Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
Глава II. Материалы и методы исследования 39
Глава III. Результаты собственных исследований
III.1 Состояние липидного обмена, перекисного окисления липидов, 47
активности ферментов антиоксидантной защиты и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии.
III.2 Влияние пищевой микрокристаллической целлюлозы «Анкир-5» на 50 состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.
III.3. Влияние пищевой микрокристаллической целлюлозы «МКЦ - 229» на состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.
III.4. Влияние лекарственных препаратов «Милайф» и «Витанам» на показатели липидного и углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.
III.5 Влияние препаратов «Эспа-липон» и «Мильгамма 100» на течение диабетической нейропатии и показатели углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом.
III.6 Влияние сульфонилмочевинных препаратов на состояние липидного обмена, перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность.
III.ба. Влияние препарата «Амарил» на липидный обмен, перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность
III.бб. Влияние препарата «Реклид» на состояние липидного обмена, перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность
III.7. Влияние препарата «Метформин» на состояние углеводного и липидного обмена, перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2
III.8. Влияние препарата «Мексикор» на содержание липидов, их перекисное окисление и антиоксидантную систему при комплексной терапии сахарного диабета типа 2.
Глава IV. Обсуждение результатов исследования 101
Выводы 112
Практические рекомендации 113
Список литературы
- Влияние пищевой микрокристаллической целлюлозы «Анкир-5» на 50 состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.
- Влияние лекарственных препаратов «Милайф» и «Витанам» на показатели липидного и углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.
- Влияние препарата «Амарил» на липидный обмен, перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность
- Влияние препарата «Метформин» на состояние углеводного и липидного обмена, перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2
Влияние пищевой микрокристаллической целлюлозы «Анкир-5» на 50 состояние липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.
Фиброзное утолщение интимы крупных сосудов появляется уже в детстве и постепенно прогрессирует в течение всей жизни, и первые изменения возникают обычно в местах отхождения менее крупных сосудов. Атеросклеротические процессы начинаются с внутреннего слоя сосудов с постепенным вовлечением среднего слоя, где выявляется разрушение эластических мембран. На интиме, как было указано выше, появляются жировые пятна (бляшки), которые затем подвергаются некрозу, изъязвлению, кальцификации. При этом могут образовываться как первичные, так и вторичные тромбы, приводящие к окклюзии артерий и нарушению кровообращения определенных областей.
Наряду с поражением сосудов крупного и среднего калибра при сахарном диабете происходят большие изменения в артериолах диаметром 0,3 мм и менее, стенка которых состоит из интимы, внутренней эластической мембраны, а средний слой представлен в основном гладкомышечными клетками. Функция артериол заключается в регуляции периферического кровообращения путем изменения периферического сопротивления в сосудах. При диабете в этих сосудах развивается пролиферация и гиалинизация интимы, приводящая к сужению их просвета и ишемии периферических тканей. Степень выраженности последней зависит от генерализации процесса и наличия ограниченной возможности развития при сахарном диабете коллатерального кровообращения.
Ранним признаком дисфункции сосудов у больных сахарным диабетом типа 1 является снижение или отсутствие увеличения кровоснабжения в конечности после окклюзионной ишемии [97]. Если в группе контрольных лиц определение скорости кровотока по чрескожному напряжению кислорода в сосудах показало увеличение кровоснабжения в 2,8 раза после ишемии в течение 30 с, то у больных сахарным диабетом типа 1 при уровне НвАІс более 12,5% не отмечалось увеличения кровоснабжения после соответствующей окклюзионной процедуры. Нарушение кровообращения в пораженных сосудах нижних конечностей ведет к трофическим изменениям кожи голени и гангрене, которая часто локализуется в области большого пальца стопы. Для сахарного диабета характерно наличие гангрены с незначительно выраженным болевым синдромом или даже его отсутствием. Если ампутация необходима, то ее рекомендуется проводить своевременно, так как попытка сохранить ткани или сделать экономную ампутацию ведет к плохому заживлению раны и повторным операциям.
Кальцифицирующий склероз Минкеберга развивается чаще в сосудах таза и нижних конечностей и так же, как и диффузный фиброз, встречается при длительном течении сахарного диабета.
Атеросклеротические изменения сосудов у больных диабетом отличаются от таковых у больньк, не имеющих диабета. Окклюзии сосудов при диабете имеют многосегментарный двусторонний и диффузный характер, тогда как у больных без диабета они, как правило, встречаются с одной стороны и включают поражение единичного сегмента артериального дерева, поэтому прогноз при сахарном диабете значительно хуже. Если у больных диабетом чаще поражаются периферические сосуды, локализованные ниже коленного сустава, то у больных без диабета атеросклеротические изменения располагаются в более крупных сосудах (аорта, подвздошная или бедренная артерия).
У больных с вновь выявленным сахарным диабетом типа 2 кальцификация брюшной аорты и расширение дуги аорты наблюдаются чаще, чем у лиц того же возраста, но без диабета. Эти данные еще раз подтверждают, что уже на самых ранних стадиях при сахарном диабете типа 2 имеет место ускоренное поражение атеросклеротическим процессом крупных сосудов [139].
Проведенные исследования [6] показали, что из 1137 больных сахарным диабетом (112 больных диабетом типа 1 и 1025 больных диабетом типа 2) у 114 больных (10%) были атеросклеротические поражения сосудов нижних конечностей (10 больных диабетом типа 1 и 104 больных - диабетом типа 2). При клиническом обследовании больных указанной группы у 900 человек (79,2%) выявлена артериальная гипертензия, у 927 (81,5%) -различные проявления атеросклероза, у 604 (53,1%) - ИБС, у 108 (9,5%) - инфаркт миокарда и у 87 больных - нарушения мозгового кровообращения (7,7%; причем 86 больных диабетом типа 2 и лишь один больной диабетом типа 1). Острое нарушение мозгового кровообращения чаще развивалось на фоне повышенного (систолическое - 166,1 мм рт.ст. и диастолическое -92,4 мм рт.ст.) артериального давления (83 больных; 95,4%) атеросклероза сосудов головного мозга. Макроангиопатии чаще встречаются у больных сахарным диабетом типа 2 и в большинстве случаев могут являться причиной летального исхода. По данным одних авторов [103] причиной смерти у 54% больных сахарным диабетом типа 2 является макроангиопатия, а по данным других - эти цифры составляют даже 63,4% [120]. Высокая летальность больных сахарным диабетом, по сравнению с популяцией без сахарного диабета, наблюдается во всех возрастных группах и зависит как от пола, так и медикаментозного лечения диабета [115].
Статистические данные последних лет подтверждают значительную распространенность макроангиопатии при сахарном диабете. Так, более 50% больных сахарным диабетом типа 2 погибают вследствие различных осложнений атеросклероза [79]. При сахарном диабете различные осложнения атеросклероза являются причиной смерти в 27% случаев при длительности диабета до 35 лет и в 67% случаев - при длительности диабета 40 и более лет [125]. Почти 40% больных сахарным диабетом типа 2 погибают вследствие ИБС, 10% - инсульта и других нарушений церебрального кровообращения, обусловленных атеросклерозом. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете, которые являются следствием макроангиопатии, в 4-6 раз выше, по сравнению с лицами того же возраста и пола, но без сахарного диабета.
Макроангиопатиия нижних конечностей часто сопровождается трофическими нарушениями на стопе или голени. У больных диабетом, осложненным язвами стопы, значительно чаще выявляются и другие поздние осложнения диабета. Так, [166] среди 54 больных диабетом (средний возраст 64 года и средняя длительность диабета 13,4 года) и язвами стопы обнаружены ретинопатия у 60% лиц (23% в контрольной группе), нейропатия -у 89% (против 31%), васкулопатия - у 17% (против 34%), артериальная кальцификация -31% (против 20%) и раннее повреждение стоп - у 54% человек (против 4%). Больных мужчин было 50%, причем их возраст был достоверно выше, чем у женщин этой же группы. Лишь 46% больных получали инсулин, остальные - пероральные сахароснижающие препараты. Несмотря на интенсивную терапию в поликлинических условиях, больные по 36 дней провели в госпитале.
Нарушение функции сосудов сопровождается изменением транспорта кислорода и степени напряжения кислорода в тканях. Так, [165], в исследованиях определялось чрескожное напряжение кислорода в нижних конечностях и стопах у 21 больных диабетом при 37 и 44 С, в том числе 9 больных с периферической нейропатией. При 37 С у больных диабетом с нейропатией чрескожное напряжение кислорода в этих тканях было достоверно выше, чем у лиц контрольной группы и у больных диабетом без нейропатии. Причем у лиц контрольной группы и больных диабетом без нейропатии напряжение кислорода в нижних конечностях было выше, чем в стопе, тогда как у больных нейропатией эти различия отсутствовали. При 44 С чрескожное напряжение кислорода в нижних конечностях и стопе увеличилось во всех группах, однако наименьшее повышение отмечалось у больных с нейропатией. Выявлено, что вазоконстрикторный тонус сосудов кожи и подкожной клетчатки у больных диабетом в наибольшей степени снижался у лиц с нейропатией. Невозможность адекватной реакции сосудов на вазодилататорные стимулы способствует развитию язвы, инфекции и гангрене («стопа диабетика»).
Патогенез макроангиопатий многофакторный. Риск развития этого вида осложнений обусловлен такими факторами, как гипертензия, избыточная масса тела, гиперинсулинемия, курение, нарушение обмена липидов, гемореологические и другие нарушения.
Гиперинсулинемия является одним из факторов развития атеросклероза и повышение концентрации инсулина в сыворотке крови сочетется с наличием признаков ИБС как при нарушенной толерантности к глюкозе [149], так и при сахарном диабете типа 2 [129, 29а]. Установление прямой корреляции между гиперинсулинемией и атеросклерозом позволяет считать, что гиперинсулинемия является одним из факторов высокого риска в развитии макроангиопатий при сахарном диабете типа 2 [147].
Более того, было показано, что имеются четкие прямые взаимоотношения между резистентностью к инсулину, гиперинсулинемией, гипертензией и ИБС [132]. Причем гиперинсулинемия и резистентность к инсулину, наблюдаемые у больных с гипертензией, не исчезают после нормализации артериального давления на фоне антигипертензивной терапии. Это позволило указанному автору выдвинуть гипотезу о наличии синдрома X (в настоящее время принято называть это состояние метаболическим, дисметаболическим или синдромом инсулинорезистентности), занимающего важное место в патогенезе ИБС. Составляющими частями синдрома являются: резистентность к инсулинстимулированному поглощению глюкозы, нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, повышение концентрации липопротеидов очень низкой плотности (триглицеридов), снижение уровня липопротеидов высокой плотности (холестерина) и гипертензия.
Учитывая представленные выше данные, можно считать, что инсулин способен индуцировать развитие атеросклероза как путем прямого воздействия на стенку артерий, так и через влияние на обмен липидов и липопротеидов.
Влияние лекарственных препаратов «Милайф» и «Витанам» на показатели липидного и углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2.
Особенностью диеты второй половины XX века является прогрессивное снижение пищевых волокон в продуктах питания, что, несомненно, оказывает определенное отрицательное влияние на частоту сердечно сосудистых заболеваний, а также течение сахарного диабета типа 2 и его поздних осложнений. Пищевые волокна оказывают многофакторное влияние на организм человека, в том числе, они являются модификаторами гомеостаза у больных сахарным диабетом.
К пищевым волокнам или растительной клетчатке относится целлюлоза (неразветвленный полимер 1-4-0-глюкозы, содержащей до 3000-10000 ед. глюкозы), гемицеллюлоза (производная ксилозы), пектины (полимеры 1-4-В-галактуроновой кислоты с молекулярной массой 60000-90000), лингины (фенилпропановый полимер с молекулярной массой 1000-4500), смолы (полимеры уроновой кислоты), а также камедь, плантис, отруби и др. При соблюдении диеты с большим содержанием пищевых волокон у больных сахарным диабетом снижаются гликемия и уровень холестерина в сыворотке крови, как следствие уменьшения абсорбции глюкозы и холестерина в желудочно-кишечном тракте. Целлюлоза, гемицеллюлоза и лигнины, содержащиеся в клетчатке, связывают воду, определенные катионы и замедляют поступление пищи из желудка в кишечник, создавая, таким образом, на более длительное время ощущение полноты в желудке (сытости); способствуют образованию гелей в желудочно-кишечном тракте с уменьшением отщепления молекул глюкозы из поступивших в кишечный тракт полисахаридов; изменяют транзит пищи по кишечнику и предохраняют углеводы от действия пищеварительных ферментов угнетая, таким образом, переваривание комплексных углеводов.
Нами проводилось изучение влияния пищевой микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) на состояние углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2. С этой целью применяли пищевую кристаллическую целлюлозы «МКЦ-229» (микрокристаллическая целлюлоза, гигиенический сертификат №72-ЦГС-3519 от 27 августа 1997г. и регистрационное удостоверение №000096.Р.643.06.98), а также микроцеллюлозу « Анкир-5; НПО «Алтай», А/О «Элавар», г. Бийск в комплексной терапии и в коррекции метаболических нарушений у обследованных больных.
Таблетки пищевой микроцеллюлозы анкир-5 изготовлены из 100% (МКЦ) пищевой микрокристаллической целлюлозы, полученной кислотным гидролизом из хлопковой целлюлозы, в соответствии с ТУ 27081564.015-93. МКЦ по своим свойствам близка к натуральной целлюлозе, встречающейся в виде естественного компонента в пищевых продуктах. МКЦ нетоксична. Применение МКЦ в качестве пищевой добавки разрешено Объединенным комитетом экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам.
С целью изучения влияния микроцеллюлозы анкир -5 на состояние липидного и углеводного обменов было обследовано 36 больных сахарным диабетом (7 мужчин в возрасте от 45 до 52 лет и 29 женщин в возрасте от 23 до 68 лет, из которых лишь двое страдали сахарным диабетом типа 1, все остальные - диабетом типа 2). Указанным больным проводилась сахароснижающая терапия (пероральные сахароснижающие препараты, диета, комбинированная терапия: инсулинотерапия + пероральные препараты и лишь больные, страдающие сахарным диабетом типа 1, находились на инсулинотерапиии).
После клинического обследования поступивших больных в стационар, им подбиралась соответствующая адекватная сахароснижающая терапия, позволяющая ликвидировать имеющую субкомпенсацию или декомпенсацию сахарного диабета. Лишь после этого дополнительно к сахароснижающей терапии назначали прием микроцеллюлозы перорально, начиная с 4-5 таблеток в сутки за 20 минут до еды, постепенно увеличивая дозу зо первые 10 дней до 10-15 таблеток в сутки, а затем до 20-30 таблеток в сутки. В одном случае на фоне приема начальных доз МКЦ в первые два дня у больной появились аллергические проявляння (покраснение и зуд кожных покровов), в связи с чем был прерван дальнейший прием МКЦ. У некоторых больных в первые дни приема МКЦ отмечался умеренный метеоризм, который в дальнейшем на фоне проводимого лечения прошел самостоятельно.
Состояние углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в крови в 6, 9, 13, 18, 21 час, а также по среднесуточной гликемии, глюкозурии, содержанию гликированного гемоглобина Аі и гликозилированного гемоглобина Аіс до и через 2 месяца ежедневного приема микроцеллюлозы. Состояние липидного обмена у обследованных больных оценивали по уровню холестерина, триглицеридов, ЛВП и ЛНП в сыворотке крови также до и спустя 1,5 - 2,5 месяца приема микроцеллюлозы. Кроме того, определяли массу тела и отношение талия/бедро до и через 1,5 -2,5 месяца лечения.
Таким образом, у 29 обследованных женщин, страдающим сахарным диабетом, до приема анкир-5 гликемия составила в 6 час - 9,23+2,22; в 9 час - 10,96+2,84; в 13 час -11,83+2,93; в 18 час - 10,81+2,87 и в 21 час - 9,62+2,32 ммоль/л, а после проведенного лечения показатели уровня глюкозы в те же временные интервалы составили: 8,75+1,86; 9,34+2,31; 9,96+2,4; 9,42+2,56; 8,64+2,11 ммоль/л. Статистическая обработка данных показала, что Р в указанные временные интервалы составляет: Р=0,543; 0,045; 0,036; 0,162 и 0,251 соответственно.
Среднесуточная гипергликемия до лечения анкир-5 составила-10,89+2,57 и после лечения-9,23+1,93 ммоль/л (снижение на 15,3%; Р=0,018). Содержание гликированного гемоглобина Аі в крови до лечения - 12,1+2,04% а после теряшш-10,76+1,33% (Р=0,021). Уровень гликозилированного гемоглобина Ale -9,45+1,54% а после терапии-8,6+1,09% (Р=0,054).
На основании полученных данных можно отметить, что дополнительный к проводимой сахароснижающей терапии прием микрокристаллической целлюлозы «Анкир -5» в группе женщин, страдающих сахарным диабетом, улучшает состояние углеводного обмена, о чем свидетельствует статистически достоверное снижение гликозилированного гемоглобина А1 и Ale, среднесуточной гликемии и глюкозурии.
Таким образом, в группе мужчин, страдающих сахарным диабетом, показатели углеводного обмена до приема микрокристаллической целлюлозы составили в 6 час-6,92+2,64; в 9 час - 7,38±4,43; в 13 час - 7,06+3,6; в 18 час - 8,21+5,25 и в 21 час - 8,2+3,76 ммоль/л, а после проведенного лечения в те же временные интервалы содержание глюкозы в сыворотке крови колебались: в 6 час - 7,64+2,89; в 9 час - 7,43+3,9; в 13 час - 7,56+2,77; в 18 час - 7,94+3,98; и в 21 час - 7,62+2,73 ммоль/л. Значение Р в указанные интервалы составляет:0,692; 0,984; 0,808; 0,925; 0,781 соответственно.
Среднесуточная гликемия обследованной группы лиц до начала лечения составила: 7,75+3,92 ммоль/л и 7,14+3,14 ммоль/л (снижение на 7,9%). Глюкозурия до начала лечения-53 +68,98 и после лечения - 20,4+19,6 г/сут. Содержание гликогемоглобина А1 до начала лечения - 9,97+4,45 и 10,05+3,52% после проведенного лечения. Уровень гликозилированного гемоглобина Ale до начала лечения составил 8,13+2,45% и после окончания лечения-7,95+2,36% (снижение на 2,3%). Незначительное снижение показателей углеводного обмена после окончания лечения статистически недостоверно. В противоположность больным сахарным диабетом женского пола, применение микрокристаллической целлюлозы «Анкир-5» у мужчин, страдающих сахарным диабетом типа 2, сопровождалось лишь незначительным улучшением показателей углеводного обмена. Наряду с показателями углеводного обмена у обследованных больных изучалось содержание липидов в сыворотке крови. Уровень липидов в сыворотке крови у женщин, страдающих сахарным диабетом, представлен в таблице 9.
Влияние препарата «Амарил» на липидный обмен, перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность
Уровень продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид) снижался. Что же касается показателей активности ферментов антиоксидантной защиты и, в частности, одного основного из них (супероксиддисмутазы), то на терапии реклидом отмечалось повышение его активности. Факт увеличения активности ферментов антиоксидантной защиты на терапии реклидом может свидетельствовать об улучшении общего баланса между показателями ПОЛ и активностью ферментов антиоксидантной защиты.
Проведенное исследование показало, что препарат «Реклид» (гликлазид) производства фирмы «Доктор Редди с лабораторне, ЛТД», обладает выраженной сахароснижающей активностью, что сопровождается снижением гликемии как натощак, так и после приема пищи, а также повышением содержания С-пептида в сыворотке крови, что является свидетельством его стимулирующего влияния на секрецию инсулина в Р-клетках островков поджелудочной железы. Об улучшении состояния углеводного обмена свидетельствует также и снижение содержания гликозилированного гемоглобина в крови.
Помимо выраженного сахароснижающего действия, реклид также оказывает положительное влияние на состояние липидного обмена, что сопровождается умеренным снижением содержания общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛНП и повышением холестерина ЛВП. Наряду с этим отмечено снижение ИИР, что может свидетельствовать о периферическом действии реклида. Такие изменения в инсулинорезистентности наблюдаются и у больных, находящихся на диетотерапии.
Снижение продуктов ПОЛ в большей степени выраженности наблюдается у больных находящихся на диетотерапии. Однако, у больных, получавших терапию реклидом в большей степени отмечается повышение активности ферментов антиоксидантной системы. Ни у одного больного на всем протяжении терапии не наблюдалось каких-либо побочных или нежелательных явлений. Все больные хорошо переносили терапевтические дозы препарата (80 мг один или два раза в день). Показатели общего анализа крови, мочи, биохимические показатели крови, включая печеночные пробы и показатели функции почек (содержание креатинина и мочевины) оставались в пределах нормальных величин.
Ш.7. Влияние метформина на состояние углеводного и липидного обменов, перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2.
В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин (сиофор, глиформин, глюкофаж). Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г (500 и 850 мг). Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55 - Зг в день). Препараты метформина следует принимать во второй половине приема пищи или сразу после еды. Изучение нами влияния метформина на липидный обмен, перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты проводилось у 30 больным сахарным диабетом типа 2 (11 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 42 до 65 лет. Клиническая характеристика обследованных больных была представлена выше.
Обследованным больным до назначения метформина проводилось следующее лечение: 14 больных получали препараты сульфонилмочевины (манинил, глюренорм, диабетон в дозе 1-3 таблетки в день), один больной находился на комбинированной терапии (манинил + сиофор), 6 больных получали препараты сульфонилмочевины с препаратами инсулина в суточной дозе 34+3,2 ЕД/сут и 10 больных не получали никакой медикаментозной терапии и находились только на диете, которая не приводила к достижению адеватного гликемического контроля. У обследованных больных проводилось определение следующих показателей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень ферроксидазной активности церулоплазмина в сыворотке крови, содержание а-токоферола, активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, содержание триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛВП, ТБК-реактивные продукты (содержание малонового диальтдегида) и диеновых конъюгатов. Содержание перечисленных показателей определялось до применения метформина, через 2-2,5 месяца и через 3 и более месяцев лечения.
Содержание железа, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и процент насыщения железом (% НЖ )у обследованных больных представлено в таблице 27.
Из данных, представленных в таблице 27 видно, что содержание железа в сыворотке крове у больных сахарным диабетом типа 2 находится в пределах нормы и его уровень под влиянием терапии метформином повышается на 15%, почти достигая средних показателей нормальных величин. Общая железосвязывающая способность сыворотки крови и процент насыщения железом находятся на верхних показателях и практически не изменяются под влиянием лечения.
Уровень ферроксидазной активности церулоплазмина в сыворотке крови у обследованных больных как до применения метформина, так и в различные периоды на фоне его применения находился в пределах нормы. Интересным является выявленное нами изменение содержания а-токоферола в крови больных сахарным диабетом типа 2 во время терапии метформином. Так, исходное содержание а-токоферола у обследованных больных сахарным диабетом типа 2 оказалось сниженным по сравнению с нормальными значениями. Через 2-2,5 месяца на фоне приема метформина его содержание увеличивается до нормы, а через 3 и более месяцев достоверно превышает исходные показатели. В доступной нам литературе мы не встретили сообщений о влиянии метформина на эндогенный уровень а-токоферола. Активность ферментов антиоксидантной защиты глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы в процессе лечения представлены в таблице 29.
Влияние препарата «Метформин» на состояние углеводного и липидного обмена, перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2
Амарил, помимо стимуляции секреции инсулина островками поджелудочной железы, повышает чувствительность мышечных скелетных клеток человека in vitro к инсулин-стимулирующему влиянию, что подтверждает наличие у амарила экстрапанкреатического или периферического эффекта. Подтверждением этого может служить достоверное уменьшение значения индекса инсулиновой резистентности под влиянием амарила, наблюдаемого нами у больных, получающих длительную терапию указанным препаратом. Это, в свою очередь, свидетельствует о повышении чувствительности периферических тканей к инсулину.
Вторым препаратом из группы сульфонилмочевины являлся препарат реклид (гликлазид), который, восстанавливая ранний пик секреции инсулина, выгодно отличается от остальных препаратов производных сульфонилмочевины, таких как глибенкламид и хлорпропамид, влияющих главным образом на 2 фазу секреции инсулина.
У больных, находящихся на терапии реклидом, отмечалось достоверное снижение гликемии натощак (с 7,29+1,87 до 6,52+1,48 ммоль/л; Р 0,05) и через 2 часа после приема пищи (с 9,2+2,55 до 8,0+2,25 ммоль/л ; Р 0,05). Об улучшении компенсации сахарного диабета под влиянием реклида свидетельствует также снижение содержания гликозилированного гемоглобина (НвАІ) в крови (с 8,36+1,43 до 8,03+1,15%; Р 0,25).
Наблюдаемое улучшение показателей углеводного обмена у обследуемых больных, находящихся на терапии реклидом, сопровождалось увеличением содержания С-пептида в сыворотке крови (с 1,56+0,56 до 3,31+0,8 нг/мл; Р 0,05) при одновременном снижении уровня ИРИ (с 27,95+14,15 до 23,35+8,91 мЕД/мл; Р 0,05). Разнонаправленное изменение показателей содержания ИРИ и С-пептида в сыворотке крови обследованных больных под влиянием реклида, вероятно, является следствием нарушения внутри Р-клеточного процессинга проинсулина в инсулин и С-пептид, что, вероятно, является своеобразной компенсаторной реакций островкового аппарата поджелудочной железы на изменяющуюся чувствительность периферических тканей к инсулину. Об этом косвенно свидетельствуют и показатели инсулинорезистентности, определяемые в период терапии реклидом. Так, индекс инсулинорезистентности у обследуемых нами больных до назначения реклида составил 7,66+4,12, а в конце терапии - 6,13+2,99, что свидетельствует о периферическом эффекте указанного препарата и о повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Изучение липидного обмена у наблюдаемых больных в период терапии реклидом показало, что содержание триглицеридов в сыворотке крови снизилось в среднем с 1,99+0,71 до 1,74+0,72 ммоль/л, ЛНП с 3,48+0,64 до 3,26+0,4 ммоль/л и общего холестерина с 5,54+0,77 до 5,27+0,72 ммоль\л при одновременном, умеренном повышении уровня ЛВП - с 1,11+0,22 до 1,24+0,19 ммоль/л. Однако, отмеченное изменение содержания липидов в сыворотке крови было статистически недостоверным. Наши данные согласуются с результатами других исследований [16,17].
Также статистически недостоверным оказалось снижение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови больных под влиянием проводимого лечения, тогда как повышение активности ферментов антиоксидантной защиты было более выраженным.
Резюмируя влияние двух препаратов сульфонилмочевины на состояние липидного обмена и инсулинорезистентность при длительном их применении у больных сахарным диабетом типа 2, можно отметить, что оба препарата умеренно влияют на улучшение липидного обмена, хотя более выражен этот эффект у амарила, особенно по его влиянию на ПОЛ и инсулинорезистентность.
В группе больных, находящихся на терапии метформином, на фоне статистически достоверного снижения глюкозы и гликозилированнго гемоглобина в крови наблюдается медленное, но статистически достоверное снижение содержания триглицеридов и общего холестерина при одновременном увеличении уровня ЛВП. Отмечается изменение ПОЛ, при котором концентрация малонового диальдегида и уровень диеновых конъюгатов под влиянием лечения также достоверно снижается. Интересным является выявленное нами изменение содержания а-токоферола в крови больных сахарным диабетом типа 2 во время терапии метформином. Так, исходное содержание а-токоферола у обследованных больных оказалось сниженным по сравнению с нормальными значениями. Через 2-2,5 месяца на фоне приема метформина его содержание увеличивается до нормы, а через 3 и более месяцев даже достоверно превышает исходные показатели.
Нами на основании проведенных исследований впервые показано и опубликовано, что длительная терапия (более трех месяцев) метформином приводит к повышению содержания эндогенного а-токоферола [4]. Подобные сведения о влиянии метформина на содержание а-токоферола у больных сахарным диабетом типа 2, как отмечалось выше, мы не смогли найти в доступной нам литературе.
Кроме того, терапия метформином способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови. Нормализация липидов сыворотки крови является непременным условием снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза [2]. Впервые нами установлено влияние метформина на ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты, которые проявляются достоверным снижением уровня малонового диальдегда и диеновых конъюгатов в плазме крови. Однако, определенная диссоциация наблюдается по влиянию метформина на активность ферментов антиоксидантной защиты. Так, при увеличении активности глютатионпероксидазы, активность супероксиддисмутазы и каталазы умеренно снижается, но остается в пределах нормальных значений. Следует отметить, ранее было показано [9], что терапия метформином оказывает нормализующее влияние на свободнорадикальное окисление и фосфолипидный состав мембраны эритроцитов у больных, страдающих сахарным диабетом типа 2.
Проведенная нами терапия метформином больных сахарным диабетом типа 2 способствовала не только положительным изменениям в содержании липидов, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, а-токоферола, активности глютатионпероксидазы, но и способствовала лучшей компенсации сахарного диабета, о чем свидетельствует содержание гликогемоглобина и глюкозы в крови. Не исключено, что и в нашем исследовании под влиянием метформина уменьшалась скорость образования продуктов конечного гликозилирования, о чем косвенно подтверждают данные о снижении количества гликозилированного гемоглобина у обследованных больных.
Полученные нами и другими исследователями данные свидетельствуют о том, что метформин имеет определенные преимущества перед другими пероральными сахароснижающими препаратами: оказывает нормализующее влияние на липиды, снижает массу тела, процессы ПОЛ и изменяет активность ферментов антиоксидантной защиты, тем самым нормализуя отношение количества конечных продуктов ПОЛ к активности антиоксидантной системы организма.
Особый интерес представляют исследования по изучению применения мексикора в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2. Мексикор является антигипоксантом, мембранопротектором, ингибитором перекисного окисления липидов и свободно-радикальных процессов, обладает антивоспалительным, антиамнестическим, анксиолитическим действием и повышает активность антиоксидантной системы организма, а также обладает липидрегулирующим действием и применяется для лечения гипертонических кризов и острых нарушений мозгового кровообращения [13], вегетососудистой дистонии, атеросклеротических поражениях мозга, воспалительных процессах различной этиологии. Результаты проведенных нами исследований показывают, что мексикор оказывает гиполипидемическое действие у больных сахарным диабетом 2 типа. Исследование, проведенное нами двойным слепым методом показало, что в первсл группе больных (больные вначале получали плацебо, а затем мексикор) после приема плацебо отмечались умеренные, статистичеси недостоверные изменения содержания дипидов в сыворотке кови, показателей ПОЛ, активности ферментов антиоксидантной защиты, тогда как после приема мексикора у больных сахарным диабетом типа 2 отмечено статистически достоверное изменение всех перечисленных показателей. Так, содержание общего холестерина, триглицеридов снизилось, а уровень ЛВП повысилось, что оказалось статистически достоверным. Наряду с этим, лечение мексикором приводило к достоверному повышению активности ферментов антиоксидантной защиты. Содержание глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы после приема активных капсул мексикора повысилось. В большей степени это относится к каталазе и супероксиддисмутазе, тогда как увеличение показателей глютатионпероксидазы выражено в меньшей степени. Помимо этого, у обследованных больных было выявлено четкое снижение уровня малонового альдегида и диеновых конъюгатов, которые являются конечными продуктами ПОЛ в организме.
У второй группы больных (вначале больные получали мексикор, а затем плацебо), после проведения 1,5-2-х месячного курса приема мексикора отмечено статистически достоверное снижение показателей ПОЛ (диеновые конъюгаты и малоновый альдегид), повышение уровня а-токоферола и активности ферментов антиоксидантной защиты, а также снижение содержания холестерина, триглицеридов и повышение уровня ЛВП в сыворотке крови.
Более того, на фоне применения мексикора отмечалось улучшение компенсации сахарного диабета, что подтверждалось снижением уровня гликемии и гликозилированного гемоглобина.
