 0,05, то нулевая гипотеза отклонялась и принималась альтернативная гипотеза о существовании различий между относительными частотами значений признака, использовался двусторонний вариант критерия р.
Для сравнения частот бинарного признака в независимых группах для непараметрических данных в зависимости от числа наблюдений использовали точный метод Фишера, двусторонний вариант (при малом количестве эпизодов) либо таблицы сопряженности: критерий %" (Генес B.C., 1967; Гублер Е.В., 1990) с тем же уровнем значимости. При использовании вариантов критерия х" учитывали, что частоты во всех ячейках таблицы ожидаемых частот должны быть больше или равны 5. Если частота хотя бы в одной ячейке таблицы ожидаемых частот была меньше или равна 5, использовали точный критерий Фишера, двусторонний тест.
Оценка влияния профиля адипокинов на осложнения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки
Снижение эхогешюсти поджелудочной железы наиболее часто встречалось в 4 группе - у 8 больных (19,05%), при сочетании ХПи ЯБ ДГЖ таких пациентов было 4 (12,5%), при ЯБ ДГЖ этот признак выявлялся у 2 человек (5,26 %). Смешанная эхогенность ПЖ была выявлена у 8 лиц (10,53%) с язвой двенадцатиперстной кишки, четырех (9,52%) с ХП и у двух с гастродуоденитом, что соответствует 7,14%.
При анализе структуры поджелудочной железы с помощью ультразвука её диффузная неоднородность с самой высокой периодичностью выявлялась в группе изолированного хронического панкреатита у 85,71% (36 больных), дополнительно у части больных из этой же группы выявлялась зернистая и мелкозернистая структура - 9,52% (4 человека).
Пациенты, страдающие язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с ХП, почти не отставали по частоте встречаемости такого патологического признака эхоструктуры, как диффузная неоднородность, у них он обнаруживался - у 65,625% больных (21 пациент), рЗ-4=0,046. В других группах такая особенность выявлялась реже, у 35,71% (10 пациентов) и 23,32% больных в первой и второй группе соответственно. Зернистая и мелкозернистая эхоструктура ПЖ наиболее часто встречалась при ЯБ ДГЖ - у 36,84% (14 больных) и при ХП - у 28,125%) (9 человек) больных. Лица, болеющие гастродуоденитом, имели такую структуру реже - 7,14% (2 больных), однако в целом среди этой когорты достаточно часто встречаются признаки, которые можно характеризовать как симптомы патологии поджелудочной железы - диспанкреатизм.
При рассмотрении патологии желчного пузыря пациенты, у которых была выполнена холецистэктомия, в значительном количестве встречались при изолированном течении ХП и его сочетании с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, то есть у 25% (8 больных) и 23,81% (10 больных) соответственно, что, вероятно, связано с попытками улучшить течение панкреатита путем удаления желчного пузыря. Наличие конкрементов в желчном пузыре у себя отмечали как пациенты с гастродуоденитом - 4 человека (14,29%), так и с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки -трое больных (7,89%), а также страдающие хроническим панкреатитом - 6 больных (14,29%).
Дефекты формы желчного пузыря, которые в настоящее время считаются достаточно безвредными для своих обладателей, поскольку не влекут за собой никаких последствий, обнаруживались с наибольшей частотой при сочетании ХП и ЯБ ДПК - у 25% больных (8 человек), в два раза реже при изолированной улыдерации ДПК только - у 10,53%) (4 человек) и еще менее часто при ГД - у 7,14 % (2 пациента).
Индивидуумы, имеющие сладж желчи, наблюдались только среди больных первой - 7,14 % (2 пациента) и 4 групп - 6 больных (14,29%).
Если рассматривать каждую группу отдельно, можно отметить, что среди больных с гастродуоденитом наиболее часто встречались лица с конкрементами в желчном пузыре; болеющие язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки чаще имели из всех учитываемых видов патологии желчного пузыря изменение его формы. Значительная часть пациентов с хроническим панкреатитом уже распрощалась с проблемами, им была выполнена холецистэктомия. Среди больных 3 группы произошло выделение двух лидирующих позиций патологии желчного пузыря - это было нарушение формы органа и его удаление.
Кальцинаты в паренхиме поджелудочной железы и панкреатическом протоке как признак тяжелого течения панкреатита, по данных сонографии, встречались только у больных 3 и 4 групп при изолированном хроническом панкреатите несколько чаще - у 19,05%) и у 12,5% больных в 3 группе соответственно (пример рисунок 4,5). По клиническим наблюдениям кальцинаты в ПЖ чаще встречаются у лиц, злоупотреблявших ранее алкоголем, либо имеющих пищевые погрешности. Так один наш пациент до дебюта заболевания в зимнее время года практически ежедневно употреблял в пищу консервированный жгучий перец вместе с кубанским борщом. Впоследствии он был прооперирован по поводу кальцинатов в панкреатическом протоке, также у него развился сахарный диабет, для лечения которого применялось введение инсулина короткого действия перед приёмом пищи.
Развитие панкреатогенного сахарного диабета в случае наличия у больных кальцинатов в ПЖ по клиническим наблюдениям также происходит достаточно часто. Вообще влияние пищевого поведения и пищевых предпочтений на развитее патологии поджелудочной железы требует углубленного исследования.
Ультразвуковая картина хронического панкреатита с наличием кальцинатов в хвосте поджелудочной железы. Ультразвуковые размеры поджелудочной железы в группах практически не различались и, таким образом, не могли самостоятельно являться признаком классификации, данные представлены в таблице 13. Таблица 13 Ультразвуковые размеры печени и поджелудочной железы Изучаемый признак Me 25-й % 75-й % Kruskal-Wallis для 1-4 группы ГД, 1 группа, п =28 Головка ПЖ, мм 30,50 26,00 35,00 0,05 Тело ПЖ, мм 20,00 15,00 25,00 0,07 Хвост ПЖ, мм 30,50 25,00 36,00 0,05 Правая доля, мм, 170,00 170,00 170,00 0,19 Левая доля, мм, 72,00 72,00 72,00 0,07 ЯБДПК 2 группа, п =38 Головка ПЖ, мм 25,00 24,00 26,00 Тело ПЖ, мм 15,00 12,00 16,00 Хвост ПЖ, мм 27,00 25,00 27,00 Правая доля, мм, 140,50 130,00 150,00 Левая доля, мм, 60,00 57,00 67,00 ЯБ ДІЖ и ХП3 группа, п =32 Головка ПЖ, мм 28,00 28,00 35,00 Тело ПЖ, мм 16,00 16,00 17,00 Хвост ПЖ, мм 19,00 18,00 25,00 Правая доля, мм, 139,00 132,00 143,00 Левая доля, мм, 67,00 60,00 67,00 ХП, 4 группа, п=42 Головка ПЖ, мм 28,00 24,00 33,00 Тело ПЖ, мм 16,50 13,00 20,00 Хвост ПЖ, мм 24,00 20,00 29,00 Правая доля, мм, 145,00 128,00 169,00 Левая доля, мм, 57,00 49,00 69,00 Анализ ультразвуковой картины печени показал (Таблица 14), что повышение эхогенности её ткани наиболее часто отмечалось при сочетании ХП и ЯБ ДГЖ - у 62,5% (20 больных) и при ХП (4 группа) - у 47,62% (20 больных), а при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и ГД такой признак отмечался несколько реже - у 26,32% (р2-3=0,003) и 7,14% пациентов соответственно. Смешанная эхогенность с почти одинаковой частотой регистрировалась во всех группах, так, при ГД у 7,14% больных, при у язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - у 13,16%, при ХП - 11,9%. Такая особенность, как снижение эхогенности, была отмечена в 4 группе у 11,9% пациентов и 2 группе у 2,63% больных.
Эхографическая структура печени - важная характеристика, наиболее полно отражающая ее состояние, однако она не имеет специфичности по нозологии. Для лиц, страдающих ГД, была более характерна нормальная структура печени, которая обнаруживалась у 92,86%о (26 человек) больных. При ЯБ ДПК такая структура встречалась уже только у 55,26%, остальную часть занимала зернистая и мелкозернистая - у 15 больных (39,48%») и диффузно-неоднородная эхоструктура - у 2 пациентов (5,26%о). При сочетании ЯБ с ХП наиболее часто диагностировалась зернистая и мелкозернистая эхоструктура - у 56,25% (18 человек), чуть реже диффузно-неоднородная эхоструктура у 37,5% больных (12 человек).
В 4 группе больные чаще имели признаки диффузно-неоднородной эхоструктуры печени, которая была у половины из них, чем зернистой и мелкозернистой, она встречалась у 13 пациентов — 30,95%).
Изменение состояния сосудистого рисунка наиболее показательно при тяжелой патологии печени, такой, как цирроз, однако и при «болезни изобилия» - неалкогольной жировой болезни печени достаточно часто заметно обеднение питающего русла, которая сама тоже может привести к фиброзированию органа.
![Функциональное состояние гастродуоденального комплекса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [Электронный ресурс]](/i/i/4586/180673.png "Функциональное состояние гастродуоденального комплекса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [Электронный ресурс] Потапова Лия Оскаровна")