Введение к работе
Актуальность исследования:
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) крови является одной из наиболее частых форм клинической патологии, уносящей жизни многих людей. Установлено, что ДВС, будучи неспецифическим синдромом, развивается при многих заболеваниях, встречающихся в клинике внутренних болезней, при всех терминальных состояниях, шоках, деструктивных процессах в органах и тканях, в том числе при инфаркте миокарда, пневмонии, сепсисе, травмах, всех видах гемолиза, лейкозах, других злокачественных новообразованиях и др. Знание природы ДВС-синдрома, клинических проявлений данной патологии, терапевтических подходов к лечению необходимы врачам всех специальностей в повседневной практике [Воробьев П. А., 2004]. Высокая частота ДВС-синдрома среди госпитализированных пациентов с различными видами патологии (по данным разных авторов 10-34% [Воробьева Н. А., 2006, Bakhtiari К., 2004; Cauchie Р., 2006;]), и высокий уровень летальности (30-76% [Баркаган 3. С, 1989; Spero J. А., 1980]) обуславливает поиск более эффективных методов лекарственной терапии ДВС-синдрома.
Ключевым механизмом развития ДВС-синдрома является нарушение баланса между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами крови в сторону преобладания процессов тромбообразования на фоне истощения антикоагулянтных, а затем и коагуляционных факторов. При ДВС-синдроме уже в первой стадии наблюдается значимое снижение уровня основного антикоагулянта- антитромбина III (AT III) [Levi М., 1997; Seitz R., 1989; Fourrier F., 1992], без которого невозможно нормальное функционирование естественных механизмов антикоагулянтной системы, что снижает эффективность терапии как нефракционированными, так и низкомолекулярными гепаринами [Matsuo Т., 1997; Kuhle S., 2006]. В связи с этим устранение дефицита AT III с целью восстановления естественных антикоагулянтных механизмов и оптимизации антикоагулянтной терапии может являться одним из важных направлений лекарственной терапии ДВС-синдрома.
Традиционно в нашей стране для восстановления баланса факторов системы гемостаза при ДВС-синдроме с начала 1970-х годов применяется свежезамороженная плазма (СЗП) [Баркаган 3. С, 1989]. Однако данный вид терапии, при использовании его с целью устранения дефицита AT III и других естественных антикоагулянтов имеет существенные недостатки. Так, эффективность трансфузии СЗП малопредсказуема, ввиду того, что активность AT III в плазме доноров изначально не определяется [Воробьева Н. А., 2006].
К тому же при длительных сроках хранения и медленном размораживании СЗП без соблюдения температурного режима возможны значительные изменения активности факторов свертывания в донорской плазме [Isaacs М. S., 2004]. Для коррекции нарушений в системе коагуляции обычно требуются большие объемы плазмы [Hambleton J., 2002], и гиперволемия, сопровождающая трансфузию СЗП, может значительно ограничить ее применение [Popovsky М. А., 2001; Palfi М., 2001; Mueller М. М, 2002; Looney М. R., 2004]. Кроме того, существуют данные, что у пациентов, находящихся в критических состояниях, трансфузия СЗП вызывает легочную дисфункцию с развитием острого повреждения легких и даже острого респираторного дистресс-синдрома [Popovsky М. А., 2001; Palfi М., 2001; Gajic О., 2006; Dara S. I., 2005; Khan Н., 2007]. И, наконец, расходование AT III при ДВС-синдроме может потребовать повторных трансфузий СЗП в течение нескольких суток, что приводит к сенсибилизации иммунной системы, повышению риска аллергических реакций [Sandler S. G., 1995; Reutter J. С, 2001; MacLennan S., 2006] и передачи таких инфекций, как гепатит В, С, ВИЧ-инфекции и др. [Воробьев А. И., 2001; Bochicchio G. V., 2008; O'Shaughnessy D. F., 2004].
В настоящее время концентрат AT III как стандартизированный источник данного антикоагулянта получил заслуженное внимание в мировой медицине как потенциальное лечебное средство в терапии врожденных и приобретенных состояний, сопровождающихся его дефицитом. В клинических и экспериментальных исследованиях у пациентов с
дефицитом AT III установлено, что концентрат AT III способен восстанавливать уровень циркулирующего AT III до нормальных значений [Bucur S. Z., 1998]. Однако в литературе существуют противоречивые сведения о влиянии данного препарата на исход при сепсисе и ДВС-синдроме [Warren В. L., 2001; Kienast J., 2006]. Кроме того, в доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных сравнительной эффективности и безопасности концентрата AT III и СЗП в терапии ДВС. Это обусловило наш интерес к проблеме коррекции дефицита AT III при ДВС, определило цель и задачи нашего исследования.
Цель исследования
- оптимизация лекарственной терапии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови путем коррекции дефицита антикоагулянтного звена системы гемостаза.
Задачи исследования:
-
Изучить распространенность синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с использованием диагностической шкалы JAAM DIC у больных с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО)
-
Изучить распространенность дефицита антитромбина III при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови и синдроме системной воспалительной реакции и оценить его диагностическую значимость
-
Оценить влияние различных режимов коррекции дефицита антитромбина III на лабораторные показатели системы гемостаза при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
-
Определить влияние длительного хранения донорской свежезамороженной плазмы при карантинизации на активность антитромбина III непосредственно перед ее применением
Научная новизна:
Показана распространенность ДВС-синдрома [27% (95% ДИ 19,5; 34,5)] и дефицита антитромбина III [76% (95% ДИ 69; 83)] при синдроме системного воспалительного ответа различного генеза, в том числе при пневмонии [27% (95% ДИ 9,9; 44,1) и 88,5% (95% ДИ 76; 100), соответственно] у пациентов отделения интенсивной терапии.
Выявлена значимая связь между активностью антитромбина III, показателем международного нормализованного отношения (MHO) и количеством тромбоцитов, на основании чего построены регрессионные модели прогнозирования активности антитромбина III при ДВС-синдроме (AT 111= 59,3 + 0,054 х количество тромбоцитов - 12,7 х MHO) и синдроме системного воспалительного ответа (AT III = 70,1 + 0,05 х количество тромбоцитов - 11,7 х MHO).
Впервые продемонстрирована более высокая эффективность низких доз концентрата антитромбина III по сравнению с донорской свежезамороженной плазмой в отношении коррекции дефицита антитромбина III у пациентов с ДВС-синдромом.
Впервые выявлена связь между активностью антитромбина III в донорской плазме и количеством предыдущих заборов крови у доноров.
Практическая значимость работы и внедрение результатов
Внедрение результатов исследования в клиническую практику способствует решению важной междисциплинарной задачи - оптимизации антикоагулянтной терапии ДВС-синдрома. Исследована частота ДВС-синдрома при синдроме системного воспалительного ответа разл:гчного генеза, включая тяжелые пневмонии, у пациентов отделения интенсивной терапии многопрофильного стационара.
Предложены регрессионные модели прогнозирования активности антитромбина III у пациентов с ДВС-синдромом и синдромом системного воспалительного ответа.
Предложен метод оптимизации антикоагулянтной терапии ДВС-синдрома с использованием низких доз концентрата AT III.
Выявленные изменения активности AT III у доноров плазмы обусловливают необходимость обследования доноров на исходное состояние антикоагулянтной системы гемостаза.
Научно-практические разработки диссертации внедрены в практическую деятельность отделений интенсивной терапии различных лечебных учреждений г. Архангельска (акт внедрения в лечебный процесс от 25.09.2008). Результаты исследования широко используются в научно-педагогическом процессе на лечебном, педиатрическом факультетах и факультете постдипломного образования и усовершенствования врачей, (акт внедрения в учебный процесс от 2.10.2008).
Основные положения, выносимые на защиту
-
Дефицит активности антитромбина III ниже 50% у пациентов с синдромом системного воспалительного ответа увеличивает шансы присутствия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в 3,5 (95% ДИ 1,2; 10,4) раза.
-
Применение низких доз концентрата антитромбина III по сравнению с донорской свежезамороженной плазмой и комбинированной терапией позволяет более эффективно корригировать дефицит антитромбина III у пациентов с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
-
Длительное хранение, замораживание и размораживание донорской свежезамороженной плазмы приводит к снижению активности антитромбина III, которое следует учитывать при использовании свежезамороженной плазмы с целью возмещения дефицита антикоагулянтной системы.
Апробация работы:
Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих конференциях: I научно-практическая конференция "Проблемные вопросы медицины критических состояний" - "Болдинские чтения", г. Болдино, 24-25 августа 2006 г.; X Всероссийский конгресс анестезиологов и реаниматологов, г. Санкт-Петербург, 19-22 сентября 2006 г.; Научная конференция студентов и молодых ученых с международным участием, г. Архангельск, 20 апреля 2007 г.; II Беломорский симпозиум, Всероссийская конференция с международным участием, г. Архангельск, 28-29 июня 2007 г.; XXI конгресс Международного общества тромбоза и гемостаза, г. Женева, 6-12 июля 2007 г.; IV Съезд анестезиологов и реаниматологов Северо-запада России, г. Санкт-Петербург, 8-Ю октября 2007 г.; Научная сессия СГМУ и Северного Научного Центра Северо-Западного РАМН, XXXV Ломоносовские чтения, г. Архангельск, 16-18 ноября 2007 г.; I Архангельская международная медицинская конференция студентов и молодых ученых, г. Архангельск, 16-17 мая 2008 г.; IV Европейский конгресс анестезиологов "Euroanaesthesia 2008", Копенгаген, 31 мая - июня 2008 г.; XI Всероссийский конгресс анестезиологов и реаниматологов, Санкт-Петербург, 23-26 сентября 2008 г.
По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ в отечественной и зарубежной медицинской литературе, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации:
