Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14
1.1. Общая схема стероидогенеза 14
1.2. Особенности синтеза стероидных гормонов
в гонадах 16
1.3. Ферментопатии биосинтеза стероидных гормонов в коре надпочечников 18
1.4. Дефицит 21 а-гидроксилазы как причина врожденной
1.5. Метаболические дефекты при дефиците 21а-гидроксилазы 23
1.6. Особенности гормонального фона при врожденной дисфункции коры надпочечников 27
1.7. Изменения функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси при врожденной дисфункции коры надпочечников 30
1.8. Недостаточность 1 Ш-гидроксилазы 32
1.9. Дефицит ЗВ-гидроксистероиддегидрогеназы 33
1.10. Формы врожденной дисфункции коры надпочечников 35
1.11. Обобщающие сведения о врожденной дисфункции коры надпочечников 37
1.12. Влияние стероидных гормонов на центральную нервную систему 39
1.12.1. Рецепция и влияние эстрогенов 42
1.12.2. Влияние прогестерона в цнс 45
1.12.3. Влияние андрогенов в цнс 46
1.12.4 Рецепция и влияние глю ко корти ко идо в в центральной нервной системе 50
1.13. Гонадотропины 52
1.13.1. Основные эффекты ФСГ и ЛГ 54
1.13.2. Регуляция секреции гонадотропинов 58
1.13.2.1. ГнРГ 59
1.13.2.2. Иные регуляторы секреции гонадотропинов 60
1.14. Пролактин 61 1.14.1. Регуляция секреции пролактина 65
1.15. Аденомы гипофиза 69
1.16. Заключение к главе I 77
Глава II. Материал и методы. 79
2.1. Этапы обследования больных, вошедших в основную группу 80
2.2. Контрольная группа «практически здоровых» лиц 84
2.3. Характеристика методов исследования
2.3.1. Особенности определения гормонов 84
2.3.2. Магнитно-резонансная томография 86
2.4. Статистический анализ 86
Глава III. Собственные результаты
3.1. Общая характеристика обследованной группы 88
3.2. Результаты гормональных исследований у женщин с неклассическими формами ВДКН 97
3.3. Гонадотропины и пролактин у женщин с ВДКН 108
3.4. Характеристика гормонального фона у мужчин с неклассическими формами ВДКН неклассическими формами ВДКН 112
3.5. Особенности тиреоидного статуса у женщин и мужчин с неклассическими формами ВДКН
3.6. Результаты МРТ головного мозга при неклассических формах ВДКН 120
3.7. Клинические примеры 123
3.8. Резюме к главе III 132
Глава IV. Обсуждение собственных результатов
4.1. Влияние избытка надпочечниковых стероидов у больных с неклассическими формами ВДКН на секрецию пролактина 133
4.2. Влияние дисбаланса стероидов при неклассических формах ВДКН на секрецию гонадотропинов 139
4.3. Анализ репродуктивно-метаболичесикх нарушений при неклассических формах ВДКН 143
4.4. Анализ состояния гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной оси при неклассических формах ВДКН 146
4.5. «Постпилюльная аменорея» как вариант гиперпролактинемии вследствие действия хронического избытка прогестинов 148
4.6. Анализ результатов МРТ головного мозга 150 Заключение 153 Выводы 173 Практические рекомендации 157 Список сокращений 158 Список использованной литературы 159
- Общая схема стероидогенеза
- Особенности определения гормонов
- Результаты МРТ головного мозга при неклассических формах ВДКН
- Влияние избытка надпочечниковых стероидов у больных с неклассическими формами ВДКН на секрецию пролактина
Введение к работе
Актуальность проблемы
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) - самое распространенное наследственное заболевание (Kovacs J. et al., 2001; Pang S. Y., 2003). Частота ВДКН имеет определенную зависимость от национальных и этнических факторов, но в целом среди лиц белой расы составляет 0,01% (Speiser P. W. et al., 2003). Среди иберийской, кавказской популяции и у евреев ашкенази частота ВДКН значительно выше и равна 3,7% (1:27) (Balsamo A. et al., 2000).
Хотя заболевание по типу наследования рассматривается как аутосомно-рецессивное, т. е. теоретически гетерозиготы должны быть здоровы, современные исследования убедительно показали, что у гетерозиготных носителей дефектных генов отмечается необычное увеличение 17а-гидроксипрогестерона (17-ОНП) при выполнении стимуляционных проб с введением АКТГ и при остром стрессе (Lavin N. et al., 1998). Другими словами, гетерозиготы по ВДКН имеют существенное изменение гормонального фона, проявляющееся в полной мере в любых стрессовых ситуациях.
Результаты многолетних популяционных исследований, выполненных P. W. Speiser (2003), показали, что больные с так называемой «неклассической» формой ВДКН, когда отсутствует клиника сольтеряющего синдрома и острой недостаточности кортизола, составляют от 1 до 3% популяции в США. У большинства из них в период детства и пубертатного периода ошибочно диагностировались идиопатическое преждевременное половое созревание, кисты яичников, «опухоли» яичек, опухолевые образования коры надпочечников, яичниковая гиперандрогения.
По данным Н. Н. Lee (2000), гетерозиготы по ВДКН встречаются с частотой 12:1000, причем у 50% из них была выявлена клинически значимая форма гиперандрогении. Вообще частота гетерозиготности по ВДКН оказалась существенно выше теоретически рассчитанной (Fitness J. etal., 1999).
Известно, что грубые ошибки случаются даже при диагностике классических форм ВДКН - сольтеряющей и ранней вирилизующей (Speiser P. W. et al., 2001), диагностика же неклассических, или стертых, по отечественной номенклатуре, форм ВДКН вообще представляет больное место современной эндокринологии.
Причины _ неудовлетворительной диагностики ВДКН, в особенности ее поздних и неклассических форм, понятны: во-первых, это недостаточный уровень знаний врачей о ВДКН, связанный с высокой сложностью проблемы и определенной изощренностью необходимых лабораторно-диагностических приемов. Во-вторых, традиционное отношение к врожденным заболеваниям как к раритету отодвигает на последний план ВДКН в ряду дифференциальной диагностики эндокринопатий, приводящих к бесплодию (Резников А. Г. соавт., 2002). В-третьих, ВДКН как нозологическая форма попадает в своего рода «разрыв», возникший на стыке классической эндокринологии и гинекологической эндокринологии. Многие отсроченные, действительно поздние, проявления ВДКН у женщин рассматриваются как самостоятельные заболевания (например, синдром поликистозных яичников, склерокистоз, дисменорея и аменорея, бесплодие). ВДКН у мужчин практически не диагностируется, если не сопровождается синдромом потери соли (LavinN., 1994).
Несмотря на то, что в обсуждении проблем бесплодия у женщин неизменно присутствует раздел по гиперандрогениям, лишь в небольшом числе работ рассматриваются реальные патогенетические механизмы влияния андрогенов на репродуктивные функции у женщин. Еще более распространенной ошибкой является переоценка частоты первичных яичниковых гиперандрогений, особенно отечественными авторами (Сметник В. П. с соавт., 1999).
Сложная патобиохимия ВДКН, высокая вариабельность гормональных изменений функции коры надпочечников привели к тому, что врачи не стремятся к выявлению полной картины нарушений гормонального гомеостаза, ограничиваясь по возможности лежащими на поверхности клинико-лабораторными парадигмами: «гиперандрогения», «недостаточность лютеиновой фазы», «идиопатическая гиперпролактинемия». В реальной практике чрезвычайно редко используется даже синдромальный принцип диагностики, например, практически никогда не ставится диагноз синдрома Форбса - Олбрайта при наличии одновременно гиперпролактинемии и гиперандрогений, не дифференцируются формы гипергонадотропного гипогонадизма.
В современной литературе лишь незначительное количество работ посвящено влиянию надпочечниковых стероидов на высшие регуляторные отделы эндокринной системы человека - гипоталамус и гипофиз. Исследовательские работы в основном касаются экспериментальных влияний андрогенов и эстрогенов на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH) и гонадотропинов у крыс и крупного рогатого скота. Практически совершенно не проанализирована роль неклассических форм ВДКН как первопричины сложного комплекса мультиэндокринных расстройств, хотя некоторые западные исследователи отмечают, что «ВДКН -настоящий континуум эндокринно-метаболических нарушений» (SpeiserP. W. etal.,2001).
Исходя из теоретических соображений, недопустимо рассматривать ВДКН как частную моноэндокринопатию, ибо при любой ее форме наблюдается искажение баланса как минимум прогестинов, эстрогенов и андрогенов, т. е. стероидов, активно участвующих в регуляции высших звеньев репродуктивной системы. Однако ни в одной из известных нам работ ВДКН не рассматривалась как мультиэндокринопатия. В лучшем случае речь шла о возможности надпочечниковых андрогенов непосредственно подавлять функцию яичников.
До сих пор не получили патобиохимического обснования многочисленные случаи сочетания повышения ДЭАС и пролактина (синдром Форбса-Олбрайта), хотя все исследователи единодушны в том, что «нет никаких доказательств влияния пролактина на стероидогенез в коре надпочечников» (Yen С. С. et al., 2002). Для нас принципиальное значение имеет факт, что гиперандрогения при синдроме Форбса-Олбрайта подавляется в большинстве случаев глюкокортикоидами (Yen С. С. et al., 2002). Отметим, что указанный синдром встречается у 40% больных с гиперпролактинемиями, в том числе и больных с микроаденомами гипофиза, и при так называемой идиопатической гиперпролактинемии.
Вообще центральные последствия хронического дисбаланса андрогенов, эстрогенов и прогестинов практически не были предметом специального изучения, хотя о воздействии некоторых стероидов (аналогов прогестагенов и эстрогенов) накоплено немало данных. Прежде всего - это информация о влиянии разных классов синтетических аналогов половых стероидов на секрецию гонадотропинов, с позиций оценки их возможного фармакологического применения в качестве оральных контрацептивов и гормонзаместительной терапии. Однако применительно к ВДКН не использована даже такая возможность оценить роль надпочечниковых стероидов в развитии стойких нарушений функции гипоталамо-гипофизарной системы.
Нам не встречались работы, в которых была бы показана связь между неклассическими формами ВДКН и развитием хронического дисбаланса гонадотропных гормонов и пролактина. Однако подобное исследование имело бы, на наш взгляд, принципиальное значение для понимания патогенеза таких распространенных причин бесплодия или сниженной фертильности женщин, как хроническая ановуляция, синдром поликистозных яичников, недостаточность лютеиновой фазы цикла.
Цель работы: Выявить роль надпочечниковых стероидов (андрогенов и гестагенов) у женщин и мужчин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников в патогенезе гипоталамо-гипофизарной дисфункции и нарушений фертильности.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Провести исследование стероидного пула плазмы крови у больных с нарушениями фертильности при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и выделить основные биохимические варианты нарушений баланса стероидных гормонов.
Определить уровни гонадотропинов и пролактина в зависимости от типа нарушений баланса стероидных гормонов у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.
Сопоставить уровни гонадотропинов и пролактина у мужчин и женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников.
Исследовать влияние дисбаланса стероидных гормонов у больных с некорригированными формами врожденной дисфункции коры надпочечников на секрецию ТТГ.
Проанализировать' морфоструктурные изменения в аденогипофизе при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников по данным магнитно-резонансной томографии. 6. Разработать схему патогенеза центральных эндокринопатий, развивающихся у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые показано, что при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников происходят отчетливо выраженные изменения секреции тропных гормонов гипофиза, непосредственно не участвующих в регуляции функций коры надпочечников - пролактина, гонадотропинов и ТТГ.
Впервые детально изучены и проанализированы эндокринные изменения у мужчин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.
Впервые выявлена ведущая роль 17а-гидроксипрогестерона в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма у мужчин и женщин при некорригированных неклассических формах ВДКН.
Впервые проведен сопоставительный анализ влияний 17а-гидроксипрогестерона при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников и синтетических прогестинов на функцию гипоталамо-гипофизарной системы, в частности, на способность изменять секрецию пролактина.
Предложена новая схема патогенеза синдрома Форбса-Олбрайта, в которой первичным этиопатогенетическим звеном выступает хронический дисбаланс стероидных гормонов у женщин с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.
Впервые установлена способность надпочечниковых стероидов индуцировать морфоструктурные изменения аденогипофиза, идентифицируемые по МРТ как «аденомы гипофиза».
Впервые предложена схема патогенеза центральных эндокринопатий при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, в которой ключевая роль отводится хроническому повышению уровня 17а-гидроксипрогестерона и его способности непосредственно стимулировать секрецию пролактина и вызывать дисгонадотропизм.
Фертильные расстройства у женщин с неклассическими формами ВДКН впервые рассматриваются как проявление центральной эндокринопатий (гиперпролактинемии и дисгонадотропизма), а не как следствие прямого угнетающего влияния надпочечниковых андрогенов на функцию гонад.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Выявлены 5 основных типов нарушений баланса надпочечниковых стероидов у женщин при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников
Показана роль 17о>гидроксипрогестерона, ДЭАС и тестостерона как факторов, инициирующих клинически значимую гиперпролактинемию и дисгонадотропизм.
Установлена взаимосвязь неклассических форм врожденных дисфункций коры надпочечников с повышением 17а-гидроксипрогестерона и ДЭАС с явлениями дисгонадотропизма и гиперпролактинемии
Показана ведущая роль избытка 17о>гидроксипрогестерона в формировании фертильных нарушений у лиц с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.
Предложена новая схема гормонального обследования лиц с впервые выявленными по МРТ аденомами передней доли гипофиза, в том числе и несекретирующими, включающая углубленный анализ функции коры надпочечников.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты работы используются в лекционном курсе факультета усовершенствования врачей НГМА. Предложенный алгоритм обследования больных с фертильными расстройствами используется в деятельности Центра планирования семьи и репродукции им. Гумилевского (г. Новосибирск).
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
В популяции существует 5 биохимических вариантов дисбаланса стероидных гормонов в плазме крови при неклассических формах врожденной дисфункции коры надпочечников, причем особенности стероидного статуса формируют различные типы ответа гипоталамо-гипофизарной системы.
Избыточная секреция прогестагенов (17а-гидроксипрогестерона и/или прогестерона) является ведущим звеном патогенеза в развитии гиперпролактинемии и дисгонадотропизма.
Некорригированные неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников сопровождаются угнетением секреции ТТҐ, особенно выраженном при избытке 17а-гидроксипрогестерона и тестостерона.
4. Неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к развитию центральных эндокринопатий с гиперпролактинемией, дисгонадотропизмом и угнетением секреции ТТГ независимо от пола.
Хроническое воздействие избыточного уровня надпочечниковых стероидов на аденогипофиз при врожденной дисфункции коры надпочечников индуцирует изменения его структуры, верифицируемые по МРТ.
Морфоструктурные изменения аденогипофиза, описываемые при МРТ, могут быть проявлением центральной эндокринопатии у больных обоего пола с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников.
Общая схема стероидогенеза
Все стероидные гормоны - производные холестерина, подвергнутого различным химическим модификациям с помощью ферментов митохондрий и микросом клеток коры надпочечников и гонад. Кора надпочечников синтезирует все 5 классов стероидных гормонов (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, прогестины, андрогены и эстрогены), а гонады независимо от пола - только прогестины, андрогены и эстрогены (Miller Н., 2000). От половой принадлежности гонад зависит лишь соотношение прогестерон/андрогены/эстрогены, а у женщин на него влияет еще и фаза овариально-менструального цикла (Lavin N. et al., 1994). Помимо «конечных» метаболитов, стероидсинтезирующие железы выделяют в кровь аналитически и физиологически значимые количества промежуточных продуктов стероидогенеза. Часть их обладает существенными собственными эффектами и может рецептироваться разными тканями, подвергаясь дополнительному метаболизму (Йен С. С. К с соавт., 1998). Часть промежуточных продуктов стероидогенеза, выделяемых в кровь, не имеет известного на сегодня метаболического действия.
.Особенности определения гормонов
В нашем исследовании для определения уровня гормонов в крови были использованы автоматизированные хемилюминесцентные методы исследования. Хемилюминесцентный анализ занимает особое место в люминесцентных методах. В большинстве это реакции окисления, при которых происходит возбуждение молекул продуктов реакции и выделение квантов света. Хемилюминесцентные вещества используют как индикаторы при определении конечного результата. Они имеют явные преимущества при работе в мутных средах (не требуется формирование потока возбуждения) перед флюоресценцией. Разработка и внедрение этого метода, прежде всего, связана с историей развития иммунологических методов определения гормонов. С конца 70-х годов, когда был разработан радиоиммунологический метод, появилась возможность непосредственно судить об уровне гормонов. Однако хотя этот метод 84и обладает высокой чувствительностью и селективностью, у него есть и ряд весьма существенных недостатков (работа с радиоактивными метками, проблема захоронения отходов, сложность стандартизации, срока годности наборов - короткий период полураспада метки). Кроме этого, аффинные свойства антител лимитируются количеством атомов I131 на молекулу иммуноглобулина, что уменьшает порог определения до 10 17- 10 18 моль. Это заставило разрабатывать и искать новые метки, не имеющие недостатков I 131. Такой неизотопной меткой является, например, щелочная фосфатаза, имеющая порог определения до 10 21 - 10 23 моль. Щелочная фосфатаза может реагировать с различные субстратами, что широко используется в ИФА, причем хемилюминесцентные субстраты являются наиболее чувствительными. Метод обнаружения, используемый в анализаторах (IMMULITE DPC), во многом напоминает РИА. Однако при хемилюминесцентной детекции частицы света, а не гамма-частицы, попадая в пространство фотоумножительной трубки, выбивают электрон. Таким образом, из светового потока формируется электронный сигнал, который обрабатывается ЭВМ и выдаётся пользователю.
По технологии метода хотелось бы отметить оригинальный способ отмывки, используемый в приборе ИММУЛАИТ. Он позволяет оставлять в пробе только 2 молекулы на миллион на твёрдой фазе. Источником хемилюминесценции является адамантилдиоксетан, который под воздействием щелочной фосфатазы расщепляется, образуя неустойчивое соединение. Переход его в устойчивое состояние происходит с выделением фотонов, световой поток считывается, как указано выше. Ферментативно-усиленная хемилюминесценция обеспечивает длительное свечение, повышая возможность считывания.
Результаты mpt головного мозга при ВДКН
Для исследования структурных характеристик гипоталамо-гипофизарной системы у больных с ВДКН, гиперпролактинемией и дисгонадотропизмом, мы проводили магнитно-резонансную томографию. При этом мы обнаружили необычно высокую частоту микроаденом гипофиза у наших больных - 66%. Большинство микроаденом имело центральную или медиолатеральную локализацию в пределах передней доли гипофиза. При этом в 20% случаев обнаружение микроаденомы не сопровождалось постоянным повышением секреции пролактина или гонадотропинов (феномен «несекретирующей» микроаденомы), однако при повторных исследованиях у таких больных обнаруживались либо высокие уровни ФСГ, либо периодическая гиперпролактинемия.
Отметим, что коррекция функции коры надпочечников приемом супрессивных доз глюкокортикоидов приводила к весьма быстрой нормализации как уровня надпочечниковых стероидов, так и к нормализации уровня пролактина и гонадотропинов. Естественным следствием было увеличение активности гонад с формированием полноценной лютеиновой фазы.
Описанные наблюдения дают нам основания считать, что надпочечниковые стероиды, в особенности 170НП и ДЭАС, оказывают закономерный стимулирующий эффект на функцию питуицитов, что приводит к формированию участков гиперплазии активно функционирующих лактотрофов и гонадотрофов в гипофизе. Эти участки повышенной активности, имеющие иную интенсивность при магнитно-резонансном исследовании, описываются в сложившейся традиции как «микроаденомы», хотя их происхождение и особенности динамики их развития при коррекции первичных гормональных нарушений стероидогенеза настоятельно требуют выделения такого рода MP-феноменов в гипофизе в особую группу, например, «псевдоаденом». Этот термин был предложен для описания MP-феноменов, наблюдавшихся у больных с гиперсекрецией ТТГ при периферическом гипотиреозе.
Действительно, в нашем случае также имело место хроническое повышение секреции тропных гормонов под действием гормонального (в данном варианте стероидного) периферического дисбаланса.
При выполнении МРТ головы у всех мужчин с неклассическими формами ВДКН были выявлены морфологические изменения в гипофизе, описываемые как участки неравномерной плотности в передней доле и центральные или медиобазальные микроаденомы. Даже в тех случаях, когда первично выполнялась МРТ и микроаденома рассматривалась как несекретирующая, впоследствии при повторных определения гормонов удавалось выявить либо периодические эпизоды гиперпролактинемии, либо дисгонадотропизм с повышением секреции ЛГ. Таким образом, мы убедились, что у мужчин с неклассическими формами ВДКН повышение 170НП и прогестерона приводит к стимуляции функции лактотрофов и гонадотрофов гипофиза с высоким риском развития микроаденомы гипофиза, гиперпролактинемии, дисгонадотропизма и вторичного гипогонадизма.
Влияние избытка надпочечниковых стероидов у больных с неклассическими формами ВДКН на секрецию пролактина
В ходе нашего исследования мы выявили 5 биохимических вариантов стероидного дисбаланса у женщин с ВДКН (рис. 7), причем формы с повышением тестостерона или ДЭАС выше верхней границы N составили 25,6 %. Выявлена также весьма высокая частота (10,97%) биохимических вариантов ВДКН, при которых у женщин не только не повышен, а даже понижен уровень тестостерона. Это отчасти объясняет сложность диагностики неклассических форм ВДКН: традиционно любые вирильные проявления соотносятся прежде всего с высоким тестостероном, но не с ДЭАС или 170НП. Обнаружение нормального уровня тестостерона или ДЭАС в пределах верхней границы нормы ведет к игнорированию дисфункции коры надпочечников как первопричины фертильных расстройств, либо расценивается как проявления юношеского диспитуитаризма. Далее мы покажем, что каждому из указанных вариантов ВДКН присущи далеко идущие изменения гормонального фона, выходящие за рамки собственно нарушений стероидогенеза в коре надпочечников. Установлено, что неклассические надпочечниковые дисфункции часто сопровождаются гиперпролактинемией, причем сравнительный анализ влияния разных надпочечниковых стероидов показал: наиболее весомый вклад в развитие гиперпролактинемии принадлежит избытку всех андрогенов или же повышению 170НП. Нозологически обе ситуации соответствовали наиболее распространенному дефекту стероидогенеза - неклассической (поздней) форме дефицита 21а-гидроксилазы.
Влияние 170НП на синтез пролактина ярко демонстрировала не столь многочисленная в количественном отношении, но принципиально важная с точки зрения выяснения патогенеза группа больных с повышенным уровнем 170НП и сниженным уровнем тестостерона (тип 11 ft-гидроксилазного дефицита). Действительно, у этих больных уровень пролактина достоверно не отличался от такового в группе с повышенным 170НП и нормальным тестостероном. Это позволило нам говорить о ведущей роли избытка 170НП у женщин как стимулятора секреции пролактина. Кроме того, внимательный анализ ситуации повышенного пролактина при низком уровне тестостерона и/или ДЭАС заставил нас рассмотреть несколько неожиданный аспект проблемы: какова роль эстрогенов, в частности, 17Гі-зстрадиола, и прогестинов в стимуляции секреции пролактина?
В литературе существует устойчивая традиция ссылаться на пролактиногенные эффекты эстрогенов (Montagne М. N. et al., 1995; Maeda Т. et al., 1996), хотя показано прямое (Scully К. М. et al., 1997) и косвенное (Djordjievic D. et al., 1998) подавляющее действие эстрадиола и ксеноэстрогенов на функцию лактотрофов.
