Введение к работе
Актуальность проблемы: Одной из важных проблем современной кардиологии является ранняя диагностика, совершенствование лечения и прогнозирование течения острого коронарного синдрома (ОКС) (Giugliano RP., Braunwald E., 2012). По данным регистра GRASE (2006) летальный исход у больных ОКС в течение 6 месяцев составил от 3,6% до 6,8%. В связи с высокой социально-экономической значимостью данной патологии представляется актуальным внедрение новых методов ранней диагностики, медикаментозной коррекции и оценки прогноза у этой категории больных (Andreotti F. et al. 2006; Arthur T.M., Saneto R.P., De Menezes M.S. et al.2008; Grandin EW. et al, 2012; Явелов И.С., 2007, Терещенко С.Н., 2011).
Очевидные успехи, достигнутые в последнее десятилетие в области изучения патогенеза, диагностики и лечения ОКС, тем не менее, существенно не снизили процент инвалидизации таких пациентов и смертности населения во всех развитых странах мира. По данным Cannon CP, Braunwald E. (2006), с диагнозом ОКС только в США ежегодно в стационар врачами первичного звена направляется от 6 до 7 млн. человек. При этом истинный ОКС констатируется у 1,8 млн. человек, а подъем ST-сегмента выявляется лишь в 22% случаев. Как показывают результаты проспективных наблюдений, больные c ОКС без подъема сегмента ST представляют гетерогенную по прогнозу заболевания группу: у одних он может быть благоприятным, а у других показатели смертности в течение одного года могут достигать 39% (Верткин А.Л., Сапрыгин Д.Б., Мошина В.А., 2005).
Вместе с тем, в течение нескольких последних десятилетий в медицине интенсивно развивается так называемое «метаболическое» направление, ставящее своей целью теоретический и прикладной анализ обменных процессов на различных уровнях, как основу или фон для многих болезней. Особенно активно формируются представления о роли нарушений энергетического метаболизма при сердечно-сосудистой патологии, в частности, при ОКС (Васюк Ю.А. и соавт., 2008; Глезер М.Г. и соавт, 2009, 2010, Спасский А.А., 2010).
В условиях ишемии миокарда прежде всего нарушается регуляция активности ключевых ферментов метаболизма углеводов и жирных кислот (ЖК), контролирующих транспорт и скорость окисления энергетических субстратов в митохондриях кардиомиоцитов. Тем самым изменяется вклад энергетических источников в образование АТФ. При этом потребление АТФ превосходит ее синтез в митохондриях кардиомиоцитов, что приводит к снижению сократительной активности миокарда и лишь затем к возникновению болей в грудной клетке. Именно поэтому в кардиологии интенсивно разрабатываются новые методы диагностики и медикаментозной коррекции метаболических нарушений в миокарде, обусловленных ишемией или его реперфузионным повреждением (Асташкин Е.И., Глезер М.Г., 2011).
Многолетние исследования показали, что активность митохондриальных ферментов лимфоцитов может отражать состояние ферментативного статуса клеток других тканей организма (Нарциссов Р.П., 1998, Шищенко В.М. и соавт., 1998; Сухоруков В.С, 2008, 2012). Впервые при экспериментальном моделировании инфаркта миокарда у собак (Атаханов Ш.Э., Духова З.Н., 1982) была выявлена взаимосвязь между активностью митохондриальных ферментов – сукцинатгидрогеназы (СДГ), а-глицерофосфат-дегидрогеназы ( – ГФДГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в ишемизированных кардиомиоцитах и в лимфоцитах периферической крови. В настоящее время есть основание полагать, что метаболические нарушения в митохондриях миокарда при ОКС происходят не только в ишемизированных кариомиоцитах, а носят системный характер и могут быть выявлены при исследовании митохондрий в лимфоцитах периферической крови.
Известно, что диагностика и прогноз при ОКС основывается на динамике его биохимических маркёров (прежде всего тропонинов Т и I), однако концентрация тропонинов достигает диагностически значимых величин только через 4-6 часов от начала заболевания (Heidenreich P.A. et al., 2001; Newby L.K. et al., 2001). Это затрудняет как раннюю дифференциальную диагностику при ОКС, так и диагностику рецидивирующих некрозов миокарда (Adams J., 2004).
Продолжается поиск новых критериев для диагностики и прогнозирования ОКС (Bayes-Genis A. et.al., 2001; Rabbani E., 2002; Bodi V., Sanchis J., Lacer A., 2005). Прогноз при ОКС во многом определяет характер течения заболевания в первые часы и дни, поэтому столь важно в остром периоде прогнозировать дальнейшее течение болезни и вероятность развития тех или иных осложнений (Сыркин А.Л., 2004; Ардашев В.Н., 2008, 2012). В настоящее время обсуждается возможность прогнозирования осложнений ОКС с помощью определения содержания мозгового натрийуретического пептида (МНП) (Андреев Д.А., 2003; Крикунова О.В., 2009) - маркера хронической сердечной недостаточности (ХСН). Требует уточнения значение уровня натрийуретических пептидов в качестве скринингового теста и его прогностическая роль при ОКС (Koglin J.,et al., 2001; Maisel A., Krishnaswamy P. et al., 2002).
Среди биохимических маркеров воспаления при ОКС наиболее перспективным является высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ). Показано, что повышенный уровень этого показателя у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST связан с высоким риском смерти, развития инфаркта миокарда и необходимостью срочной реваскуляризации (Morrow J., 1998). Однако литературные данные о его прогностической роли у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST противоречивы. Важным представляется изучение динамики этого показателя при различных формах ОКС.
Между тем в литературе нет исследований, описывающих степень выраженности митохондриальной дисфункции и её взаимосвязь с основными биохимическими маркёрами развития ОКС, а также прогностическую значимость определения её характеристик и возможности медикаментозной коррекции при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда.
Цель исследования.
Определение диагностической ценности и прогностической значимости показателей митохондриальной дисфункции в сочетании с уровнем тропонина Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка при остром коронарном синдроме и возможности ее медикаментозной коррекции.
Задачи исследования
-
Определить степень выраженности полисистемной митохондриальной дисфункции и её клиническое значение у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда в первые часы и через 12 месяцев после перенесенного острого коронарного синдрома.
-
Сопоставить динамику показателей митохондриальной дисфункции с клинико-функциональным состоянием, изменением уровня тропонинов Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда в процессе динамического наблюдения.
-
Разработать на основе показателей митохондриальной дисфункции прогностические критерии развития осложнений при остром коронарном синдроме.
4. Провести сравнительный анализ диагностической и прогностической ценности показателей митохондриальной дисфункции, тропонинов Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка, а также их комбинации у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.
5. Определить влияние дополнительного лечения триметазидином МВ на
клиническое течение, степень митохондриальной дисфункции, уровень мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.
Научная новизна.
В ходе проведенного исследования впервые была изучена структура факторов риска, особенности клинического течения и дифференциальной диагностики различных вариантов течения острого коронарного синдрома в зависимости от выраженности митохондриальной дисфункции.
Впервые было проведено комплексное обследование пациентов с острым коронарным синдромом, включающее определение степени выраженности митохондриальной дисфункции. Выявлены прогностически значимые биохимические маркеры некроза, сердечной недостаточности и системного воспаления у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в сочетании с показателями митохондриальной дисфункции, как комбинированные предикторы неблагоприятного течения и прогноза заболевания.
Определено влияние дополнительного лечения триметазидином МВ на
степень митохондриальной дисфункции, пируват и лактат крови, а также на продукты перекисного окисления липидов у больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда на стационарном этапе и через 12 месяцев после перенесенного острого коронарного синдрома.
Проведён ретроспективный анализ особенностей митохондриальной дисфункции, в том числе в сочетании с общепринятыми маркерами некроза, сердечной недостаточности и системного воспаления у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести течения, особенностей терапии и исхода заболевания в течение 12 месяцев наблюдения.
В Роспатент подана заявка на изобретение: «Способ прогнозирования выраженности митохондриальной дисфункции с использованием триметазидиновой пробы у пациентов с острым инфарктом миокарда». Получена приоритетная справка от 04.07.2011г., регистрационный номер 2011127131.
Практическая значимость.
Определены возможности медикаментозной коррекции митохондриальной дисфункции у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, а также прогностическая ценность выявления степени тяжести митохондриальной дисфункции у этих больных.
Выявлены прогностически значимые биохимические маркеры некроза, сердечной недостаточности и системного воспаления у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.
Проанализированы особенности митохондриальной дисфункции в сочетании с общепринятыми маркерами некроза, сердечной недостаточности и системного воспаления у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести течения заболевания.
Определены возможности метаболической терапии триметазидином МВ в комплексной коррекции митохондриальной дисфункции при лечении острого коронарного синдрома.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Тяжесть митохондриальной дисфункции взаимосвязана с уровнями
тропонинов Т и I, мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного С-реактивного белка.
2. Тропонины Т и I, а также высокочувствительный С-реактивный белок и мозговой натрийуретический пептид обладают различной прогностической ценностью у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST.
3. Митохондриальная дисфункция может служить дополнительным диагностическим критерием тяжести острого коронарного синдрома.
4. Тяжелая митохондриальной дисфункции может служить маркером неблагоприятного прогноза при остром коронарном синдроме.
5. Миокардиальная цитопротекция триметазидином МВ снижает выраженность митохондриальной дисфункции и повышает эффективность комплексной терапии больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.
6. Включение в комплексную терапию острого коронарного синдрома метаболического цитопротектора триметазидина МВ улучшает прогноз у этих больных
Внедрение в практику.
На основе полученных в работе данных разработана и внедрена в практическое здравоохранение методика прогнозирования выраженности митохондриальной дисфункции у больных острым инфарктом миокарда. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы отделений терапевтической реанимации и кардиологии ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко г. Москвы, а также используются в учебном процессе на кафедре клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова.
Апробация диссертации.
Основные положения и материалы диссертации доложены на Всемирном конгрессе кардиологов (Барселона, 2006 г.), Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Хельсинки, 2006 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2006, 2008 гг.), Всероссийской конференции "Проблемы женского здоровья и пути их решения" (Москва, 2011 г.).
Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на межкафедральном совещании сотрудников кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова и кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России 28 декабря 2012 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных статей, в том числе 15 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Личный вклад автора.
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления и программы исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведен самостоятельный набор материала и научной информации по теме диссертации, мониторинг основных показателей у включенных в исследование пациентов, статистическая и аналитическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования, в том числе при формулировании цели и постановке задач, их реализации, обсуждении результатов, подготовке выводов и практических рекомендаций, в научных публикациях и докладах, внедрении результатов исследования в практику.
Структура и объем диссертации.
