Введение к работе
Актуальность темы исследования
Атеросклероз и его клинические проявления — ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения экономически развитых стран мира. Одной из наиболее опасных клинических форм атеротромбоза является острый коронарный синдром. Улучшение диагностики и лечения этого заболевания является актуальной задачей отечественной медицины (Р.Г. Оганов, 2007, Е. И. Чазов, С.А. Бойцов, 2008, М.Я. Руда, 2011).
Проведенные в последние годы исследования принесли новые данные, позволяющие пересмотреть традиционные представления о механизмах атерогенеза и вызываемых им сосудистых поражений. Aтеросклероз, считавшийся до недавнего времени заболеванием, обусловленным нарушением обмена, транспорта липидов и их отложением в сосудистой стенке сегодня рассматривается как патологический процесс с отчетливо выраженными признаками хронического иммунного воспаления. На сегодняшний день доказана роль иммуновоспалительных факторов во всех фазах атеросклеротического процесса – от формирования первичных изменений в сосудистой стенке до разрыва атеросклеротической бляшки (R. Ross, 1999, P.Libby, D. Simon, 2001, Н. А. Грацианский, 2001, Е.Л. Насонов, 2002, Д.М. Аронов, 2004, В.В. Кухарчук, 2009, Р. Libby, P.Ridker, G. Hansson, 2009).
На роль воспаления указывает и тот факт, что около 50% всех инфарктов и инсультов происходят у людей с нормальным уровнем липидов крови и только 34% мужчин с ишемической болезнью сердца страдают гиперлипидемией. Более 20% больных ИБС не имеет никаких традиционно оцениваемых факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний, однако в крови у этой группы больных определяется повышенный уровень различных маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов (P. Ridker et al., 2005, G. Schwartz et al., 2005, G. Hansson, 2006, E. Armstrong et al., 2006, R. Packard, P. Libby, 2008).
Степень разработанности темы исследования
Несмотря на интенсивное изучение данной проблемы в последние годы, роль и значение большинства иммуновоспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца остается неясным. Известно, что при остром коронарном синдроме происходит активация цитокиновой системы, повышается содержание в крови ряда цитокинов (интерлейкинов 1b, 6, 8, фактора некроза опухоли и др.) Увеличивается содержание в крови ряда молекул клеточной адгезии (МСР-1, VСAM-1, E-селектина), других маркеров воспаления: С- реактивного белка, сывороточного амилоида А, секреторной фосфолипазы АII, металлопротеиназ, миелопероксидазы. Однако значение и роль этих факторов воспаления в патогенезе коронарного синдрома изучены недостаточно. Сообщения о конкретной роли ряда упомянутых факторов в атерогенезе и патогенезе ИБС носят противоречивый характер. Недостаточно изучены при остром коронарном синдроме роль и характер динамики Th-2 цитокинов, обладающих преимущественно антиатерогенными и антивоспалительными эффектами. Имеются единичные сообщения, носящие противоречивый характер.
В частности, некоторые авторы считают повышенный уровень интерлейкина-10 при остром коронарном синдроме положительным прогностическим признаком (C. Heeshen et. al., 2003, Т. Kilic et. al., 2006), другие придают этому показателю противоположное значение (A. Malarstig et al., 2008, S. Lacoski et al., 2008).
Практически не изучена роль в патогенезе острого коронарного синдрома группы цитокинов c функцией колониестимулирующих факторов: гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, макрофагального колониестимулирующего фактора, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. В последние годы получены экспериментальные данные, свидетельствующие о ключевой роли данных факторов в процессах регенерации, неоваскуляризации миокарда при некрозе и постинфарктного ремоделирования. В настоящее время проводится ряд крупных клинических исследований, в которых изучается эффективность данных факторов в лечении острого инфаркта миокарда, их применение как самостоятельных средств и в комбинации с различными видами стволовых клеток (H. Ince et al., 2008, A. Latif et al., 2008, M. Engelman et al., 2009, M. Piepoli et al., 2010).
Недостаточно изучены и возможные механизмы регулирующего воздействия на воспалительные факторы. В последние годы продолжается активный поиск средств, способных воздействовать на различные воспалительные факторы при атеротромбозе, ишемии и некрозе миокарда.
Попытки применения моноклональных антител к CD18 и блокатора фактора C5 комплемента для ограничения интенсивности воспаления в зоне ишемии и некротического поражения не привели к положительным результатам (данные исследований СОММА, COMPLY и PRIMO-CABG). На сегодняшний день изучается широкий спектр методов лечения, направленных на различные медиаторы воспаления при ОИМ - ингибиторы С-реактивного белка (1,6 -бис-фосфор-холин-гексан), фосфодиэстеразы IV, секреторной фосфолипазы АII, антицитокиновая терапия (блокаторы ФНО-альфа, рецептора ИЛ-1), рекомбинантный эритропоэтин, агонисты аденозина, метотрексат. Некоторые из перечисленных агентов дали в эксперименте положительные результаты в плане уменьшения активности воспалительной реакции, ограничения размеров некроза и ремоделирования миокарда при ОИМ, но пока ни один из них не имеет клинического применения при ОКС (N.G. Frangogiannis, 2012). Наибольший интерес как противовоспалительные средства и иммуномодуляторы в лечении ИБС привлекли ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы-статины. Помимо хорошо известного влияния на липидный обмен, выявлен ряд нелипидных, или плеотропных эффектов статинов. В ряде исследований показано, что статины обладают антиангинальным эффектом, способностью восстанавливать нарушенную функцию эндотелия, увеличивать синтез оксида азота, стабилизировать липидную бляшку, уменьшать размер атеросклеротического поражения, они обладают отчетливым противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. Перечень возможных плеотропных эффектов статинов весьма широк и постоянно пополняется (Н.А. Грацианский, 2001, Д. М. Аронов, 2004, К. Ray, С. Cannon, 2005, N. Patel et al., 2007, P. Pignatelli et al., 2012).
В крупных клинических исследованиях убедительно показана способность статинов при применении с целью как первичной профилактики (WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, JUPITER), так и при наличии атеросклеротического поражения сосудов (4S, CARE, LIPID, REVERSAL) значительно снижать сердечнососудистую и общую летальность, количество повторных инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации, обострений ИБС и госпитализаций у больных с самыми различными формами атеросклеротических поражений сосудов. Эти хорошо известные данные послужили основанием для широкого применения статинов в клинической практике как средств первичной и вторичной профилактики ИБС ее осложнений. Многочисленные плеотропные эффекты статинов вызывают закономерный интерес к использованию их не только как традиционно профилактических, но и как активно действующих средств при лечении острого коронарного синдрома. Однако оптимальные дозы и сроки назначения статинов при ОКС являются предметом дискуссий, интенсивного изучения и на сегодняшний день окончательно не определены. В двух больших рандомизированных многоцентровых исследованиях (MIRACL, PROVE IT) получены данные о снижении количества осложнений ИБС и положительной динамике маркеров воспаления в крови при использовании агрессивной терапии высокими дозами аторвастатина (80 мг в сутки) в ранние сроки развития острого коронарного синдрома. В то же время имеются сообщения об отчетливо выраженных эффектах при использовании средних доз препаратов данной группы. В некотoрых исследованиях не выявлено преимуществ агрессивной терапии статинами по сравнению со стандартными дозировками (T. R. Pedersen et al., 2005, H. P. Stone et al., 2005, результаты исследований L-CAD, IDEAL), некоторые исследования не выявили значимых преимуществ раннего назначения статинов при ОКС (FLORIDA, SIMPHONY). Даже сам термин «раннее назначение статинов» при ОКС трактуется по-разному – от первых часов до первых недель заболевания, что затрудняет анализ полученных результатов.
Цель исследования
Выявление клинико-иммунологических взаимосвязей на различных этапах острого коронарного синдрома, клинической и прогностической значимости медиаторов воспаления и оценка влияния ранней терапии статинами на иммуновоспалительные факторы и клиническое течение заболевания
Задачи исследования
-
Изучить содержание в плазме крови С-реактивного белка, интерлейкинов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, интерферона-гамма, фактора некроза опухоли-альфа в различные сроки острого коронарного синдрома.
2. Выявить взаимосвязи содержания и динамики медиаторов воспаления с клиническим течением, осложнениями, ближайшими и отдаленными исходами заболевания у больных острым коронарным синдромом.
3. Изучить прогностическое значение уровня и динамики содержания в плазме крови медиаторов воспаления и разработать новые критерии стратификации больных ОКС по степени риска осложнений.
4. Провести анализ взаимосвязи содержания Th-1 и Th-2 цитокинов и С-реактивного белка с маркерами повреждения и некроза миокарда, липидами крови, показателями сократимости миокарда.
5. Изучить содержание и динамику медиаторов воспаления в подгруппах больных с различными формами ОКС – ОИМ без стойкого подъема сегмента SТ и формирования зубца Q на ЭКГ, нестабильной стенокардией и у больных с обширным ИМ (с подъемом сегмента SТ и сформировавшимся зубцом Q на ЭКГ)
6. Провести сравнительный анализ содержания в плазме крови медиаторов воспаления в различные периоды заболевания в подгруппах больных с осложненным и неосложненным течением острого коронарного синдрома.
7. Изучить влияние ранней (с первых суток заболевания) терапии статинами на активность и динамические изменения медиаторов воспаления, липиды крови, сократительную функцию миокарда.
8. Выяснить влияние раннего применения ингибиторов ГМГ- КоА- редуктазы (статинов) на клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома на госпитальном этапе лечения и в отдаленные сроки заболевания (через 6 месяцев).
9. Провести сравнительную оценку безопасности и эффективности ранней терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы с использованием средних (симвастатин 40 мг в сутки) и максимально высоких (аторвастатин 80 мг в сутки) доз статинов при различных формах ОКС.
Научная новизна исследования:
Впервые проведено комплексное изучение клинико-иммунологических взаимосвязей на различных этапах течения острого коронарного синдрома с учетом различных вариантов клинического течения заболевания и форм ОКС. Проведено динамическое определение медиаторов воспаления, маркеров некроза миокарда, липидов крови, сократимости миокарда и оценка клинического течения у больных ОКС, изучена их взаимосвязь, определено прогностическое значение ряда медиаторов воспаления. Установлено, что наибольшее прогностическое значение среди изучавшихся показателей имеют концентрация в плазме крови и характер динамики в остром периоде заболевания С-реактивного белка и интерлейкина-6. У больных с ростом содержания в плазме крови этих воспалительных факторов в течение первых двух недель заболевания и высоким содержанием на 14 сутки заболевания достоверно чаще отмечается осложненное течение заболевания в последующие шесть месяцев. Впервые определены пороговые значения для данных показателей на 14 сутки течения ОКС, превышение которых достоверно коррелирует с высоким риском осложненного течения заболевания в виде повторных инфарктов, повторных госпитализаций в связи с острой коронарной недостаточностью, развития застойной сердечной недостаточности и смерти от ИБС. Установлено, что значимое прогностическое значение для осложненного течения ОКС имеют повышенная концентрация в плазме крови ГМ-КСФ, ФНО-альфа и ИЛ-8 в первые сутки госпитального этапа и уровень ИЛ-8 на 14 сутки заболевания. Выявлено, что состояние сократительной функции миокарда на 12-14 сутки заболевания и через шесть месяцев имеет отрицательную корреляционную связь с уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа, С-реактивного белка и тропонина I при поступлении в стационар и на 14 сутки заболевания. Впервые выявлена роль повышенного содержания гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора при остром коронарном синдроме. Установлено, что повышенное содержание этого цитокина отмечается при осложненном течении заболевания и имеет отрицательную корреляционную связь с состоянием сократительной функции миокарда. Впервые установлено, что повышенное содержание интерлейкина-10 в остром периоде заболевания не является предиктором последующего благоприятного течения ишемической болезни сердца. На основании полученных данных предложены новые критерии риска осложнений и неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома, что позволит оптимизировать терапию и осуществить выбор дальнейшей тактики лечения данной категории больных. В результате статистического анализа получено регрессионное уравнение, позволяющее определить риск осложненного течения в конкретной клинической ситуации, используя значения концентрации ИЛ-6 и С-реактивного белка в плазме крови в первые 14 суток течения острого коронарного синдрома. Проведено изучение клинического течения ОКС в рамках открытого рандомизированного исследования при сопоставлении результатов стандартной терапии и дополнительной терапии в виде раннего назначения статинов в средних и максимальных дозах. Получены статистически достоверные данные о более благоприятном клиническом течении острого коронарного синдрома при использовании ранней терапии статинами. Установлена безопасность и хорошая переносимость как средних, так и максимально высоких доз статинов больными с различными вариантами клинического течения и различными клиническими формами ОКС.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные результаты позволяют улучшить диагностику и оптимизировать лечение больных с острым коронарным синдромом. Разработаны новые критерии риска развития опасных осложнений острого коронарного синдрома – повторного инфаркта, ранней постинфарктной стенокардии, повторных эпизодов острой коронарной недостаточности, развития застойной сердечной недостаточности, основанные на количественном содержании и характере динамики ряда медиаторов воспаления в плазме крови в остром периоде заболевания. Применение этих критериев позволяет стратифицировать группу больных с наибольшим возможным риском развития указанных осложнений и выбрать оптимальную тактику лечения в конкретных случаях, а также выбрать группу больных, которые могут получить наибольшую пользу от применения терапии статинами в максимальных дозах. Полученные в исследовании данные о безопасности и более благоприятном клиническом течении заболевания при использовании как средних, так и максимальных доз статинов у больных острым коронарным синдромом позволяют рекомендовать более широкое применение терапии статинами с первых суток заболевания у данной категории больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных с острым коронарным синдромом в первые 14 суток
заболевания отмечается значительная активация цитокиновой системы с повышением содержания в плазме крови Th-1 и Th-2 цитокинов и последующим существенным снижением их уровней к 6-му месяцу наблюдения. Более высокие значения изучавшихся цитокинов отмечены у больных с крупноочаговым некрозом миокарда и при осложненном течении заболевания.
2. Выявлены существенные закономерности в характере динамики цитокинов в остром периоде заболевания. Отмечается снижение к 14 суткам содержания в плазме крови ИЛ-6, фактора некроза опухоли-альфа, ИЛ-2. Содержание ИЛ-8, ИЛ-10, ГМ-КСФ, ИЛ-4, ИНФ-гамма увеличивается к 14 суткам ОКС по отношению к исходным значениям, что свидетельствует о различных механизмах активации и регуляции элементов цитокинового каскада в первые две недели течения острого коронарного синдрома. Активация Th-1 цитокинов обусловлена ишемическим стрессом и некрозом миокарда, активация хемокинового звена, ГМ-КСФ и Th-2 цитокинов обусловлена их участием в процессах регенерации, ремоделирования миокарда и неоангиогенеза.
3. Выявлена достоверная корреляционная связь динамики содержания интерлейкина-6 и клинического течения ОКС. У больных с увеличением концентрации ИЛ-6 в течение первых двух недель от развития ОКС достоверно чаще отмечается осложненное течение ИБС в виде развития ранней постинфарктной стенокардии, повторных инфарктов миокарда, повторной госпитализации в связи с ОКС, застойной сердечной недостаточности и летального исхода, что свидетельствует о важной роли ИЛ-6 в патогенезе острого коронарного синдрома.
4. Максимальные значения содержания С-реактивного белка отмечаются в первые 48 часов острого коронарного синдрома с последующим значительным снижением к 6 месяцу от развития ОКС. Более высокие значения С-РБ отмечены у больных с крупноочаговым поражением миокарда и при осложненном течении заболевания.
5. Характер динамики содержания С-реактивного белка и его концентрация в плазме крови имеют выраженную корреляционную связь с клиническим течением острого коронарного синдрома. У больных с увеличением концентрации С-РБ в плазме крови в течение первых двух недель от развития ОКС достоверно чаще отмечалось осложненное течение ИБС.
6. Увеличение содержания ИЛ-6 и С-реактивного белка в первые 14 суток ОКС являются прогностическими критериями дальнейшего течения заболевания и дополнительными критериями для определения тактики лечения больных ОКС.
Риск развития осложнений может быть определен количественно с помощью полученного в исследовании уравнения логистической регрессии, учитывающего значения этих показателей при поступлении в стационар и на 14 сутки заболевания.
7. Назначение статинов c первых суток госпитализации приводит к более благоприятному клиническому течению заболевания, что выражается в достоверно более низкой частоте развития ранней постинфарктной стенокардии, повторных госпитализаций в связи с ОКС и новых случаев развития застойной сердечной недостаточности. Ранняя терапия статинами приводит к более быстрому снижению содержания в плазме крови провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка по сравнению со стандартной терапией ОКС.
Личный вклад автора
Личное участие автора имело место на всех этапах научной работы – от разработки основной идеи исследования, методологии и дизайна исследования до реализации задач и анализа результатов. Автор лично отбирал больных для участия в исследовании, осуществлял клиническое наблюдение за всеми больными на госпитальном этапе и при последующем наблюдении, проводил назначение и контроль терапии препаратами, использовавшимися в исследовании, участвовал в проведении ряда диагностических методик (определение содержания цитокинов, С-реактивного белка, анализ ЭКГ). Автором проведен анализ, систематизация и статистическая обработка полученных данных.
Степень достоверности и апробация результатов исследования
Результаты проведенного исследования были представлены на конгрессе Европейского общества кардиологов «Асute Cardiac Care-2006» (Прага, 2006), Всероссийской научной конференции с зарубежным участием «Острый коронарный синдром» (Санкт-Петербург, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), 10-й Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной конференции «Неотложная кардиология-2010» (Москва, 2010), Всероссийской научной конференции с зарубежным участием «От фундаментальных исследований – к инновационным медицинским технологиям» (Санкт-Петербург, 2010), ежегодной отчетной научной сессии МАПО (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной конференции «Скорая медицинская помощь - 2011» (Санкт-Петербург, 2011).
Работа поддержана грантом от программы международного научного обмена Hubert Humphrey Fellowship Program (2008). Результаты работы представлены в 37 публикациях, в том числе в 17 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Результаты работы внедрены в клиническую практику инфарктного и кардиологического отделений городской Александровской больницы г. Санкт-Петербурга, используются в работе клинических отделений Северо-Западного медицинского университета им. И.И. Мечникова, материалы работы используются в учебном процессе на кафедре скорой медицинской помощи Северо-Западного медицинского университета им. И.И. Мечникова.
Структура и объем диссертации
