Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении целиакии (обзор литературы) 15
1.1. Понятие и развитие учения о целиакии 15
1.2. Этиология, патогенез и клинические проявления целиакии 19
1.3. Метаболизм липидов при заболеваниях, связанных с синдромом мальабсорбции 33
1.4. Основные подходы к лечению целиакии 40
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика больных 43
2.2 Методы исследования 46
2.2.1. Клинические и лабораторные методы 46
2.2.2. Морфологические методы 48
2.2.3. Исследование липидов крови и желчи 48
2.2.4. Иммунологические и микробиологические методы 51
2.2.5. Статистические методы обработки данных 52
Глава 3. Клиническая, инструментальная и лабораторная характеристики клинических вариантов течения целиакии 53
3.1. Типичная форма у больных в возрасте от 18 до 22 лет 53
3.2. Клинические, морфологические и иммунологические особенности при целиакии и сопутствующих заболеваниях у больных с латентной формой заболевания в возрасте от 23 лет до 74 лет 57
3.3. Сравнительная оценка целиакии и других видов энтеропатии 67
Глава 4. Нарушения липидного обмена при целиакии 82
4.1. Уровни основных липидных фракций желчи и сыворотки крови 82
4.2. Состояние липидного обмена при целиакии с сопутствующими заболеваниями 90
Глава 5. Оценка эффективности комплексной терапии целиакии с включением препаратов «Урсосан» и «Энтеросан» 100
5.1. Комплексная терапия с назначением аглютеновой диеты и применением препаратов «Урсосан» и «Энтеросан» 100
5.2. Монотерапия препаратом «Энтеросан» в условиях соблюдения аглютеновой диеты и без неё 108
Заключение 114
Выводы 121
Практические рекомендации 123
Список литературы 124
- Этиология, патогенез и клинические проявления целиакии
- Клинические, морфологические и иммунологические особенности при целиакии и сопутствующих заболеваниях у больных с латентной формой заболевания в возрасте от 23 лет до 74 лет
- Состояние липидного обмена при целиакии с сопутствующими заболеваниями
- Монотерапия препаратом «Энтеросан» в условиях соблюдения аглютеновой диеты и без неё
Этиология, патогенез и клинические проявления целиакии
Целиакия относится к заболеваниям, этиология которых известна [39,52,64,84,97,138]. Следовательно, правильный диагноз является залогом успешного лечения, основу которого составляет диета, полностью лишенная глютена, точнее одной из его составных частей - глиадина [140,143,144].
Механизм повреждающего действия глиадина окончательно не выяснен и продолжает изучаться до сих пор. Исследования проводят в направлении изучения самого глиадина, иммунологического и морфологического ответа на введение глиадина и генетических особенностей больных целиакией.
Известен химический состав глиадина. Пшеничная мука содержит от 7 до 15% белка, 90% которого составляет глютен. В состав глютена входят четыре компонента: альбумин, глобулин, проламин и глютенин. Оказалось, что токсическим свойством, способным вызывать целиакию, обладает только проламин.
Количество проламина в различных злаках неодинаково, больше всего его содержится в просе (55%), пшенице и ржи (33 - 37%). В ячмене и овсе количество проламина не превышает 10%, в кукурузе - 6%, а в гречихе - 1% [158]. Глиадин можно разделить на 40 различных фракций, которые по электрофоретической подвижности объединены в четыре главных семейства: а-, Р", у- и со-глиадины. Наиболее токсичен а-глиадин. Интересно, что последовательность аминокислотных остатков этого пептида гомологична ряду, который имеет аденовирус-12. Другие фракции глиадина также способны вызывать целиакию. Состав и последовательность аминокислотных остатков проламина гречихи и кукурузы, не вызывающих, как известно, целиакию, существенно отличается, в частности не содержит пролина. К сожалению, идентификация токсических фрагментов глиадина и других вариантов проламина оказалась очень сложной. С помощью специальных исследований удалось расшифровать последовательность аминокислот в пептидных цепях токсических фракций а-глиадина. Дальнейшие усилия исследователей предполагается направить на попытки выведения новых сортов пшеницы, не содержащих ядовитых фракций глиадина.
Для объяснения механизма повреждающего действия глиадина предложено несколько гипотез.
Ферментативная гипотеза.
В 1957 г А.С. Frazer предположил, что у больных целиакией имеется врожденная недостаточность пептидаз или карбогидраз, расщепляющих пептиды и гликопротеиды, содержащиеся в глиадине. В результате он накапливается в просвете кишки и повреждает ее поверхность. Эта гипотеза в последующем не подтвердилась. Пектиновая гипотеза.
Лектины - это растительные белки или гликопротеиды, широко распространенные в растительной пище. Лектины могут связываться с углеводными компонентами мембран незрелых или патологически измененных энтероцитов. Реакция аналогична связыванию антигена с его антителом. Лектины связываются с незрелыми энтероцитами, что может привести к их разрушению. Предполагают, что глютен или его фракции могут присоединяться к измененным гликопротепдам поверхностных клеточных мембран и действовать как токсический лектин. Это приводит к гибели эпителиальных клеток ворсинок и вызывает ускорение клеточного обновления [231]. Таким образом, согласно этой гипотезе, первичная причина повреждающего действия глиадина заключается в дефектах синтеза гликопротеидов в клеточной мембране энтероцитов [49,57]. Гликопротеиды в эпителиальных мембранах синтезируются с участием гликозилтрансфераз. Предполагается, что ненормальные гликопротеиды, с которыми связывается глютен, образуются вследствие нарушения функции этих ферментов. Связывание глютена с поврежденными или неполноценными гликопротеидами энтероцитов может нарушать проницаемость и транспортную функцию мембран. Слабость этой гипотезы, как, впрочем, и ряда последующих, заключается в том, что невозможно провести грань между первичными поражающими факторами лектина и глютена и вторичными изменениями клеточных мембран, развивающимися у больных целиакией [136].
У больных целиакией наблюдается повышенная проницаемость слизистой оболочки тонкой кишки для мелких молекул различных Сахаров, 57Со-цианкобаламина и некоторых других веществ. Предполагают, что глютен в большом количестве проникает в слизистую оболочку, повреждает лизосомы энтероцитов и вызывает их гибель [153,155]. При морфометрии не выявлено существенного улучшения состояния слизистой оболочки на протяжении всего периода соблюдения диеты. Следовательно, кишечная проницаемость изменяется быстро и уменьшается у большинства больных после перехода на аглютеновую диету, хотя и не достигает нормального уровня до конца наблюдения, активность Т-клеток также сохраняется. Различия в показателях отдельных больных авторы объясняют различной степенью абсорбции глютена и различной степенью выраженности иммунного ответа организма. Не выяснено,- является ли повышенная проницаемость причиной или следствием заболевания [137,175,197].
Иммунологическая гипотеза
Имеется много фактов о сенсибилизации организма больных к глиадину [125,133,199]. Инфильтрация слизистой оболочки тонкой кишки больных целнакией лимфоцитами и плазмоцнтами, увеличение брыжеечных лимфатических узлов и гипоспленизм, регулярно наблюдающийся в большей или меньшей степени у больных нелеченой целнакией, также доказывает участие иммунной системы в патогенезе этого заболевания [92,96].
Согласно иммунной гипотезе патогенеза целиакии, первичным фактором повреждения слизистой оболочки тонкой кишки следует считать патологическую иммунную реакцию кишки на плотен [132]. Действительно, гистологическая картина целиакии характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки и повышенным содержанием МЭЛ. Число воспалительных клеток в слизистой оболочке не выше, чем в норме. Среди МЭЛ 80% составляют Т-клетки, из них 80 - 90% составляют супрессоры и только 10 - 20%) - Т-хелперы.
Однако до сих пор неясно, являются ли нарушения иммунитета основной причиной болезни или они развиваются вторично [225,226,232].
Генетическая гипотеза
Эпидемиологические исследования ближайших родственников больных позволили у 10%) из них выявить морфологические изменения тонкой кишки. Заболеваемость в этих семьях оказалась в 200 - 300 раз выше, чем в общей популяции населения. В среднем 14% родителей больных целиакией сами болеют этой болезнью в скрытой форме [149,177].
Механизм наследования целиакии очень сложен [145,174]. Он не следует классическим правилам Менделя и, по-видимому, относится к аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Следовательно, в патогенезе можно предполагать участие нескольких генов и факторов внешней среды [151,207]. Об этом свидетельствуют -и-многочисленные наблюдения, показывающие, что глютеновой энтеропатией болеют не обязательно оба монозиготных близнеца. Конкордантность составляет примерно 70%, у HLA-идентичных лиц - 30%. На возможную роль внешних факторов, в частности вирусов, указывают значительные колебания заболеваемости целиакией у детей в регионах, подвергнутых тщательным эпидемиологическим обследованиям.
В опытах in vitro и in vivo установлено, что фракции глютена обладают антигенными свойствами. Это, тем не менее еще не является доказательством их энтеротоксического действия. Считается, что в мембране энтероцитов имеются генетически детерминированные специфические рецепторы в местах связывания глютена. Длительный контакт глютена со слизистой оболочкой кишки может сопровождаться персистенцией антигенов и непрерывной иммунологической реакцией.
Подтвержденных доказательств наличия специфических глютеновых рецепторов не получено. По-видимому, при целиакии происходит первичное разрушение эпителиоцитов, макрофагов и лимфоцитарных мембран, которые содержат глютеновые рецепторы. Эти рецепторы ассоциируются с HLA-антигенами. Дефекты мембран энтероцитов могут быть связаны со структурами гликопротеидных комплексов, которые имеют повышенную чувствительность к лектинам.
Другая гипотеза, согласно которой нормальное всасывание глиадина вызывает ненормальный иммунный ответ, основана на генетических наблюдениях [48,187]. Были представлены доказательства, что иммунный ответ на глиадин находится под контролем двух генов. Эти гены расположены в ГКГС и детерминируют реакцию на глиадин.
Клинические, морфологические и иммунологические особенности при целиакии и сопутствующих заболеваниях у больных с латентной формой заболевания в возрасте от 23 лет до 74 лет
Наиболее характерным симптомом ГЭП у 131 из 140 больных в возрасте от 23 до 74 лет явилась диарея. Частота стула у 75 больных (57,2%) не превышала 3 раз в сутки, у 39 (29,8%) - была 4-5 раз в сутки, у 12 пациентов (9,2%) - 6 - 10 раз в сутки, у 5 человек (3,8%) диарея была чаще 10 раз в сутки. Полифекалия (свыше 300 г/сут) наблюдалась у 83 человек (63,3%о), а у 6 больных (4,6%) она достигала 1-2 кг/сут. Клинической особенностью латентной формы целиакии у взрослых в описываемой группе явилось то, что у 42 больных (32,1%) полифекалии не отмечалось. На водянистую диарею жаловались 35 больных (26,7%), у остальных 96 (73,3%) - отмечался кашицеобразный стул. Вздутие живота и урчание в нем в той или иной степени беспокоили всех больных.
У 38 пациентов (29%) была снижена масса тела. Из них у 29 человек (76,3%) дефицит массы составлял не более 5 кг, у 9 пациентов (23,7%) дефицит был от 5 до 10 кг. 8 человек (6,1%) имели превышение массы тела до 30% . У остальных 85 пациентов (64,9%) масса тела была в пределах нормы.
33 пациента жаловались на ноющие и схваткообразные боли в животе (25,2%). Тупые боли в правом подреберье отмечали 13 (9,9%) больных. У 77 человек (58,8%о) наблюдалось изменение аппетита, в основном его снижение.
43 пациента (32,8%) жаловались на повышенную утомляемость и периодическую головную боль, 68 (51,9%») отмечали повышенную раздражительность.
Сухость и шелушение кожи отмечены у 74 больных (56,5%). Реже развивались геморрагические поражения, связанные с дефицитом витамина К (4 больных (3,1%)), и пеллагроидная пигментация, связанная с дефицитом витамина РР у 2 больных (1,5%). Трофические изменения ногтей выявлены у 69 (52,7%о) больных.
Чаще всего из клинических симптомов недостаточности кальция отмечались парестезии у 23 больных (17,6%) и судороги у 4 (3,1%), костные и мышечные боли у 9 (6,9%). При лабораторных исследованиях у 47 больных (35,9%) определялась железодефицитная гипохромная анемия. Снижение уровня кальция в сыворотке крови отмечено у 27 больных (20,1%), магния — у 5 (3,8% случаев). Гипопротеинемия выявлена у 4 больных (3,1%).
При исследовании биохимического состава крови у 15 больных (11,5% случаев) выявлено повышение активности аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ), как правило, не превышающие 2 норм. Наиболее часто повышение уровня аминотрансфераз наблюдалось у больных с впервые выявленной ГЭП - у 11 больных (8,4%о случаев). Содержание АсАТ у этих пациентов колебалось от 45 до 65 Ед/л, а АлАТ - от 43 до 87 Ед/л.
Для определения зависимости между частотой обнаружения гипераминотрансфераземии и степенью тяжести СНВ проанализирована активность аминотрансфераз у 43 больных с впервые выявленной ГЭП (25 пациентов с II степенью и 18 - с III степенью). У больных с I степенью тяжести СНВ гипераминотрансфераземии не выявлено. В группе больных со II степенью тяжести СНВ повышение активности аминотрансфераз отмечалось у 6 пациентов (4,6%), с III степенью тяжести - у 9 больных (6,9%).
Уровень билирубина был повышен у 11 из ІЗІбольного и составлял не более двух норм. У 20 из 130 больных при УЗИ обнаружены признаки диффузного поражения печени в виде неоднородной гиперэхогенности ткани и ослабления видимости сосудистых структур.
Патология, сопутствующая целиакии, представлена в таблице 1 и на рисунке 2.
Анализ сопутствующей патологии при установленном диагнозе целиакии позволил выявить основные системы, вовлеченные в патологический процесс. К ним относятся: гепатобилиарная, мочевыделительная системы, желудочно-кишечный тракт, кроветворная система (анемия). Так, в большинстве случаев проявляется участие печени и желчного пузыря: желчнокаменная болезнь (10), полипы желчного пузыря (5), жировой гепатоз (6), гепатоптоз (10). У 33 пациентов диагностировали нефроптоз, кисты почек (8), мочекаменную болезнь (6) и другие заболевания почек (7). У 15 больных отмечена язвенная болезнь 12-перстной кишки, но не желудка, в котором в редких случаях (4) обнаружены полипы. Среди пациентов с целиакией часто (72) встречается лактазная недостаточность. Большой удельный вес среди сопутствующей патологии составляет железодефицитная анемия - 12,27% (47). Участие верхних отделов пищеварительной системы ограничено: в 2 случаях выявлены только подслизистое образование и дивертикул пищевода.
Среди акушерской патологии в анамнезе относительно часто встречаются выкидыши (5 женщин). У 6 больных целиакией выявлена экзема и у 5 другие дерматиты. Аутоиммунный тиреоидит выявлен у 4 больных целиакией (только у женщин). Относительно редкая патология, сопутствующая целиакии (синдром Марфана, синдром Сьегрена, системная склеродермия) выявлена у 4 больных.
Таким образом, при целиакии наиболее часто встречаются сопутствующие заболевания печени, желчного пузыря, двенадцатиперстной кишки, почек, анемия, гиполактазия. В формировании развития нарушенного кишечного всасывания нутриентов в тонкой кишке, в определенной степени, участвует гепатобнлнарная система и процессы, обеспечивающие переваривание нутриентов в желудке. Роль гепатобилиарной системы в развитии целиакии обсуждается в настоящее время в литературе. В настоящей работе этому вопросу также уделено внимание, в основном с позиции изучения липидного обмена.
В диагностике большинства заболеваний тонкой кишки решающее значение имеет гистологическое исследование [73,75,85,141,191]. Это исследование стало возможным с появлением специальных зондов [58,59,141], позволяющих получать прицельные биоптаты, с последующим установлением диагноза [56,173]. При визуальном исследовании во время проведения интестиноскопии у больных с основными клиническими проявлениями заболевания кишечника у 47 из 116 пациентов обнаруживали признаки атрофии слизистой оболочки тонкой кишки [59,85].
В полученном биопсийном материале слизистой оболочки нисходящего (залуковичного) отдела 12-перстной кишки с признаками хронической энтеропатии отмечалось уплощение ворсинок, повышенное содержание МЭЛ, усиленная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки и другие характерные признаки для установления диагноза целиакии (рис. 3). В тоже время у 21 больного указанные морфологические признаки были менее выражены (рис. 4), поэтому для уточнения диагностики нами проводились дополнительные серологические методы определения титра антител к а-глиадину в IgA и IgG. Указанные изменения отмечались как в залуковичном отделе 12-перстной кишки, так и тощей кишке. При этом заметных различий по степени выраженности атрофии между указанными отделами тонкой кишки не выявлено. Изучение биоптатов, полученных из этих отделов показало, что у больных с глютеновой энтеропатией гистологические изменения слизистой оболочки тощей и 12-перстной кишки по существу идентичны. Целиакия у больных протекает со стойким СНВ 1-ІЙ степени тяжести, которая характерно оценивается по гистологическим результатам, причем у больных с тяжелым течением заболевания в той или иной степени поражается вся тонкая кишка с начальным преимущественным поражением проксимальных отделов тонкой кишки, что отмечают и другие авторы [56,59]. Учитывая большую практику современных подходов к диагностике целиакии, сделаны выводы о том, что при глютеновой энтеропатии патологические изменения в тощей и двенадцатиперстной кишке идентичны, поэтому мы считаем, что при проведении энтероскопии достаточно исследования залуковичного отдела 12-перстной кишки.
Результаты морфологического изучения слизистой оболочки двенадцатиперстной и тощей кишки свидетельствовали о наличии у большинства больных атрофического дуоденита и/или еюнита либо субатрофического процесса в дуоденум и/или в тощей кишке, что является диагностическим критерием глютеновой энтеропатии.
Состояние липидного обмена при целиакии с сопутствующими заболеваниями
В последние годы при установлении диагноза целиакиии уделяется внимание функциональному состоянию гепатобилиарной системы, вовлекаемой в патологический процесс у 93% детей при ГЭП [11,22,29,182]. Данный подход к оценке состояния органов и тканей гепатобилиарной системы при целиакии не случаен, т.к. основные биохимические компоненты, синтезирующиеся в гепатоцитах, и накапливающиеся в пузырной желчи, в частности ЖЕК, оказывают непосредственное влияние на степень утилизации нутриентов в энтероцитах, причем как в положительном так и отрицательном вариантах [106,116,135]. Необходимость параллельного с общепринятыми морфологическими (биопсия) и серологическими методами выявления целиакии, изучения показателей липидного обмена является важной задачей для характеристики синдрома мальабсорбцни, возникающей при многочисленных заболеваниях тонкой кишки, в том числе при целиакии [106,186,222].
Нарушение процессов всасывания липидов в кишечнике сопровождалось стеатореей смешанного типа у большинства больных целиакией (78%) и у трети больных другими видами хронических энтеропатии (33%). Потеря общих липидов с калом за сутки у больных с целиакией составила 25,3±3,6г (р 0,05), у больных хронической энтеропатией - 15,5±5±1,8г (р 0,05). У части тяжелобольных стеаторея достигала 68,5±6,4г в сутки. У большинства больных целиакией (83%) и хронической энтеропатией (77%) отмечено снижение общих липидов сыворотки крови -3,97±0,8 г/л (р 0,05) и 5,3±1,1 г/л (р 0,05) соответственно, при норме 7,65±1,8 г/л. Низкий уровень липидов и холестерина (до 3,11±0,32 ммоль (р 0,05) при целиакии и до 3,89±0,54 ммоль (р 0,05) при энтеропатиях, при норме 4,73±0,58 ммоль), помимо расстройства всасывания в тонкой кишке, объясняется ускоренным пассажем жира через кишечник и влечет за собой повышенный расход в организме общих липидов как энергетического материала.
В липопротеидном спектре крови выявлено статистически значимое снижение уровней а-липопротеидов у больных целиакией до 2,1±2,54%, хронической энтеропатией до 23,6±2,25% при норме 29,13±1,15%, р липопротеидов при целиакии при целиакии до 39,65±3,43%, хронической энтеропатией до 34,35±2,35% при норме 26,43±1,54%.
Проведенная оценка функционального состояния гепатобилиарной системы свидетельствовала о вовлечении ее в патологический процесс у 33% пациентов при глютеновой энтеропатии наряду с дискинезией желчевыводящих путей (42%) с преобладанием гипотонии желчного пузыря (60%). Как правило, на фоне холестатических процессов в 23% случаев выявлялась дискриния желчного пузыря и в 25% - хронический холецистит. Из 140 больных целиакией в фазу обострения наблюдалось 29 человек, которые направлялись на стационарное лечение в клиники города и области. Исходные, перед госпитализацией, показатели уровней билирубина в порции В и С значительно (в 3 и 3,4 раза соответственно) различались с контролем (табл.4). Аналогичное снижение в порциях В и С желчи определено для превалирующей в желчи холевой кислоты и холестерина, в связи с чем холато-холестериновый коэффициент (ХХК) в порции В в 1,8 раза превышал контрольный показатель (5,1±1,3 и 2,9±0,2, р 0,001). Именно в этой группе выявлены камни в желчном пузыре пациентов и установлен диагноз - ЖКБ. При этом отмечается, что ХХК в печеночной порции желчи не отличается от контрольного (2,1±0,4 и 2,0±0,2, р 0,05), из-за специфического соотношения между уровнями холестерина и ЖЕК, обеспечивающего нелитогенный характер липидов печеночной желчи. Формированию конкрементов вероятно способствует гипомоторный тип при дискинезии желчевыводящих путей у данных наблюдаемых больных, застой желчи в желчном пузыре. По результатам эхографии в этот период заболевания были установлены холестатическне изменения в желчевыделительпои системе. У этих больных концентрация одного из основных показателей холестаза - ЩФ в порции С составила в среднем 3,42±0,64 мккат/л, что в 2,3 раза выше контрольного показателя (1,51±0,2, р 0,05), а в порции В в 1,6 раза (20,3±3,1 мккат/л и 12,6±0,9мккат/л, р 0,05). В тоже время у ряда больных (5 человек) в этот период показатели ЩФ в желчи двух порций недостоверно различались с контрольными. Полученные нами данные согласовывались в основном с общеизвестными, согласно которым холестатическне процессы в гепатобилиарной системе сопровождаются нарастанием уровня гидролитических ферментов: ЩФ и у-ГТП [22,100,110,132]. Возможно, что повышение активности ЩФ в изучаемых средах в фазу обострения целиакии связано с активацией ферментной активности в гепатоцитах [67,94,102]. В тоже время показатель уровня ЩФ может варьировать в широких пределах от контрольного уровня, что связано, вероятно, с участием в ее синтезе тонкой кишки. ЩФ не является ферментом специфичным только для тонкой кишки, но именно здесь она вырабатывается в количестве, превышающем синтез в других органах и тканях более чем в 200 раз. При целиакии возможно угнетение синтеза данного энзима энтероцитами вследствие развивающихся субатрофических и атрофических процессов в слизистой оболочке тонкой кишки. Некоторая активность ЩФ в гепатоцитах, таким образом, может нивелироваться угнетением в энтероцитах, создавая в целом разнохарактерную степень ее выраженности при целиакии.
В период обострения заболевания значительно (в 4,2 раза) уменьшается содержание желчных кислот в порции В за счет всех, кроме ТХ кислоты, их составляющих (табл.5). Содержание гликоконъюгатов ХК, ХДХ, ДХ и ТХД с ТДХ кислот уменьшалось в 5-7 раз. Количество ТХ кислоты не изменялось, однако это не может быть постоянным фактом, возможна биохимическая неточность расчета этого, наиболее варьируемого показателя, имеющего большой статистический диапазон (11,43±4,19). В порции С этот показатель для ТХ кислоты в 3,3 раза меньше соответствующего контрольного, равно как н все другие уровни конъюгировнных тауро- и глико-кислот. Общее количество КЖК снижено в 4,7 раза (2,24±0,9 и 10,5±1,0, р 0,001); ТХДХ и ТХХ - в 5,9 раз; ГХ - в 4 раза, а ГХДХ и ГДХ - в 5,6 раз. Как в порции В, так и в порции С сохранялось постоянство соотношений Г/Т и ЗОН/20Н. Исключение составил показатель ЗОН/20Н в порции С, незначительно, но достоверно превышающий контрольный (1,17±0,28 и 0,75±0,03, р 0,05). Указанное постоянство расчетных показателей Г/Т и ЗОН/20Н связано с одновременным и однонаправленным снижением составляющих пропорции желчных кислот для данных расчетов, которые свидетельствуют о малой информативности указанных коэффициентов (Г/Т и ЗОН/2 ОН), как в фазу обострения, так и в фазу неполной клинико-лабораторной ремиссии (табл.5). В данную фазу заболевания общее количество ЖЕК в пузырной желчи (В) увеличивается с 15,4±3,1 г/л до 43,8±5,4 г/л, т.е. в 2,8 раза (р 0,05), но остается на более низком, чем в контроле (64,2±5,6 г/л) уровне (р 0,05). В меньшей степени, чем в порции В отличается увеличение кислот в порции С (в 2 раза) равно не достигающего контрольного показателя (10,5±1,0 г/л). Увеличение всех составляющих ЖЕК в желчи печени и желчного пузыря в фазу неполной клинико-лабораторной ремиссии, определяемое у 28 пациентов, характеризует состояние при целиакии в латентном периоде. При этом сохраняются сниженные уровни билирубина в порциях В и С и холестерина в порции В н количество холевой кислоты в порции С (табл 4). Расчет ХХК показывает существенное повышение: в 2,9 раза в порции В (8,4±1,8 и 2,9±0,2, р 0,01) и в 1,8 раза в порции С (3,5±0,7 и 2,0±0,2, р 0,05), что свидетельствует о сохранении литогенных свойств желчи и потенциальной возможности развития хронического холецистита как калькулезного, так и бескамешюй ее форм. Учитывая, что целиакия сопровождается более чем в 62% изменениями в желчевыводящей системе, нами проведена сравнительная оценка спектров основных составляющих желчь-ЖЕК, в зависимости от вида дискинезии при дискринии желчного пузыря и хроническом бескаменном холецистите, (табл 6).
Спектр конъюгированных ЖЕК в порциях В и С при целиакии с сопутствующей дискинезией желчевыводящих путей в зависимости от гипо-ипшермоторного типа был однотипен. Как у 33 больных с гипотипом, так и у больных с гипертипом дискинезии уровни ТХ, ГХ и их видов не различались между собой, что свидетельствует об однонаправленной функции гепато-билиарной системы в поддержании уровней липидов вне зависимости от типа дискинезии при целиакии.
В период неполной клинико-лабораторной ремиссии у 26 пациентов активность ЩФ как в пузырной желчи, так и в печеночной порции дуоденального содержимого в целом сохранялась на повышенном, но более низком уровне, чем в период обострения (16,3±0,9 и 20,3±3,1 мккат/л (В); 2,7±0,4 и 3,42±0,64 мккат/л (С), р 0,05), что может быть обусловлено повышением уровня ЖЕК в желчи как печеночной, так и в желчном пузыре. Известно, что такие ферменты как ЩФ, 5-нуклеотидаза, лейцинаминопептидаза, образующиеся в цитоплазматической мембране клеток, выстилающих желчный тракт, выделяются в желчь в ответ на синтез холатов. При сниженном или крайне низком пуле ЖЕК, выход указанных ферментов в просвет билиарных канальцев резко снижен и может восстановиться только при нарастании холесекреции [61,67,124,129,130,148].
Монотерапия препаратом «Энтеросан» в условиях соблюдения аглютеновой диеты и без неё
Важнейшим методом диагностики целиакии, как нами неоднократно подчеркивалось, является морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки, определение в сыворотке крови антител к а-фракции глиадина, ретикулину, эндомизию и тканевой трансглютаминазе. В то же время различные изменения лабораторных показателей общеклшшческих исследований не характерны для целиакии. Они лишь отражают степень нарушений метаболических процессов в связи со сниженной всасывательной функцией тонкой кишки [8,46,76,82,218,226].
Вовлечение в патологический процесс тонкой кишки приводит к развитию синдрома мальабсорбции различной степени выраженности, при этом наиболее выражены и рано возникают изменения липидного обмена.
Нарушение липидного обмена при изучаемой нами патологии обусловлено рядом факторов, в том числе расстройством процессов кишечного всасывания и пищеварения, функциональными изменениями со стороны пищеварения, функциональными изменениями со стороны печени и других органов пищеварения, с развитием дисбактериоза в проксимальных отделах тонкой кишки, нарушающего конъюгацию ЖЕК, участвующих в процессах всасывания липидов в тонкой кишке [55,184,206,223].
Учитывая известную роль липидов в процессе жизнедеятельности организма, участие кишечника в их метаболизме при таком хроническом заболевании как целиакия, сохраняется актуальным вопрос поисков эффективных методов ее лечения с использованием препаратов, включающих природные желчные кислоты [18].
С этой целью в данной работе изучен ряд эффектов нового отечественного препарата "Энтеросан", который по данным экспериментальных исследований обладает антиадгезивным и бактериостатическим эффектами, угнетает процессы брожения, гниения, оказывает желчегонное действие, стимулирует экскреторную функцию поджелудочной железы, способствует расщеплению и всасыванию липидов.
Препарат «Энтеросан капсулы 0,3г» (ФСП № 42-0308-1450-01, per. № 001112/02-2002, производитель ЗАО «Медминипром») создан из покровной пластины мышечного желудка кур, предназначен для нормализации процессов пищеварения при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы. Применение высушенной и измельченной в порошок кутикулы уходит корнями в глубокую древность. Упоминание о том, что «это прекрасное средство при любых поносах, даже кровавых и дизентерии» встречается в рецептах персидских лечебников. В России описание средства для лечения дизентерии, болезни печени и желудка «как самого старого, самого нового, самого эффективного» можно найти в лечебниках 1882 г.
Механизм действия препарата обусловлен биологическими свойствами и химическим составом исходного сырья, из которого он вырабатывается.
В каждой капсуле содержится только биологически активная субстанция массой 0,3г, при этом отсутствуют балластные вещества и наполнители.
В результате проведенных разработчиками препарата исследований полученной субстанции выявлены следующие биологические составляющие: нейтральные углеводные компоненты, свободные катионные белки, сульфгидрильные группы цистеина, гликопротеиды, гликозаминогликаны, желчные и нуклеиновые кислоты, сиаломуцины, протеолитические ферменты. Все эти составляющие занимают особое место среди природных действующих веществ в ЖКТ, т.к. сходны по качественному составу, функциональной активности с макромолекулами человеческого организма, имеющими физиологическое значение. К ним относятся:
1. Сналомуцины (содерж. 8%) оказывающие энтеропротективное действие, восстанавливающие преэпителиальный барьер и защищающие от воздействия повреждающих факторов (ксенобиотики, токсины, соли тяжелых металлов, радионуклиды, химиопрепараты, гормоны, патогенная микрофлора и т.д.).
2. Гликозаминогликаны представленные в основном кислыми мукополисахаридами (содерж. 20%), при этом до 6,8% из них составляет хондроитинсульфат. Они активизируют течение окислительно-восстановительных процессов, связанных с внутриклеточным, пристеночным и внутриполостным пищеварением. Активные анионные группы хондроитинсульфата обуславливают сорбционные и адсорбционные свойства препарата. Мукополисахариды обладают общими детерминантами с экзополисахаридами пилей грамотрицательной энтеропатогенной микрофлоры, что обеспечивает их адгезию и элиминацию из кишечника на поверхности препарата.
3. Желчные кислоты (16% по холевой кислоте), конъюгированные в основном с таурином, поэтому не вызывают раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Способствуют перевариванию жиров, стимулируют секрецию слизи и экскреторную функцию поджелудочной железы (тест на эластазу), являются индукторами желчеобразования, стимулируют секрецию слизи, растворяют мелкие холестериновые камни, обладают холелитолитическнми свойствами. Кроме того, предупреждают избыточный рост бактериальной флоры в тонкой кишке, что подтверждает их бактериостатическое и бактерицидное действие. Обладая поверхностно активными свойствами, уменьшают метеоризм.
4. Протеолитические ферменты, способствующие нормализации пищеварения, стимулирующие экскреторную функцию поджелудочной железы.
Согласно изначальной инструкции препарат рекомендован при остром и хроническом гастрите, энтерите, колите, хроническом панкреатите с нарушением процессов пищеварения, синдромах мальдигестии и мальабсорбции, дисбактериозе, синдроме раздраженного кишечника, синдроме короткой кишки, атопической бронхиальной астме. Нами впервые он применялся для лечения целиакии.
Энтеросан назначался согласно инструкции внутрь за 15-20 минут до еды с небольшим количеством воды по 1 капсуле (0,3г) 3 раза в день в течение 20 дней.
С профилактической целью препарат рекомендуется принимать по 1 капсуле (0,3г) 2 раза в сутки в течение 30 дней. При необходимости курс профилактического лечения повторяется.
Известно, что препарат «Энтеросан» представляет собой эффективный препарат для лечения острой и хронической патологии ЖКТ, сопровождающейся нарушениями процессов пищеварения. На фоне приема энтеросана отмечена тенденция к положительным сдвигам в составе экосистемы толстой кишки. Выявлено изменение метаболической активности облигатной микрофлоры кишечника, качественного состава микрофлоры и анаэробно-аэробных взаимоотношений. Установлено усиление расщепления и всасывания жиров в кишечнике, определяемое по времени транзита карболена по ЖКТ. При этом разработчики имеют сведения о том, что энтеросан характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием побочных реакций.
У 135 из 140 больных, получавших энтеросан, препарат хорошо переносился, и каких-либо побочных явлений не было зафиксировано. У 2 человек отмечалось появление тошноты, у 2 - появление запора и болей в животе, у 3 - усиление метеоризма. В этих случаях приём препарата прекращался, после чего эти эффекты исчезали. При оценке влияния энтеросана на основные клинические симптомы было отмечено уменьшение интенсивности или полное купирование диареи к концу курса лечения у 130 больных. При этом усиления диареи ни у кого из исследуемых больных не отмечалось. Уменьшение или исчезновение симптома метеоризма фиксировалось у 133 больных, а уменьшение чувства тяжести в эпигастрии -у 106 больных. У всех больных обнаружено изменение микрофлоры толстой кишки разных типов: уменьшение количества эшерихий и появление их условно-патогенных и неполноценных штаммов - гемолизирующих, лактозонегативных и низкоферментирующих, снижение или полное исчезновение бифидобактерпй и лактобактерий на фоне избыточного роста условно-патогенных микроорганизмов рода протея, клебсиелл и грибов. После проведённых курсов лечения у больных не наблюдалось ухудшения состояния микрофлоры. Действие энтеросана на восстановление толстокишечного биоценоза было расценено как хорошее у 21 больного, как сомнительное у 9 больных, а влияние на состояние микрофлоры не было обнаружено у 15 больных. Отмечается безусловная тенденция преимущественного увеличения бифидофлоры, причём даже в тех случаях, когда исходного снижения не выявлялось. В меньшей степени определялось увеличение титра фекальных энтерококков на фоне лечения. Эти тенденции следует рассматривать как восстановление сапрофитной облигатной микрофлоры.
Жирнокислотный спектр общих липидов крови у всех больных, прошедших курс лечения энтеросаном изменялся неоднозначно, но имел явную тенденцию к формированию спектра, соответствующего I и II степени тяжести синдрома мальабсорбции. Так у 22 из 28 больных с III степенью тяжести синдрома мальабсорбции Кт определялся в пределах 0,67 — 0,88, у 5 больных - в пределах 0,9 - 1,0, у одного больного - 0,49, т.е. не изменился. Энтеросан назначался на фоне соблюдения безглютеновой диеты, однако многие пациенты ее строго не соблюдали. Тем не менее, прием энтеросана и у этих лиц (78 человек) через 2-3 недели оказал положительный эффект по клиническим и биохимическим показателям. У лиц, соблюдающих только аглютеновую диету, улучшение клинической симптоматики наблюдается позднее, обычно через 6-12 недель.
