Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины является проблема метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний (Алмазов В.А., 1999). Однако до настоящего времени не определены основные детерминанты этих состояний, но многими авторами выделяется ведущая роль нарушений углеводного обмена (Cefalu W, 1995, Беляков НА, 2005) Наиболее значимыми из них являются нарушение функциональной активности гликолиза и развитие инсулинорезистентности
В плане формирования метаболического синдрома большое значение придается органам и тканям, участвующим в углеводном обмене и в особенности печени - главном органе глюконеогенеза При этом печень является не только "колыбелью" метаболических расстройств, но и мишенью этих нарушений, одним из основных морфологических проявлений которых является избыточное отложение жира в гепатоцитах. В последующем происходит изменение функциональной активности клеток печени и комплексная перестройка регуляции гомеостаза, способствующая развитию патоморфологических изменений в начале по типу дистрофии и крупнокапельного ожирения, а в дальнейшем - воспаления и фиброза. Исходя из этиологической общности указанных состояний, в 2001 году экспертами Национального института Здоровья США к уже признанным составляющим метаболического синдрома был добавлен шестой критерий - неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП)
Клиническими формами указанной нозологии являются неалкогольный стеатогепатоз (СГ) и стеатогепатит (НАСГ) (Ивашкин В Т, Буеверов А 0, 2006) Между тем патогенетические аспекты данных заболеваний в их взаимосвязи с развитием метаболического синдрома и инсулинорезистентностью остаются изученными недостаточно.
Следует признать, что изучение феномена инсулинорезистентности у больных со СГ и НАСГ в большинстве случаев носит описательный характер. Практически не изучены как гепатологические механизмы его развития, так и связь с клиническими проявлениями НЖБП.
Последнее важно из-за существующих представлений о закономерной связи развития дистрофических, воспалительно-некротических и фибротических изменений в печени с нарушениями процессов перекисного окисления липидов и жировым повреждением гепатоцитов (Ferrannrai Е., 2004) Однако точка зрения, согласно которой жировое перерождение гепатоцитов служит причиной вторичного воспаления, нуждается в дальнейшем обосновании
На сегодняшний день не вызывает сомнений и тот факт, что микрофлора кишечника, обладая колоссальным метаболическим потенциалом, принимает непосредственное участие в регуляции всех видов обмена веществ, в том числе углеводного (Шендеров Б А., 2000, Ардатская М Д, 2000, Гриневич В Б. 2002, Осипов А В, 2006) Установлено, что степень тяжести и прогрессирование дисбиоза кишечника, исходно выявляемого по данным
НИИ питания РАМН у 92% населения Российской Федерации, сопровождается нарастанием тяжести проявлений метаболического синдрома, и усугублением инсулинорезистентности (Гриневич В Б, 2003,2007)
При этом дисбиоз кишечника может рассматриваться как один из факторов «первого толчка» при развитии СГ, так и «второго толчка» при формировании НАСГ (Ивашкин В.Т.,1999) Известно, что основной причиной трансформации стеатоза печени в гепатит рассматривают цитокин-стимулированное перекисное окисление липидов, которое в большей части случаев может быть опосредовано синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике (Granberry М С , Fonseca V А, 1999) Однако механизмы этого влияния остаются крайне малоизученными. Практически отсутствует научная информация о специфических изменениях качественного и количественного состава кишечной микрофлоры способствующих формированию НЖБП.
И, наконец, современные подходы к лечению СГ и НАСГ во многом продолжают оставаться эмпирическими и не учитывают нарушения углеводного обмена и выраженность кишечного дисбиоза
Таким образом, изучение состояния углеводного обмена, роли кишечной микрофлоры у больных СГ и НАСГ и в этой связи разработка новых методов адекватной коррекции выявленных изменений являются остро необходимыми для современной медицины и составляют предмет данного исследования
Исследовать роль нарушений углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом для оценки клинического течения, прогноза и дифференцированной терапии заболевания
-
Изучить частоту нарушений углеводного обмена при неалкогольном стеатогепатозе и стеатогепатите.
-
Охарактеризовать особенности нарушений углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом
-
Оценить клинико-морфологическое значение нарушений углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом.
-
Проанализировать прогностическую роль нарушений углеводного обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.
-
Оценить характер взаимосвязи количественного и качественного состава микрофлоры кишечника у больных неалкогольной жировой болезнью печени с нарушениями углеводного обмена
-
Изучить роль нарушений углеводного обмена в патогенезе неалкоголыюпх стеатогепатоза и стеатогепатита у лиц, страдающих дефицитом массы тела.
-
Разработать основные принципы дифференцированной терапии неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с нарушениями углеводного обмена
НАУЧНАЯ НОВИЗНА 1. Впервые дана дифференцированная характеристика нарушений углеводного обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.
2 Выявлена ведущая патогенетическая роль нарушений углеводного
обмена в формировании и прогрессировании неалкогольного стеатогепатоза
и стеатогепатита
3 Определены системные взаимосвязи динамического состояния
микробиоценоза кишечника и нарушений углеводного обмена у больных
неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом
4 Разработаны принципы терапии больных неалкогольным
стеатогепатозом и стеатогепатитом с учетом состояния кишечной
микрофлоры и нарушений углеводного обмена.
5 Определены показания для применения метформина и эубикора у
больных неалкогольной жировой болезнью печени
Определена частота и степень выраженности нарушений углеводного обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.
Установлено, что нарушения углеводного обмена имеют ведущее патогенетическое значение для формирования и прогрессирования неалкогольного стеатогепатоза и стеатогепатита
Выявлены основные клинико-диагностические и прогностические критерии оценки нарушений углеводного обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.
Оптимизирован алгоритм обследования больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом
Определены показания и оценена клиническая эффективность метформина и эубикора у пациентов неалкогольной жировой болезнью печени.
Разработаны принципы дифференцированной терапии больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом, с учетом нарушений углеводного обмена и микробиоценоза кишечника
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1 Нарушения углеводного обмена являются одним из определяющих
факторов формирования и прогрессирования неалкогольной жировой болезни
печени.
2.Выраженность нарушений углеводного обмена у больных
неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом связана со степенью
жировой дистрофии, активностью воспалительных и стадией фиброзных
изменений в печени
3.Неалкогольный стеатогепатоз и стеатогепатит сопровождаются
видоспецифичными изменениями микробиоценоза кишечника, имеющими
патогенетическое значение в формировании нарушений углеводного обмена
4 Дифференцированный подход к выбору соответствующего вида и длительности терапии у больных неалкогольной жировой болезнью печени должен формироваться с учетом характера и выраженности нарушений углеводного обмена.
5.Принципы комплексной терапии больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом включают в себя наряду с коррекцией нарушений углеводного обмена восстановление микробного биоценоза кишечника
Автором проведено комплексное обследование 343 больных СГ и НАСГ, а также 99 молодых мужчин с дефицитом массы тела (ДМТ) Лично автором произведены сбор и структуризация данных анамнеза, результатов объективного и лабораторно-инструментального обследования. Проведена оценка и сравнительный анализ микробиоценоза кишечника всех групп, с применением традиционного (микробиологического) метода. Полученные результаты обработаны с применением прикладных пакетов статистического анализа (Statistica 6 0)
Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Технологии и продукты здорового питания (функциональные и лечебно-профилактические пищевые продукты)» (Москва, 2003), Юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона к 60-летию РАМН (Санкт-Петербург, 2004), XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004), VI Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2004), I Всеармейском съезде гастроэнтерологов МО РФ и пленуме гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов (Санкт-Петербург, 2005), 3-й Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И Мечникова «Современные аспекты фармакотерапии заболеваний органов пищеварения» (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской конференции «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2007), Межрегиональной гастроэнтерологической научно-практической конференции «Лечение и диагностика хронических очаговых и диффузных заболеваний печени достижениями перспективы» (Нижний Новгород, 2007).
Основные положения и результаты исследования используются в практической и учебной работе клиники ТУВ-2 Военно-медицинской академии, гастроэнтерологического центра и общетерапевтических отделений 442 Окружного военного клинического госпиталя имени З.П Соловьева, МСЧ авиапредприятия «Пулково» г Санкт-Петербурга, 1 Военно-морского клинического госпиталя. Материалы диссертации используются в учебном процессе подготовки слушателей на кафедре ТУВ-2 Военно-медицинской академии
Выполнены НИР- шифр «Камедь», «Метаболизм», «Биоценоз» ВМедА.
По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, 3 методических рекомендации
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 243 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 8 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 253 источника, из них - 130 иностранных авторов Работа иллюстрирована 68 таблицами и 25 рисунками
