Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1.Клинико-патогенетические аспекты течения ГЛПС 13
1.2. Современные аспекты этиопатогенеза и клиники гриппа 17
1.3. Современные представления об.эндотоксикозе 22
1.4. Антиоксидантная терапия с использованием эмоксипина 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 32
2.1. Характеристика клинического материала 32
2.2. Методы исследований 34
2.3. Статистическая обработка данных 38
ГЛАВА 3. Динамика клинических проявлений геморрагической лихорадки с почечным синдромом и гриппа на фоне базисной терапии 39
3.1. Исследование динамики клинических проявлений геморрагической лихорадки с почечным синдромом 39
3.2. Исследование патофизиологической роли синдрома эндогенной интоксикации в клинических проявлениях гриппа 49
ГЛАВА 4. Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным син дромом на фоне базисной терапии 55
4.1. Исследование некоторых показателей синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом 55
4.2. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиокси-дантной защиты при геморрагической лихорадке с почечным синдромом 60
4.3. Исследование некоторых иммунологических показателей при геморрагической лихорадке с почечным синдромом
ГЛАВА 5. Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных гриппом на фоне базисной терапии 70
5.1. Исследование некоторых показателей синдрома эндогенной интоксика ции при гриппе 70
5.2. Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиокси дантний защиты при гриппе 77
5.3. Исследование некоторых иммунологических показателей при гриппе... 81
ГЛАВА 6. Патофизиологическое обоснование применения эмоксипина в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом и гриппа 87
6.1. Исследование влияния дополнительного применения эмоксипина на динамику клинико-биохимических показателей синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом 87
6.1.1. Влияние дополнительного применения эмоксипина на клиническое течение геморрагической лихорадки с почечным синдромом 87
6.1.2. Влияние дополнительного применения эмоксипина на некоторые показатели эндотоксикоза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом 91
6.1.3. Влияние дополнительного применения эмоксипина на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при геморрагической лихорадке с почечным синдромом 95
6.1.4. Влияние дополнительного применения эмоксипина на некоторые имму-нологичекие показатели при геморрагической лихорадке с почечным синдромом 98
6.2. Исследование влияния дополнительного применения эмоксипина на динамику клинико-биохимических показателей синдрома эндогенной интоксикации при гриппе 102
6.2.1. Влияние дополнительного применения эмоксипина на клиническое течение гриппа 102
6.2.2. Влияние дополнительного применения эмоксипина на некоторые показатели эндотоксикоза при гриппе 104
6.2.3. Влияние дополнительного применения эмоксипина на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при гриппе... 108
6.2.4. Влияние дополнительного применения эмоксипина на некоторые иммунологические показатели при гриппе 111
Обсуждение полученных результатов 116
Выводы 133
Практические рекомендации 135
Библиографический список
- Современные аспекты этиопатогенеза и клиники гриппа
- Методы исследований
- Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиокси-дантной защиты при геморрагической лихорадке с почечным синдромом
- Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиокси дантний защиты при гриппе
Введение к работе
Актуальность проблемы. Вирусные инфекции, в том числе геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) и грипп, остаются одной из актуальных медицинских и социально-экономических проблем (Покровский В.И., 2003; Малеев В.В., 2006; Ющук Н.Д. и соавт., 2007).
ГЛПС – самая распространенная природно-очаговая инфекция в РФ (Ратникова Л.И. и соавт., 2007; Шульдяков А.А. и соавт., 2008). Территория Республики Мордовия является активным природным очагом ГЛПС (Аршинцева Е.Г., 2006). В настоящее время заболеваемость колеблется от 10,9 до 27,7 случаев на 100 тысяч населения. Актуальность ГЛПС определяется тяжелым клиническим течением, высокой летальностью и формированием различных осложнений (Фазылов В.Х. и соавт., 2008; Markotic А. et al., 2007). Грипп – широко распространенное заболевание, от которого ежегодный экономический ущерб составляет до 40 млрд. руб. и более (Харченко Г.А. и соавт., 2005; Деева Э.Г., 2008; File T.M., 2000; Ebell M.N. et al., 2004; Ligon B.L., 2005).
Ведущее место в патогенезе заболеваний занимает синдром эндогенной интоксикации (ЭИ), который носит многофакторный характер. Одним из патогенетических звеньев формирования ЭИ является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Шепелев А.П. и соавт., 2000; Кузнецов В.И., 2007). В патогенезе ГЛПС и гриппа присутствуют иммунопатологические нарушения (Карпухин Г.И., 2001; Иванис В.А., 2008; Хунафина Д.Х. и соавт., 2008). Снижение иммунологической резистентности и подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению хронических заболеваний и возникновению вторичных бактериальных осложнений (Ершов Ф.И., 2005). В связи с этим проблема изучения ЭИ и иммунологических параметров при вирусных инфекциях приобретает особую значимость и актуальность. Несмотря на многочисленность лечебных рекомендаций при ГЛПС и гриппе, проблема коррекции синдрома ЭИ полностью не разрешена.
В настоящее время показана перспективность применения в комплексном лечении различных заболеваний, в том числе и инфекционных, препаратов с антиоксидантным типом действия. К средствам этой группы относится эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридин), который с успехом используется в различных областях клинической медицины, в том числе и в инфектологии (Амбалов Ю.М., 1999; Ольхова Н.В., 2003; Вишняков С.С. и соавт., 2005; Волчегорский И.А. и соавт., 2007; Власов А.П. и соавт., 2008;). Однако, применение этого препарата в патогенетической терапии ГЛПС и гриппа не изучено.
Целью работы явилось исследование патогенетических особенностей проявления синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе в зависимости от периода, тяжести заболеваний и возможностей его коррекции.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические особенности и патогенетические аспекты синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.
2. Исследовать клинические и патогенетические особенности синдрома эндогенной интоксикации при гриппе на фоне стационарного лечения.
3. Изучить вклад воспаления в развитие синдрома эндогенной интоксикации на основании исследования уровней провоспалительных (IL-1, IFN-) и противовоспалительного (IL-10) цитокинов в период разгара и ранней реконвалесценции геморрагической лихорадки с почечным синдромом и гриппа.
4. Оценить возможность повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе путем дополнительного введения в состав комплексной терапии заболеваний эмоксипина.
Научная новизна. Впервые проведена сравнительная комплексная оценка патогенетических особенностей синдрома эндогенной интоксикации при гриппе и ГЛПС в динамике заболеваний в зависимости от тяжести течения. Показано, что в период разгара при изученных заболеваниях наблюдается снижение содержания альбумина в плазме крови и его детоксикационных свойств, отмечено сопоставимое угнетение антиоксидантной защиты крови и рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами, а также увеличение содержания в плазме крови провоспалительных цитокинов (IL-1 и IFN-) на фоне роста содержания противовоспалительного цитокина IL-10. Впервые показано, что большую роль в развитии синдрома эндотоксикоза в период разгара при ГЛПС по сравнению с гриппом играет рост содержания среднемолекулярных пептидов, мелких циркулирующих иммунных комплексов и накопление вторичных продуктов липопероксидации в крови.
Выявлено, что синдром эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе сохраняется до периода ранней реконвалесценции. Это проявляется высоким уровнем в крови среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением детоксикационной способности альбумина, нарушением неспецифической иммунологической резистентности и смещением иммунного ответа в сторону Т хелперов 2-го типа. Отмечено, что при ГЛПС это отражается также в высоком уровне интерлейкина-1 и снижении общей концентрации альбумина.
Показано существенное повышение эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений изученных заболеваний при дополнительном применении в составе комплексной терапии эмоксипина. Это подтверждается сокращением длительности периодов заболеваний, сроков редукции основных клинических симптомов (слабости, лихорадки), снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса токсичности и критериев интоксикации, повышением общей и эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности, уровня IFN-, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.
Практическая значимость. Полученные результаты расширяют представление о патогенетических особенностях синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе и его вкладе в течение заболеваний.
На основе оценки динамики объективных показателей синдрома эндогенной интоксикации и тяжести течения заболеваний в период разгара и ранней реконвалесценции предложены дополнительные критерии степени тяжести изученных заболеваний, что позволяет улучшить диагностику, и выступает в качестве оценки эффективности лечебных мероприятий.
Полученные результаты являются патогенетическим обоснованием целесообразности использования в составе комплексной терапии эндотоксикоза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе производного 3-оксипиридина – эмоксипина.
Положения, выносимые на защиту.
1. Период разгара геморрагической лихорадки с почечным синдромом и гриппа характеризуется развитием синдрома эндогенной интоксикации, который носит многофакторный характер, имеет сходные патофизиологические проявления и различия.
2. Изучение критериев эндотоксикоза и некоторых иммунологических параметров, в том числе цитокинового профиля, необходимо для оценки степени тяжести заболевания, прогнозирования его течения и оптимизации лечения пациентов с ГЛПС и гриппом.
3. На фоне базисной терапии в период ранней реконвалеценции наблюдается сохранение проявлений синдрома эндогенной интоксикации при ГЛПС и гриппе, что требует поиска новых подходов к лечению заболеваний.
4. Применение в комплексной патогенетической терапии ГЛПС и гриппа эмоксипина способствует положительной клинической динамике заболеваний, оказывая дезинтоксикационное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действие.
Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены на ежегодных научно-практических конференциях ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» – Огаревские чтения (Саранск, 2006, 2007); конференциях молодых ученых ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» (Саранск, 2006, 2007); юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Хвороби печiнки в практицi клiнiциста» (Харьков, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Iнфекцii в практицi клiнiциста. Антибактерiальна та антивiрусна терапiя на догоспiтальному та госпiтальному етапах» (Харьков, 2008), международном Евро-Азиатском конгрессе «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Витебск, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), I ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).
Внедрение результатов работы. Комплексная терапия с использованием эмоксипина внедрена в практику работы лечебно-диагностического отделения №7 МУЗ «Городская инфекционная клиническая больница» г. Саранска. Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в учебный и научный процесс кафедры инфекционных болезней медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 3 статьи в рекомендуемых ВАК журналах, зарегистрировано 3 рационализаторских предложения, подана заявка на изобретение № 2008145342/14, приоритет 17.11.2008.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 161 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований» и 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 185 отечественных и 63 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 25 рисунками.
Современные аспекты этиопатогенеза и клиники гриппа
Грипп характеризуется токсикозом и поражением верхних дыхательных путей. Болезнь приводит к анергезии организма, способствуя возникновению бактериальных осложнений (Филиппов А.Е., Свистов А.С., 2004; Германен-ко И.Г. и соавт., 2005; Barenfanger J. et al., 2000; Thompson W.W. et al., 2003).
Эпидемическое распространение имеют два подтипа вируса гриппа А: A(H3N2) и A (H1N1) (Воробьев К.В., 2000; Литвинова О.М., 2001; Kobasa D. et al., 2004; Belshe R.B., 2005; Cox R.J et al., 2004). Ежегодно эпидемии гриппа наносят значительный экономический ущерб (Ющук Н.Д. и соавт., 2007; Neirynck S. et al., 1999; File T.M., 2000; Kodihalli S. et al., 2001; Smolinski M.S. et al., 2003; Ebell M.N. et al., 2004; Ligon B.L., 2005; Monto A.S., 2005).
Входными воротами для вируса являются верхние дыхательные пути, которые оснащены комплексной системой противостояния инфекции: мукоцили-арная и иммунная защита (Киселев О.И. и соавт., 2000; Коротяев А.И., Бабичев С.А., 2002; Богомолов Б.П. и соавт, 2003; ZambonM.C, 1999; HakE et al., 2001). При их несостоятельности развивается заболевание с токсическими реакциями и поражением дыхательного тракта (Лобзин Ю.В. и соавт., 2003; Гер-маненко И.Г. и соавт., 2005; Малый В.П. и соавт., 2007; Fedson D.S., 2003).
Токсины вируса и продукты распада клеток оказывают токсическое действие на сердечно-сосудистую, нервную и другие системы организма (Дринев-ский В.П. и соавт., 2003; BhatN. et al., 2005). Повреждения эпителия и сосудистого барьера, снижение иммунологической реактивности и фагоцитарной активности НГ приводят к обострению хронических заболеваний и развитию ос ложнений (Киселев О.И. и соавт., 2003; Феклисова Л.В., Шебекова В.М., 2003).
Исследования иммунопатогенеза доказали, что грипп, как и другие вирусные инфекции, грубо вмешивается в сбалансированную систему цитокинов (ЦК). При этом поражается хелперно-супрессорное звено клеточного иммунитета, что приводит к обострению хронических заболеваний и возникновению вторичных бактериальных осложнений (Ершов Ф.И., 2005). В настоящее время система ЦК определяется как самостоятельное звено регуляции защитных реакций организма. Оценка содержания ЦК в биологических жидкостях помогает охарактеризовать состояние ИС, что позволяет получить информацию о функциональной активности иммунокомпетентных клеток (ИКК), о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень, о соотношении процессов активации Т-хелперов 1 и 2-го типов (Хаитов P.M., 2007). Выявлен дисбаланс ЦК профиля и интерферонового (IFN) статуса при остром обструктив-ном ларингите, который предрасполагает к формированию гиперреактивности трахеобронхиального дерева (Белан Ю.Б. и соавт., 2008). У часто болеющих детей ОРВИ имеются изменения ЦК, выражающиеся в повышении концентрации IL-4, IL-8 и снижении IFN-y (Намазова Л.С. и соавт., 2007). Поэтому при ОРВИ и гриппе рекомендуются препараты IFN и их индукторы (Лобзин Ю.В., 2005; Волкова Л.В. и соавт., 2008; Гуломов З.С. и соавт., 2008).
Одним из ранних механизмов развития инфекционного процесса при гриппе является образование СР кислорода. С генерированием АФК могут быть связаны мутагенез, протеолитическая активация вируса, цитопатический эффект. Одним из источников АФК в макроорганизме являются НГ. При контакте с различными стимуляторами их функциональной активности наступает «дыхательный взрыв», сопровождающийся увеличением поглощения НГ кислорода и генерацией АФК, способных инициировать процессы ПОЛ. Грипп сопровождается развитием аномальных значений процессов липопероксидации (ЛП). Значительный «всплеск» активности ЛП в клетках бронхолегочной системы явля ется одной из причин резкого ухудшения состояния. Его интенсивность зависит от тяжести течения инфекции (Камышенцев М.В., Стефанов В.Е., 2002).
При гриппе определяется повышение уровня одного из промежуточных продуктов ПОЛ - МДА в сыворотке крови (Водейко Л.П., 2000). Активация ПОЛ реализует патологические эффекты самых различных воздействий. Гипоксия, гипероксия, стрессорные и воспалительные состояния приводят к повышению образования АФК (Нагоев Б.С. и соавт, 2004).
Разрушительному действию СР и продуктов ПОЛ препятствует многокомпонентная буферная противоокислительная система АОЗ, которая снижает скорость их образования. Чрезмерная активация ПОЛ приводит к истощению АОЗ, что неизбежно отразится на течении инфекционного процесса (Исаков В.А. и соавт., 2000; Дриневский В.П. и соавт., 2003; Зиновьева В.Н., Спасов А.А., 2004; Титов В.Н., Лисицын Д.М., 2005; Оразаев Н.Г., 2006).
Дополнительной информацией о развитии ЭИ в динамике болезни, является уровень среднемолекулярных пептидов (СМП). Отмечено их значительное повышение в период разгара заболевания и снижение в фазу угасания клинических симптомов (Гаштов А.А., 2003; Оразаев Н.Г., 2004; Фазаев Н.Г., 2004).
Грипп сопровождается изменениями показателей эндотоксикоза и иммунитета. Важным фактором, характеризующим эти процессы, являются ЦИК. Циркулируя по всему организму, они оседают в тканях, вызывая воспаление в капиллярах клубочков почек или синовиальных оболочек суставов. Вирус в ЦИК может сохранять свою структуру и при разрушении комплекса вновь поражать чувствительные клетки, что приводит при длительной их циркуляции к инфицированию все большего числа клеток, к персистенции возбудителя. При гриппе роль антигена могут играть и измененные структуры клеток, и уже к ним синтезируются антитела, в результате чего возникает угроза развития аутоиммунопа-тологического состояния (Карпухин Г.И., 2001; Малый В. П. и соавт., 2007).
Методы исследований
Ведущим симптомом этого периода являлись боли в поясничной области, зарегистрированные у 85,71% больных со среднетяжелой формой заболевания и у 93,33% — с тяжелой, которые имели различную выраженность. Положительный симптом поколачивания по поясничной области отмечался у 88,57% пациентов со среднетяжелым течением и у 93,33% при тяжелой форме. Боли в животе были выявлены у 65,71% пациентов средней степени тяжести и в 86,67% у тяжелых больных. Характер и локализация их были разнообразными: при сред-нетяжелом течении чаще отмечались незначительные боли в околопупочной и эпигастральной областях (57,14%) и лишь у 3 пациентов они носили выражен ный характер (8,57%), при тяжелом течении, напротив, в 66,67% случаев наблюдались резкие боли в околопупочной, эпигастральной областях, подреберьях и только у 3 пациентов интенсивность этого симптома была незначительной.
Характерным проявлением периода олигурии была рвота, которая выявлялась у 51,43%) больных среднетяжелой формой и у 100% при тяжелом течении. Другими симптомами в этот период были жажда (88,57 и 100% соответственно тяжести), сухость во рту (85,71 и 86,67% соответственно тяжести), головная боль различной интенсивности (94,29 и 100%).
Снижение остроты зрения, «туман» перед глазами или расплывчатость контуров предметов, зарегистрировано у 48,57% больных при среднетяжелой форме, при тяжелой - у 86,7%). Длительность этого симптома при среднетяже-лом течении ГЛПС составила 2,3±0,6 суток, при тяжелом — 3,6±0,8 суток. Геморрагический синдром наблюдался в 100% и проявлялся микрогематурией, которая отмечалась у всех обследованных пациентов. Другими его проявлениями были геморрагическая энантема на слизистой полости рта у 45,71% пациентов со среднетяжелым течением и у 53,33%) - с тяжелым, мелкоточечная петехиальная сыпь у 5,71 и 6,67% соответственно тяжести, субсклеральные кровоизлияния у 5,71%) больных со среднетяжелым течением и у 13,33%- с тяжелым. У 3 пациентов с тяжелой формой развилось желудочно-кишечное кровотечение, что явилось основанием для хирургического вмешательства.
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы были у 51,43% больных со среднетяжелым течением и у 60%) — с тяжелым, проявлялись относительной или абсолютной брадикардией (40-60 ударов в минуту). У пациентов со среднетяжелой формой заболевания частота сердечных сокращений (ЧСС) в среднем составляла 55,6±3,12, с тяжелой формой - 46,3±2,45 ударов в минуту.
Артериальное давление у пациентов со средней степенью тяжести ГЛПС в начале периода олигурии не изменялось, у 31,43% в конце этого периода -имело тенденцию к повышению: максимальное до 135-145 мм рт. ст., минимальное до 90-100 мм рт. ст. и сохранялось на этом уровне в течение 2-3-х дней. У 73,33% пациентов с тяжелым течением болезни в начале олигурическо-го периода отмечалась гипотония: максимальное до 80-100 мм рт. ст., минимальное до 50-60 мм рт. ст. Во второй половине данного периода у 60% больных указанной группы АД повышалось: максимальное до 140-170 мм рт. ст., минимальное до 90-100 мм рт. ст. Аускультативно у всех пациентов выявлялось приглушение тонов сердца, у 3 больных с тяжелым течением геморрагической лихорадки на высоте гиперазотемии выслушивался систолический шум.
Со стороны желудочно-кишечного тракта у всех пациентов отмечались сухость языка, умеренное вздутие живота, склонность к задержке стула. У 65,71% больных со среднетяжелой формой и у 73,33% — с тяжелой была болезненность при пальпации в эпигастральной и околопупочной областях. В 25,71 и 33,33% соответственно тяжести наблюдалась гепатомегалия (табл. 3.1.2).
Олигурический период на 11-14 день болезни сменялся развитием поли-урии с увеличением суточного диуреза до 3,5±0,40 л в сутки при среднетяже-лом течении заболевания и до 4,7±0,38 л в сутки при тяжелом течении. Поли-урия продолжалась до 19-21 суток, редко дольше. В это время происходила регрессия основных клинических симптомов, заметно улучшалось состояние больных: уменьшалась интоксикация, боли в поясничной области и животе, прекращалась рвота, но сохранялась жажда, сухость во рту, общая слабость. Со стороны сердечно-сосудистой системы в этот период у 6 пациентов (17,14%) со среднетяжелым течением и у 4 (26,67%) — с тяжелым выслушивались приглушенные сердечные тоны, у 2 больных (5,71%) и 3 (20%) пациентов соответственно тяжести выявлялась брадикардия (табл. 3.1.3).
Период ранней реконвалесценции наступал с 21-25 дня болезни и характеризовался улучшением общего самочувствия больных, уменьшением жажды и сухости во рту, постепенным восстановлением функции почек с суточным диурезом до 2,1 ±0,23 л в сутки.
В гемограмме выявлено, что в олигурическом периоде у 62,86 % (22 пациента) больных со средней степенью тяжести ГЛПС и у 66,67% (10 больных) - с тяжелой отмечался лейкоцитоз, более выраженный при тяжелом течении (соответственно 10,73±0,62хЮ9/л и 13,99±1,20х109/л; р 0,05), с повышением числа палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцито-пения. Наблюдалось увеличение ЛИИ до 2,80±0,34 (р 0,001) и 3,54±0,72 (р 0,01) соответственно тяжести. Также в указанный период происходило повышение СОЭ до 24,92±1,91 мм/ч при среднетяжелом течении и до 37,80±1,73 мм/ч- при тяжелом. К периоду ранней реконвалесценции на фоне базисной терапии в обеих группах сохранялся незначительный лейкоцитоз, в лейкоцитарной формуле отмечалось уменьшение нейтрофильных гранулоцитов при повышении лимфоцитов. Сохранялось повышение СОЭ до 19,86±1,99 мм/ч (р 0,01) и 22,80±2,01 мм/ч (р 0,01) соответственно тяжести. Оставался увеличенным ЛИИ (при среднетяжелом течении до 1,78±0,26, р 0,001; при тяжелом-до 2,84± 1,01, р 0,05) (табл. 3.1.4).
Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиокси-дантной защиты при геморрагической лихорадке с почечным синдромом
Первой линией защиты при инфекционном процессе являются нейтрофи-лы, которые служат и источником деструктивных факторов, ответственных за повреждение тканей при воспалении. Изменение АФ и НСТ-теста могут вызывать токсические продукты, образующиеся при повреждении клеток под действием эндотоксинов. АФ у больных со среднетяжелым течением ГЛПС весь период наблюдения не изменялась и соответствовала контрольным значениям. У пациентов с тяжелым течением заболевания АФ снижалась в период клинического выздоровления - 54,10±3,30% (р 0,05). При этом достоверное отличие от показателя при среднетяжелой форме заболевания отмечалось только в период ранней реконвалесценции (табл. 4.3.1). Таким образом, в результате комплексного воздействия экзо- и эндотоксинов на мембраны клеток иммунной системы, в том числе и фагоциты, нарушается их функция, вероятно, поэтому у наблюдаемых нами больных отмечалось угнетение АФ.
Уровень НСТ-теста у пациентов со среднетяжелым течением заболевания превышал показатели контроля в олигурический период в 2,84 раза (р 0,001). Известно, что НСТ-тест характеризует степень активности кислородзависимого метаболизма в НГ и связанного с ним образования свободных радикалов кислорода. С угасанием клинических симптомов ГЛПС показатели НСТ-теста не снижались и оставались выше контрольных значений в 2,8 раза (р 0,001). Тяжелое течение ГЛПС характеризовалось еще большим увеличением НСТ-теста, который на всем протяжении инфекционного процесса превышал контрольные значения в 3,1 раза (р 0,001) и был достоверно выше показателя при среднетя-желом течении заболевания (р 0,05) (табл. 4.3.1).
Избыточная выработка СР циркулирующими в крови нейтрофилами может иметь определенное негативное значение. Возможно, это является причиной усиления процессов ПОЛ, наблюдаемых у больных ГЛПС.
Другим фактором, активирующим ПОЛ, являются ЦИК. При прогресси-ровании патологического процесса возможно нарушение выведения ЦИК и они оказывают повреждающее действие, приводя к ЭИ. Уровень крупных ЦИК в период олигурии при среднетяжелом течении ГЛПС был повышен в 3,7 раза (р 0,001), при тяжелом - в 6,4 раза (р 0,001), к периоду ранней реконвалесцен-ции он нормализовывался (р 0,05).Однако наиболее патогенное действие связано с циркуляцией средних и особенно мелких иммунных комплексов. Уровень средних ЦИК в олигурический период среднетяжелого течения заболевания превышал контроль в 5,4 раза (р 0,01), к 19-21 дню болезни - в 2,5 раза (р 0,001). При тяжелой форме содержание средних ЦИК в период олигурии превышало показатели группы здоровых в 10 раз (р 0,001), к периоду реконва-лесценции отмечалось уменьшение их уровня, но он оставался в 3,9 раза выше (р 0,001), чем в контроле.
Показатель мелких ЦИК у пациентов со среднетяжелым течением был в 2 раза выше контрольных значений как в начале, так и в конце наблюдения (р 0,001). При тяжелом течении болезни показатель был повышен по сравне нию с уровнем здоровых лиц в 2,6 и 2,4 раза весь период наблюдения за больными (р 0,001). Содержание крупных ЦИК не зависело от степени тяжести, средние и мелкие ЦИК были значительно выше в группе больных тяжелого течения (р 0,05) (табл. 4.3.2).
Изучая ЦИК, можно отметить, что этот показатель ранее исследовался в качестве звена иммунных реакций, и лишь недавно ЦИК стали рассматриваться как самостоятельный компонент ЭИ. Сохраняющийся высокий уровень ЦИК к моменту клинического выздоровления является неблагоприятным признаком и свидетельствует о сохранении эндотоксемии, возникновении «иммуноком-плексного» синдрома и вероятном развитии резидуального синдрома и синдрома поствирусной астении, что требует медикаментозной коррекции.
Таким образом, в динамике заболевания выявлены изменения иммунологических параметров, что проявлялось угнетением активности фагоцитоза, повышением НСТ-теста, уровня средних и мелких ЦИК, которые зависели от периода и тяжести инфекционного процесса. Базисная терапия не ликвидирует эти нарушения, что свидетельствует о сохранении эндогенной интоксикации к периоду клинического выздоровления пациентов и может способствовать затяжному течению болезни. Воспалительный процесс при ГЛПС характеризуется продукцией и высвобождением различных медиаторов, включающих провоспалительные цито-кины, комплемент, белки острой фазы. В макрофагах и эндотелиальных клетках, как ответ на антигенную атаку хантавирусов, включается неспецифическая реакция организма — выброс в кровь провоспалительных цитокинов. Одновременно с реализацией провоспалительной реакции продуцируются медиаторы, обеспечивающие развитие компенсаторного синдрома противовоспалительного ответа. В развитии этих механизмов ключевая роль принадлежит цитокинам.
В начале заболевания при среднетяжелом течении наблюдалось повышение IL-ip до 253,6±116,2 пг/мл (р 0,05). В динамике заболевания происходило уменьшение его концентрации до значений в контроле (р 0,05). При тяжелой форме ГЛПС его уровень был повышен как в период олигурии, так и в период ранней реконвалесценции (673,95± 156,23 и 691,4±137,04 пг/мл; р 0,001) (табл. 4.3.3). В течение заболевания отмечена разнонаправленная динамика IL-ip, зависящая от степени тяжести (понижение при среднетяжелом течении и повы-шение при тяжелой форме) (х"=3,94; р 0,05).
IFN -у был повышен в олигурический период по сравнению с контролем (р 0,05), затем, в период ранней реконвалесценции, снижался и не отличался от здоровых как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении (р 0,05) (табл. 4.3.3). В динамике IFN-y не наблюдалось зависимости от степени тяжести (Х =0,004; р 0,05), хотя у больных среднетяжелой формой в период ранней реконвалесценции уровень IFN-y был высоким, однако статистически оказался недостоверным и не отличался от контрольных показателей, что свидетельствует о подавлении интерфероногенеза и является неблагоприятным признаком.
Противовоспалительный цитокин - IL-10 был повышен на протяжении всего периода наблюдений при обеих формах ГЛПС (р 0,05) (табл. 4.3.3). В динамике инфекционного процесса наблюдался рост IL-10. Титр его при тяжелой форме был значительно выше, но статистически достоверных отличий от среднетяжелой формы не установлено (%2=0,68; р 0,05).
Исследование процессов перекисного окисления липидов и антиокси дантний защиты при гриппе
Вирусные инфекции, среди которых ГЛПС и грипп, занимают одну из лидирующих позиций в современной науке и практической медицине. Способы борьбы с ними (вакцинация, химиотерапия антивирусными средствами, имму-номодуляция и интерфероноиндукция) на сегодня еще не ознаменовались весомыми успехами (Камышенцев М.В., Стефанов В.Е., 2002).
ГЛПС — наиболее распространенное природно-очаговое заболевание. В Республике Мордовия заболеваемость в последние годы составляет от 11,2 до 20,4 на 100 тыс. населения. ГЛПС отличается тяжелым клиническим течением и достаточно высокой летальностью. Основным клиническим синдромом в период реконвалесценции ГЛПС выступает синдром поствирусной астении (100%), симптомы которого имеют обратную корреляцию с иммунной недостаточностью (Санникова А.А., Обухова Е.В., 2007). Грипп остается одной из актуальных медицинских и социальных проблем в силу высокого удельного веса в инфекционной патологии, риска развития тяжелых осложнений, обострения хронических болезней, склонности к глобальному распространению (Смирнов B.C., 2003; Дриневский В.П. и соавт., 2003; Ющук Н.Д. и соавт., 2007).
Синдром эндотоксикоза занимает ведущее место в патогенезе ГЛПС и гриппа. Их лечение остается большой проблемой, поскольку применение противовирусных препаратов ограничено в связи с коротким периодом вирусемии (Сидельников Ю.Н., Мартыненко А.Ю., 2001; Lundkvist А., 1997). Ввиду ограниченности применения этиотропной терапии, основное место отводится патогенетическим мероприятиям, направленным на коррекцию ведущего синдрома — эндогенной интоксикации.
Известно, что тяжесть течения и исход инфекционного процесса во многом зависят от адаптивных возможностей макроорганизма, качественного состояния клеток крови, их функциональной активности, что в свою очередь обусловлено метаболическими сдвигами в них (Ющук Н.Д. и соавт., 2007; Pav-lick К.Р. et al., 2002). Повреждение, вызванное патогеном, кроме местных изме нений сопровождается развитием общей реакции организма на инфекционный стресс. Активация процессов катаболизма, чрезмерное накопление продуктов промежуточного и конечного обмена при несостоятельности систем детоксика-ции, приводят к развитию синдрома эндогенной интоксикации и изменению метаболизма клеток макроорганизма (Карякина Е.В., Белова СВ., 2004). Синдром ЭИ сопутствует многим заболеваниям, определяя их тяжесть и прогноз (Рослый И.М. и соавт., 1999; Матвеев СБ. и соавт., 2006).
Оценить тяжесть ГЛПС и гриппа позволяет выраженность синдрома эн-дотоксикоза, которая определяется по совокупности клинических и лабораторных данных. Своевременная диагностика выраженности метаболических нарушений с использованием современных методов позволяет объективно оценить выраженность интоксикационного синдрома, а также определить тактику рациональной дезинтоксикационной терапии (Тихомирова О.В. и соавт., 2005).
Целью работы явилось исследование особенностей проявления синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе в зависимости от периода заболеваний и возможностей его коррекции. Учитывая ведущую роль эндотоксикоза при указанных вирусных инфекциях, изучены клинико-биохимические параметры эндогенной интоксикации и некоторые иммунологические показатели у 174 пациентов (90 больных ГЛПС и 84 - гриппом, среднетяжелого и тяжелого течения). Необходимая коррекция эндотоксикоза может позволить предотвратить тяжелое течение, улучшить прогноз заболевания и качество жизни пациентов.
Изучение клинической картины ГЛПС выявило четкую цикличность в течение заболевания с зависимостью выраженности почечного, болевого и геморрагического синдромов от степени тяжести и отсутствие нормализации нарушенных функций к периоду ранней реконвалесценции. Среди заболевших основную долю составили мужчины трудоспособного возраста. У большинства пациентов заболевание протекало в среднетяжелой форме с преобладанием клиники ОПН. Сходная клиническая картина наблюдалась в других областях
РФ (Ратникова Л.И. и соавт., 2007; Самонина СВ. и соавт., 2007; Шульдя-ков А.А. и соавт., 2008). В Башкортостане выявлено преобладание тяжелых форм заболевания. На Дальнем Востоке ГЛПС отличалась тяжелым течением (до 45%), развитием выраженного геморрагического синдрома у большинства больных (до 80%) и высокой летальностью (Иванис В.А. и соавт., 2008).
Исследование гемограммы выявило лейкоцитоз со сдвигом лейкоформу-лы влево, ускорение СОЭ, повышении ЛИИ, которые сохранялись к периоду клинического выздоровления. В разгар заболевания отмечается повышение ЛИИ и снижение лимфоцитов соответственно тяжести состояния пациентов. Изучение ЛИИ у больных гриппом показало его повышение в разгаре заболевания, как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении, однако нормализация лейкоцитарного индекса интоксикации в период клинического выздоровления происходила только при среднетяжелой форме инфекции.
Важным является оценка патологических изменений в мочевом осадке. В общем анализе мочи в олигурическом периоде выявлены микрогематурия, высокая протеинурия, низкая относительная плотность, более выраженные при тяжелом течении. К периоду ранней реконвалесценции происходила регрессия основных нарушений, но сохранялась гипоизостенурия. О выделительной функции почек судили по динамике уровня азотистых шлаков. Были получены данные о гиперазотемии на протяжении всего периода наблюдений. Аналогичные результаты получены в исследованиях В.И. Рощупкина, А.А. Суздальцева (1995, 2003), Д.Х. Хунафиной и соавт. (2008). Выявлено наличие цитолэтического синдрома. Вышеуказанные изменения зависели от периода и степени тяжести заболевания (более выражены при тяжелом течении инфекционного процесса). К периоду ранней реконвалесценции не происходило нормализации изучаемых показателей гомеостаза, что говорит о незавершенности патологического процесса и затяжном характере выздоровления больных ГЛПС. Наши данные согласуются с результатами, полученными другими исследователями (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Хунафина Д.Х. и соавт., 2008).
