Содержание к диссертации
Список сокращений. 3
Введение. 5
Глава 1. Обзор литературы. Состояние липидного обмена при 11
хронических вирусных заболеваниях печени.
Структура и биологические функции липидов в организме 11 человека.
Метаболические нарушения, предрасполагающие к развитию 15 дислипидемий.
Классификация дислипидемий. 16
Состояние липидного метаболизма при хронических заболеваниях 18 печени.
Нарушение липидного обмена при заболеваниях печени вирусной 26 этиологии.
Современная противовирусная терапия и ее влияние на липидный 30 обмен.
Глава 2. Клиническая характеристика больных. 35
Глава 3. Методы исследования. 52
Определение липидов крови. 53
Определение аполипопротеидов крови. 55
Статистическая обработка материала. 57 3.5 Морфологическое исследование печени. 58
Глава 4. Метаболизм липидов при хронических вирусных 60
заболеваниях печени (собственные наблюдения).
4.1 Состав липидов периферической крови у больных хроническими 60
вирусными гепатитами и циррозами печени.
Аполипопротеиды сыворотки крови у пациентов с хроническими 81 вирусными заболеваниями печени.
Взаимосвязи сывороточных липидов и апопротеинов при 87 хронических вирусных заболеваниях печени.
Изменения липидного профиля в динамике противовирусной 88 терапии у больных с хроническими вирусными гепатитами.
Изменения содержания сывороточных апопротеинов в динамике 103 противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами.
Взаимосвязь морфологических изменений и сывороточного 106 профиля липидов.
Обсуждение. ПО
Выводы. 122
Практические рекомендации 123
Список литературы. 124
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Апо А — аполипопротеиды класса А
Апо В — аполипопротеиды класса В
Апо Е — аполипопротеиды класса Е
АлАТ - аланиновая аминотрансфераза
АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза
АБП — алкогольная болезнь печени
АЦП — алкогольный цирроз печени
ЖК— жирные кислоты
ЛП— липопротеиды
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП— липопротеиды очень низкой плотности
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
J11Дill — липопротеиды промежуточной плотности
ЛПНП+ЛПОНП - р-липопротеиды
ЛХАТ — лецитин-холестерин-ацетил-трансфераза
МВС - мезенхимально-воспалительный синдром
НЖК — ненасыщенные жирные кислоты
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит
НАДФ-Н2 — никотинамидадениндинуклеотидфосфат
ОАГ — острый алкогольный гепатит
ПолиЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПВТ - противовирусная терапия
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СЖ — свободные жирные кислоты
Тг — триглицериды
УВО - устойчивый вирусологический ответ
ХВГ - хронический вирусный гепатит
ХВЗП - хронические вирусные заболевания печени
4 Фл — фосфолипиды ХМ — хиломикроны Хс — общий холестерин ЦП - цирроз печени ЩФ - щелочная фосфатаза ЭХс — эфиры холестерина
HBV - вирус гепатита В
HBV-DNA (-ДНК) - ДНК вируса гепатита В
HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В
HBcAg - ядерный антиген вируса гепатита В
HBeAg - антиген «е» вируса гепатита В
a-HBs - антитела к HBsAg
а-НВе - антитела к HBeAg
а-НВс - антитела к HBcAg
а-НВс IgM - антитела к HBcAg класса иммуноглобулинов М
HCV - вирус гепатита С
a-HCV - антитела к вирусу гепатита С
HCV RNA - РНК вируса гепатита С
HDV - вирус гепатита D
HDV-RNA - РНК вируса гепатита D
Введение к работе
Актуальность исследования
Конец XX века ознаменовался резким ростом инфицированности вирусным гепатитом среди населения. Сложность проблемы хронических вирусных заболеваний печени обусловлена низким процентом выявляемости, прогредиентным течением инфекции, плохой осведомленностью населения, недостаточной эффективностью современных противовирусных препаратов. Основная часть случаев заболевания гепатитами В и С протекает без выраженной клинической симптоматики, в частности, без явлений желтухи, что значительно увеличивает реальный процент инфицированных, но не выявленных носителей данных вирусов [3, 29, 30]. Высокий уровень заболеваемости вирусным гепатитом С и В особенно тревожен в связи с сохранением неблагоприятных исходов этих инфекций - ежегодно в РФ умирает 1-1,3% от числа официально зарегистрированных больных; у заболевших острыми формами ВГ часто формируются хронические формы гепатитов, с дальнейшим возможным развитием у части из них цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [58, 82]. К настоящему моменту в России проживает около 5 млн. носителей HBV и не менее 2 млн. HCV-инфицированных. При этом отмечено явное преобладание среди них лиц молодого возраста, в возрастной категории 15-29 лет; во многих регионах РФ они составляют до 70-85% больных ХВГ С и ХВГ В [78, 79, 89]. Гепатит С является значительно менее контагиозным заболеванием, чем гепатит В; однако крайне высок риск хронизации (до 80-85%), при отсутствии возможности вакцинации, придает HCV-инфекции особую актуальность.
Крайне важной задачей представляется изучение механизмов хронизации вирусных гепатитов, так многие механизмы длительного персистирования вирусов в организме остаются не достаточно ясными. Так в настоящее время внимание многих исследователей привлекает изменение
липидного обмена, в том числе и выраженность печеночного стеатоза при хронических вирусных заболеваниях печени. Имеются сведения о прямой корреляции между печеночным стеатозом и ранним фиброзированием печеночной ткани [138, 149, 170]. Особый интерес представляют нарушения липидного обмена, ассоциированные с не 1 генотипом вируса гепатита С [161]. Однако в этих вопросах остаются еще многие противоречивые и малоизученные моменты.
Основными группами используемых в настоящее время противовирусных препаратов являются интерфероны и аналоги нуклеозидов. В настоящее время препараты ИФН-а являются самыми распространенными и наиболее изученными противовирусными средствами, применяемыми в лечении ХВЗП [68, 80, 88]. При ХВГ лечение направлено на подавление репликации вируса, предотвращение развития ЦП и ГЦК, и в конечном итоге, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов. Проблема обоснованности и адекватности назначаемой при ХВГ специфической терапии является на настоящий момент одной из наиболее актуальных. Проведенные многочисленные исследования различных схем противовирусной терапии единогласно отмечают как их далекую от 100% эффективность, так и все возрастающую стоимость разрабатываемых новых препаратов. В связи с этим изучение так называемых предикторов позитивного или негативного ответа на проводимую антивирусную терапию занимает одно из первых мест среди научно-клинических проблем, связанных с ХВГ. Исследования, направленные на установление предиктивных возможностей анализа различных клинико-лабораторных параметров в связи с вышеизложенным представляется особенно интересными.
Одной из малоизученных, но чрезвычайно актуальных проблем является влияние ПВТ на состояние липидного метаболизма. Важным наблюдением некоторых ученых явился факт нормализации в ходе противовирусного лечения не только показателей липидов крови, но и
7 морфологической картины печени [161, 206]. Однако эти сообщения носят единичный характер. В то же время, не разработаны критерии влияния исходного состояния липидного обмена на результат ПВТ.
С учетом вышеприведенных позиций, изучение состояния липидного статуса в ткани печени при хронических вирусных- заболеваниях печени имеет несомненное научно-практическое значение. Такое исследование позволит определить возможные связи нарушений липидного обмена с особенностями этиопатогенеза хронических гепатитов и циррозов печени, а также определить значение полученных данных в прогнозировании течения заболевания и результатов специфической терапии.
Цель исследования
Изучение клинического, патогенетического и прогностического значения состояния липидного метаболизма при хронических вирусных заболеваниях печени.
Основные задачи исследования:
Определить содержание липидов и апобелков периферической крови у больных хроническими вирусными заболеваниями печени в зависимости от вида вирусной инфекции.
Выявить возможную связь между содержанием липидов периферической крови и выраженностью печеночного стеатоза при хронических вирусных гепатитах и циррозах печени.
Изучить изменения содержания липидов и апобелков в крови у больных хроническими вирусными гепатитами в результате противовирусного лечениям зависимости от вида вирусной инфекции, примененной схемы терапии и полученного результата.
На основании полученных данных разработать прогностические критерии эффективности и обоснованности противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов.
Научная новизна работы
Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное изучение показателей липидного спектра и апобелков в крови у больных хроническими заболеваниями печени вирусного генеза. Установлено влияние вида инфицирующего вируса на показатели липидного статуса при ХВЗП. Показано, что повышение показателей общего Хс и Тг не зависело от вида вирусной инфекции. Доказана независимость повышения Р-липопротеидов в крови от веса пациента, возраста, пола, показателей цитолиза, что служит подтверждением вирусного генеза изменений метаболизма липидов. Продемонстрировано, что высокая вирусная нагрузка и За генотип HCV приводят к снижению суммарного показателя ЛПНП + ЛПОНП, Хс ЛПОНП и апо В. Установлено резкое снижение всех показателей сывороточных липидов и апопротеинов при декомпенсированных циррозах печени. Показано, что низкие показатели р-липопротеидов крови у больных ХВГ С с не 1 генотипом HCV являются предикторами печеночного стеатоза. Впервые проведен анализ содержания липидов и апобелков в динамике различных схем ПВТ. Установлено повышение уровня суммарного показателя J111Н11+ЛПОНП, Хс ЛПОНП и апо В в плазме в динамике лечения у пациентов ХВГ С с не 1 генотипом вируса. Впервые продемонстрировано, что у больных ХВГ С, ответивших на противовирусное лечение, наблюдаются в результате терапии более высокие показатели Р-липопротеидов и апо В. При этом впервые показано, что наиболее выраженная и быстрая динамика отмечалась в группе респондеров с использованием в схеме противовирусного лечения пегилированных форм препаратов ИФН-ос. На основе полученных данных изменения липидного обмена разработаны дополнительные показания к проведению ПВТ у больных ХВГ. Впервые доказано, что выявленные положительные изменения в липидном спектре больных ХВГ С в результате ПВТ оказались стойкими в группе больных с устойчивым вирусологическим ответом.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Наличие дислипидемии у больных хроническими вирусными гепатитами и вирусными циррозами печени, выражающейся в повышении Хс, Тг, Хс ЛПНП, ЛПНП+ЛПОНП и снижение показателя апо А1 в крови;
Подтверждение теории «вирусного стеатоза» отсутствием зависимости повышения Р-липопротеидов в крови от ИМТ, возраста, пола, показателей цитолиза;
Ассоциация не 1 генотипа HCV инфекции и высокой вирусной нагрузки со снижением уровня Р-липопротеидов и апо В в крови предрасполагает к развитию стеатоза в ткани печени больных ХВГ С;
Наличие положительного влияния комбинированной противовирусной терапии на уровень Р-липопротеидов и апо В при лечении больных ХВГ С с не 1 генотипом HCV, зависимость динамики содержания этих показателей от примененной схемы лечения, вирусологического ответа.
Научно-практическая значимость работы Выявленные зависимости нарушений липидного статуса у больных ХВЗП от стадии заболевания и вирусологических показателей могут послужить основой для разработки дополнительных диагностических критериев, позволяющих уточнить тяжесть патологического процесса. Доказанная связь у больных ХВГ С с не 1 генотипом HCV низкого уровня Хс ЛПОНП с выраженностью жировой дистрофии в печени позволяет прогнозировать у пациентов с вышеуказанными изменениями липидограммы наличие печеночного стеатоза. Низкие значения Р-липопротеидов при не 1 генотипе HCV могут служить дополнительным показанием к противовирусному лечению. Доказанное более эффективное влияние терапии, включающей пегилированные препараты ИФН-а, на динамику изменений фракции Р-липопротеидов периферической крови демонстрирует
10 дополнительные преимущества этих препаратов перед интерферонами короткого действия. Стойкая нормализация показателей липидов периферической крови у респондеров ПВТ с устойчивым вирусологичнским ответом может служить косвенным признаком нормализации морфологической картины печени.
Внедрение результатов работы
Разработанные методы диагностики и прогнозирования результатов лечения хронических вирусных заболеваний печени на основе изучения показателей метаболизма липидов внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения ГУЗ «СККЦ ОСВМП» и гастроэнтерологического отделения 2-й городской больницы г. Ставрополя. Полученные в результате диссертационного исследования данные используются в лекциях и на практических занятиях по гастроэнтерологии со студентами лечебного факультета и клиническими ординаторами на кафедре внутренних болезней №1 и на кафедре внутренних болезней № 2 Ставропольской государственной медицинской академии; а также в лекциях и на практических занятиях по лабораторной диагностики для врачей на курсах ФПО на кафедре лабораторной диагностики ФПО Ставропольской государственной медицинской академии.
Материалы диссертации изложены в 9 печатных работах и доложены на: научно-практической конференции врачей, на 8-й ежегодной "Неделе медицины Ставрополья" (2004г, Ставрополь); XII ежегодной конференции студентов и молодых ученых (2004г, Ставрополь); десятой Российской гастроэнтерологической неделе (2004г, Москва); тезисах III конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (2004 г); V съезде общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (2005г, Москва); десятой Российской конференции "Гепатология сегодня" (2005г, Москва); материалах 7-го Международного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт—Петербург-Гастро-2005";
![Особенности функционального состояния почек при хронических заболеваниях печени (цирроз печени С-вирусной и алкогольной этиологии и первичном билиарном циррозе) [Электронный ресурс]](/i/i/4462/197584.png "Особенности функционального состояния почек при хронических заболеваниях печени (цирроз печени С-вирусной и алкогольной этиологии и первичном билиарном циррозе) [Электронный ресурс] Бондарь Лариса Владимировна")
